白藜蘆醇對(duì)COPD 合并肺源性心臟病SD大鼠肺功能及心臟功能結(jié)構(gòu)的影響

李珠 張彬

1河北醫(yī)科大學(xué)第一醫(yī)院呼吸內(nèi)科，石家莊050000；2河北醫(yī)科大學(xué)第一醫(yī)院急診科，石家莊050000

COPD 是一種病因不明的呼吸系統(tǒng)常見(jiàn)病多發(fā)病，多認(rèn)為與肺部對(duì)香煙等有害氣體的異常炎性反應(yīng)有關(guān)；臨床上以不完全可逆并進(jìn)行性發(fā)展的氣流受限為主要表現(xiàn)，以慢性支氣管炎及肺氣腫為主要病理變化[1]。長(zhǎng)時(shí)間病變可引起肺血管床減少及肺動(dòng)脈痙攣，血管重塑，最終導(dǎo)致肺動(dòng)脈高壓，右心室肥大，最終發(fā)生右心功能不全[2]。目前臨床上對(duì)COPD 的治療以戒煙、支氣管擴(kuò)張、吸入糖皮質(zhì)激素、長(zhǎng)期家庭氧療為主，急性加重期可針對(duì)環(huán)境最常見(jiàn)病原菌給予抗生素治療，使氣道平滑肌松弛，炎癥反應(yīng)減少，黏液減少，從而改善患者呼吸困難癥狀[3]，但臨床療效仍不理想。研究報(bào)道白藜蘆醇可通過(guò)各種途徑抑制機(jī)體炎性反應(yīng)[4-8]，也有學(xué)者初步探討了白藜蘆醇對(duì)COPD 大鼠炎性反應(yīng)的抑制作用[9-10]。在前期研究基礎(chǔ)上，從肺功能和心臟功能結(jié)構(gòu)方面觀察白藜蘆醇對(duì)COPD 大鼠并發(fā)慢性肺源性心臟病的病情控制情況，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 材料與方法

1.1 實(shí)驗(yàn)動(dòng)物 健康成年雄性SD 大鼠45只，購(gòu)自河北省實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中心，即河北醫(yī)科大學(xué)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中心，實(shí)驗(yàn)動(dòng)物許可證編號(hào)1505126。SD 大鼠45只均為49 d生，體質(zhì)量163.7～196.4 g；實(shí)驗(yàn)室設(shè)置溫度為(25.1±0.7)℃，相對(duì)濕度為(52.6±3.4)%；標(biāo)準(zhǔn)飼料喂養(yǎng)，換水2 d/次，墊料3 d/次，維持鼠籠清潔。本研究符合 《赫爾辛基宣言》的原則。

1.2 藥物與試劑 鉆石牌香煙 (河北中煙草公司)；白藜蘆醇(陜西天一生物有限公司)；布地奈德霧化混懸液 (英國(guó)阿斯利康制藥有限公司)；堿性磷酸酶染液 (南京建成生物工程研究所，ALKALINE PHOSPHATASE，ALP)；水合氯醛、甲醛、乙醇、二甲苯等 (日本sigma公司)。大鼠吸煙裝置 (JY-01型) (石家莊錦陽(yáng)科技開(kāi)發(fā)公司)；AniRes2005肺功能系統(tǒng)(北京生物學(xué)實(shí)驗(yàn)室科技公司)，Vevo2100?VisualSonics超聲檢測(cè)影像系統(tǒng) (Canada)，均屬于北京朝陽(yáng)醫(yī)院；S-888E型超聲霧化儀 (中外合資南京道芬電子有限公司產(chǎn)品)；飼養(yǎng)大鼠的飲用水、食物、墊料均購(gòu)買(mǎi)于河北醫(yī)科大學(xué)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中心。光學(xué)顯微鏡，倒置式生物顯微鏡(Olympus公司)；-80 ℃超低溫冰箱(美國(guó)Nuair公司，NU-6382E)；石蠟切片機(jī)和包埋機(jī) (德國(guó)LEICA 公司)；BALP 檢測(cè)ELISA 試劑盒 (美國(guó)RD 公司)；Hitach 17060自動(dòng)生化分析儀檢測(cè)大鼠空腹血糖。

1.3 方法

1.3.1 建模及驗(yàn)證

1.3.1.1 建模 建模用煙箱大小為50 cm×40 cm×30 cm 的煙箱，分為上下2層，下層為10 cm 高，四壁及底層均密閉，底層為可抽出的抽拉式封底；上層為20 cm 高，四側(cè)壁各有3個(gè)直徑為3 cm 的正圓形通氣孔，頂部無(wú)通氣孔；將20只香煙平鋪于下層煙箱；將45只SD 大鼠置于上層煙箱內(nèi)被動(dòng)吸煙。煙箱下層每次點(diǎn)燃20只香煙，被動(dòng)吸煙1 h后，間隔5 h，再重復(fù)1次，每天2次，持續(xù)進(jìn)行16周。被動(dòng)吸煙過(guò)程中，為預(yù)防動(dòng)物扎堆，間隔3 min敲打煙箱壁1次[11-12]。

1.3.1.2 驗(yàn)證 建模完成后，隨機(jī)取1只SD 大鼠，送河北醫(yī)科大學(xué)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中心進(jìn)行病理驗(yàn)證。水合氯醛0.3 ml/100 g腹腔注射麻醉，放血處死。取肺組織加入甲醛病理瓶，經(jīng)10%甲醛固定，乙醇脫水，二甲苯透明，石蠟包埋，切片，光鏡下病理觀察顯示肺組織局灶性壞死炎癥，肺淤血、間質(zhì)增生、慢性炎細(xì)胞浸潤(rùn)，即肺源性心臟病[13]。

1.3.2 實(shí)驗(yàn)分組 將建模成功后的45只成年健康雄性SD 大鼠隨機(jī)分為白藜蘆醇組、糖皮質(zhì)激素組和對(duì)照組，各15 只。白藜蘆醇組體質(zhì)量173.8～189.4 g；糖皮質(zhì)激素組體質(zhì)量176.4～196.4 g；對(duì)照組體質(zhì)量175.6～185.3 g。3組基線資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P ＞0.05)，具有可比性。

1.3.3 灌胃 白藜蘆醇組給予白藜蘆醇治療30 mg·kg-1·d-1，灌胃，每天1 次，連續(xù)28 d。糖皮質(zhì)激素組給予布地奈德4 ml(2 mg)與生理鹽水2 ml混合霧化吸入，每天1 次，連續(xù)28 d。對(duì)照組給予生理鹽水灌胃，28 d。

1.3.4 檢測(cè)指標(biāo)

1.3.4.1 肺功能 使用水合氯醛0.3 ml/100 g腹腔注射將大鼠麻醉，并將其固定于操作臺(tái)上。暴露大鼠頸部及舌骨下肌群，分離氣管和食管并固定。于環(huán)狀軟骨下第二個(gè)氣管環(huán)處切口氣管插管并絲線固定。同時(shí)，切開(kāi)食管，灌注少量生理鹽水以控制氣流流入食管，絲線打結(jié)固定。將肺功能檢測(cè)儀和食道壓力傳感器探頭固定于氣管內(nèi)，基于肺順應(yīng)性測(cè)定軟件分析靜脈換能器轉(zhuǎn)換來(lái)的氣道和食管內(nèi)的信號(hào)[14]。包括肺順應(yīng)性 (compliance of lung，CL)、最大呼氣流量 (peak expiratory flow，PEF)、最大呼氣中段流量 (maximum midexpiratory flow，MMF)、0.3秒用力呼氣容積(forced expiratory volume FEV，F(xiàn)EV0.3)與用力肺活量 (forced expiratory volume，F(xiàn)VC)的比值，單次監(jiān)測(cè)30 min，連續(xù)監(jiān)測(cè)后計(jì)算各參數(shù)均值。

1.3.4.2 心臟 采用Vevo2100?VisualSonics超聲檢測(cè)影像系統(tǒng)對(duì)大鼠進(jìn)行心臟超聲檢查。采用標(biāo)準(zhǔn)的左室長(zhǎng)軸切面、五腔心切面進(jìn)行超聲測(cè)量，同時(shí)記錄心電圖，以R 波頂峰作為舒張末期，以T波末作為收縮期，觀察心臟形態(tài)，室壁運(yùn)動(dòng)幅度及收縮期增厚率， 測(cè)定左室射血分?jǐn)?shù) (left ventricular ejective fraction，LVEF)、左室舒張末期內(nèi)徑 (left ventricular end-diastolic diameter，LVEDD)、室間隔厚度 (interventricular septum thickness，IVST)和左室后壁厚度 (posterior wall thickness，PWT)[15]。實(shí)驗(yàn)最后，大鼠放血處死，將大鼠心臟完整取出來(lái)，去除左右心房組織和血管組織，由室間隔邊緣完整剪下右室，用濾紙吸干水分及血液，稱(chēng)重右室 (residual volume，RV)游離壁及左室和室間隔 (left ventricle plus atrial ventricular sept，LV+S)的質(zhì)量，計(jì)算RV/ (LV+S)比值[16]。

1.3.4.3 不良反應(yīng) 觀察3組不良反應(yīng)發(fā)生情況，如骨質(zhì)疏松[17]、血糖升高[18]等。于干預(yù)前和干預(yù)后第7、14、21、28天分別取大鼠內(nèi)眥靜脈血，分離血清后化驗(yàn)空腹血糖和血清骨特異性堿性磷酸酶水平。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用R 語(yǔ)言進(jìn)行數(shù)據(jù)處理，計(jì)量資料采用±s 表示，多組間比較采用單因素方差分析，治療前后比較采用t 檢驗(yàn)。P ＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 肺功能 干預(yù)前，3組CL、FEV0.3/FVC 水平比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (F =1.026、0.008，P 值均＞0.05)。治療后，CL 值均降低，F(xiàn)EV0.3/FVC值均升高；CL 變化中以對(duì)照組降低最為顯著，糖皮質(zhì)激素組次之，白藜蘆醇組降低幅度最小(F =19.048，P ＜0.05)，F(xiàn)EV0.3/FVC水平變化以白藜蘆醇組升高最多，糖皮質(zhì)激素組次之(F =0.076，P ＜0.05)，對(duì)照組無(wú)明顯變化 (t =0.153，P ＞0.05)。見(jiàn)表1。

3組治療前PEF、MMF 值比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F =2.468、1.868，P 值均＞0.05)。治療后，3組PEF水平、MMF水平均降低，以對(duì)照組降低最為明顯，糖皮質(zhì)激素組次之，白藜蘆醇組降低幅度最小，組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (F =17.210、34.836，P 值均＜0.05)。見(jiàn)表2。

2.2 心臟 治療前，3組LVEF、LVEDD 水平比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (F =1.301、0.538，P 值均＞0.05)，治療后3組LVEF 升高，LVEDD 增厚，但LVEF 升高以白藜蘆醇組升高最明顯，糖皮質(zhì)激素組次之，對(duì)照組升高最少 (F =56.986，P ＞0.05)；LVEDD 增厚中以對(duì)照組增厚最顯著，糖皮質(zhì)激素組次之，白藜蘆醇組最少，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F =142.442，P ＜0.05)。見(jiàn)表3。

治療前3 組IVST、PWT 水平比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F =43.080、3.044，P 值均＞0.05)。治療后，3 組IVST 值、PWT 值均升高，其中以對(duì)照組升高最為明顯，糖皮質(zhì)激素組次之，白藜蘆醇組增厚幅度最小，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (F =287.401、18.726，P 值均＜0.05)。見(jiàn)表4。

表1 3組干預(yù)前后CL、FEV0.3/FVC水平比較 (±s)

表1 3組干預(yù)前后CL、FEV0.3/FVC水平比較 (±s)

注：CL為肺順應(yīng)性；FEV0.3/FVC為0.3秒用力呼氣容積/用力肺活量；1 cm H 2 O=0.098 kPa；與干預(yù)前比較，a P ＜0.05

組別鼠數(shù)CL (ml/cm H 2 O)FEV 0.3/FVC (%)干預(yù)前干預(yù)后干預(yù)前干預(yù)后白藜蘆醇組15 0.49±0.05 0.47±0.09a 72.54±6.39 84.26±4.29a糖皮質(zhì)激素組15 0.48±0.01 0.42±0.04a 73.20±8.67 81.73±2.17a對(duì)照組15 0.50±0.02 0.38±0.01a 71.28±11.49 72.48±5.26 F 值1.026 19.048 0.008 0.076 P 值0.209＜0.001 0.092 0.047

表2 3組干預(yù)前后PEF、MMF水平比較 (±s)

表2 3組干預(yù)前后PEF、MMF水平比較 (±s)

注：PEF為最大呼氣流量；MMF為最大呼氣中段流量；與干預(yù)前比較，a P ＜0.05

組別鼠數(shù)PEF (L/s)MMF (L/s)干預(yù)前干預(yù)后干預(yù)前干預(yù)后白藜蘆醇組15 7.32±0.85 7.21±0.32a 5.72±0.18 5.57±0.06a糖皮質(zhì)激素組15 7.31±0.81 7.04±0.19a 5.69±0.07 5.43±0.12a對(duì)照組15 7.26±0.18 6.85±0.22a 5.75±0.21 5.31±0.03a F 值2.468 17.210 1.868 34.836 P 值0.097＜0.001 0.167＜0.001

表3 3組干預(yù)前后LVEF、LVEDD 水平比較 (±s)

表3 3組干預(yù)前后LVEF、LVEDD 水平比較 (±s)

注：LVEF為左室射血分?jǐn)?shù)；LVEDD為左室舒張末期內(nèi)徑；與干預(yù)前比較，a P ＜0.05

組別鼠數(shù)LVEF (%)LVEDD (cm)干預(yù)前干預(yù)后干預(yù)前干預(yù)后白藜蘆醇組15 72.36±3.70 80.31±2.01a 8.85±0.604 9.15±0.42a糖皮質(zhì)激素組15 71.35±3.49 75.49±7.13a 8.88±0.433 9.36±0.47a對(duì)照組15 70.08±4.38 71.17±4.17 9.02±0.278 9.58±0.43a F 值1.301 56.986 0.538 142.442 P 值0.283＜0.001 0.588＜0.001

表4 3組干預(yù)前后IVST 和PWT 水平比較 (±s)

表4 3組干預(yù)前后IVST 和PWT 水平比較 (±s)

注：IVST 為室間隔厚度；PWT 為左室后壁厚度；與干預(yù)前比較，a P ＜0.05

組別鼠數(shù)IVST (mm)PWT (mm)干預(yù)前干預(yù)后干預(yù)前干預(yù)后白藜蘆醇組15 2.26±0.39 2.43±0.07a 2.66±0.27 2.76±0.06a糖皮質(zhì)激素組15 2.16±0.03 2.66±0.05a 2.50±0.30 2.87±0.16a對(duì)照組15 2.37±0.08 2.90±0.02a 2.71±0.59 2.99±0.02a F 值43.080 287.401 3.044 18.726 P 值＜0.001＜0.001 0.058＜0.001

治療前，3組RV 游離壁、LV+S值比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (F =1.827、0.674，P 值均＞0.05)。治療后，3組RV 游離壁、LV+S值均增加，且以對(duì)照組增加最為顯著，糖皮質(zhì)激素組次之，白藜蘆醇組增加最小，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F =3.725、8.355，P 值均＜0.05)。見(jiàn)表5。

治療前，3組RV/LV+S 值比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (F =1.827，P ＞0.05)。治療后3 組RV/LV+S值均升高，且以對(duì)照組升高最為明顯，糖皮質(zhì)激素組次之，白藜蘆醇組升高最小，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F =3.725，P ＜0.05)。見(jiàn)表6。

表6 3組干預(yù)前后RV/LV+S水平變化比較 (%，±s)

表6 3組干預(yù)前后RV/LV+S水平變化比較 (%，±s)

注：RV 為右室；LV+S為左室和室間隔；與干預(yù)前比較，a P ＜0.05

組別鼠數(shù)RV/LV+S干預(yù)前干預(yù)后白藜蘆醇組15 0.17±0.02 0.19±0.02a糖皮質(zhì)激素組15 0.18±0.01 0.21±0.03a對(duì)照組15 0.19±0.03 0.24±0.03a F 值1.827 3.725 P 值0.173 0.032

2.3 不良反應(yīng) 干預(yù)前，3組大鼠空腹血糖和血清骨特異性堿性磷酸酶水平比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (F=0.089、0.042，P 值均＞0.05)。治療后，糖皮質(zhì)激素組空腹血糖水平升高，血清骨特異性堿性磷酸酶水平降低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (F =119.687、1 391.253，P 值均＜0.05)；而治療后對(duì)照組和白藜蘆醇組空腹血糖和血清骨特異性堿性磷酸酶水平有所波動(dòng)，但差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P 值均＞0.05)。見(jiàn)表7、8。

3 討論

近年，有研究結(jié)果顯示40 歲以上成年人的COPD 患病率為8.2%[19]。隨著我國(guó)老齡化進(jìn)程的加速，老年人口比例的急劇增加，老年COPD 患者的基數(shù)較大，而隨著病情進(jìn)展出現(xiàn)的肺源性心臟病更加嚴(yán)重地影響患者生活質(zhì)量和社會(huì)生產(chǎn)力，從而給社會(huì)帶來(lái)較大的負(fù)擔(dān)，COPD 并發(fā)肺源性心臟病已經(jīng)不僅是個(gè)人疾病，已上升為目前較為重要的公共衛(wèi)生問(wèn)題，臨床急需尋找能有效控制病情進(jìn)展的治療方案[20]。

白藜蘆醇是存在于植物中的陽(yáng)光紫外線照射下產(chǎn)生的多酚類(lèi)化合物，植物主要有葡萄、花生、松樹(shù)、藜蘆、桑葚、虎杖等[21]；白藜蘆醇有廣泛的抗炎、抗氧化、清除自由基、抗腫瘤、抗血小板、抗動(dòng)脈硬化及免疫調(diào)節(jié)作用，臨床藥用價(jià)值較大，是臨床藥物研發(fā)的新的研究領(lǐng)地[22]。白藜蘆醇可抑制機(jī)體各種炎性反應(yīng)，如周敏等[7]報(bào)道，白藜蘆醇含有一種羧甲基葡聚糖可以用于控制HIHela單層細(xì)胞和離體鼻黏膜上皮細(xì)胞感染；劉世昌等[8]報(bào)道白藜蘆醇降低小鼠一氧化氮含量，可以與鈣結(jié)合，刺激前列腺素E2合成和激活A(yù)TP 敏感性鉀通道，從而改善支氣管哮喘的炎性反應(yīng)；白藜蘆醇可逆轉(zhuǎn)肺纖維化，如李利華等[9]報(bào)道白藜蘆醇可能通過(guò)調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β1(transforming growth factor-β1，TGF-β1)，從而阻斷TGF-β1/ADAMTS-1信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，減少成纖維細(xì)胞增殖、分化，抑制Ⅰ型膠原蛋白合成，繼而減少細(xì)胞外基質(zhì)在肺間質(zhì)及肺泡間過(guò)度沉積，逆轉(zhuǎn)肺纖維化的發(fā)展；白藜蘆醇可降低肺動(dòng)脈高壓，如栗青等[21]研究報(bào)道白藜蘆醇可以通過(guò)升高一氧化氮合成酶、一氧化氮的生物利用度，降低誘導(dǎo)型一氧化氮合酶、NADPH 氧化酶NOX1等提升內(nèi)皮細(xì)胞功能；減少血小板衍生生長(zhǎng)因子α/β、核因子κB、轉(zhuǎn)錄因子活化蛋白1及細(xì)胞外信號(hào)調(diào)控激酶ERK 等的表達(dá)，從而減少血管重塑和增殖；還可以通過(guò)離子通道如鈣通道、鉀通道等的調(diào)節(jié)，從而改善血管的舒縮功能；抑制炎癥細(xì)胞因子反應(yīng)等綜合因素達(dá)到降低肺動(dòng)脈高壓的目的。白藜蘆醇可提高呼吸肌力量，增加呼吸效率，如李玉屏等[6]研究報(bào)道COPD 患者經(jīng)常發(fā)生肌肉萎縮的情況，導(dǎo)致呼吸肌的力量逐漸減弱，體質(zhì)量下降，抵抗力低下。有報(bào)道顯示線粒體功能障礙與肌肉萎縮相關(guān)，線粒體的靶向營(yíng)養(yǎng)素可以有效的防止各種肌肉萎縮。白藜蘆醇作為一種線粒體的營(yíng)養(yǎng)素可以有效的逆轉(zhuǎn)地塞米松誘導(dǎo)的線粒體功能障礙及肌肉萎縮，增加肌肉活動(dòng)強(qiáng)度，提升呼吸效率。基于以上關(guān)于白藜蘆醇在支氣管哮喘、COPD、肺纖維化方面抗氧化、抗炎的研究報(bào)道，本課題組討論分析認(rèn)為白藜蘆醇可能是控制COPD病情進(jìn)展的新型有效藥物，特開(kāi)展本研究觀察白藜蘆醇對(duì)COPD 并發(fā)肺源性心臟病對(duì)肺功能和心臟功能結(jié)構(gòu)的控制作用。

表5 3組干預(yù)前后RV 游離壁和LV+S質(zhì)量比較 (±s)

表5 3組干預(yù)前后RV 游離壁和LV+S質(zhì)量比較 (±s)

注：RV 為右室；LV+S為左室和室間隔；與干預(yù)前比較，a P ＜0.05

組別鼠數(shù)RV (mg)LV+S (mg)干預(yù)前干預(yù)后干預(yù)前干預(yù)后白藜蘆醇組15 135.27±10.22 160.00±18.23a 788.19±34.10 816.00±12.40a糖皮質(zhì)激素組15 146.42±20.46 173.00±20.47a 777.69±31.30 831.00±24.70a對(duì)照組15 138.52±16.95 188.00±25.86a 788.30±18.29 855.00±26.80a F 值1.827 3.725 0.674 8.355 P 值0.173 0.032 0.515 0.001

表7 3組干預(yù)前后空腹血糖值變化比較 (mmol/L，±s)

表7 3組干預(yù)前后空腹血糖值變化比較 (mmol/L，±s)

組別鼠數(shù)干預(yù)前干預(yù)后第7天第14天第21天第28天白藜蘆醇15 4.30±0.05 4.31±0.19 4.32±0.12 4.29±0.07 4.30±0.16糖皮質(zhì)激素組15 4.29±0.02 4.35±0.08 4.47±0.03 4.56±0.05 4.68±0.02對(duì)照組15 4.31±0.04 4.29±0.17 4.30±0.09 4.27±0.14 4.29±0.13 F 值0.089 3.123 22.499 39.684 40.920 P 值0.415＜0.001＜0.001＜0.001＜0.001

表8 3組干預(yù)前后血清骨特異性堿性磷酸酶水平 (U/L，±s)

表8 3組干預(yù)前后血清骨特異性堿性磷酸酶水平 (U/L，±s)

組別鼠數(shù)干預(yù)前干預(yù)后第7天第14天第21天第28天白藜蘆醇15 35.3±4.58 33.57±0.19 32.32±0.12 30.29±0.07 29.30±0.16糖皮質(zhì)激素組15 34.9±1.27 29.51±0.08 25.67±0.03 22.36±0.05 20.48±0.02對(duì)照組15 35.8±0.25 34.29±0.17 33.30±0.09 32.27±0.14 30.29±0.13 F 值0.042 7 745.125 35 623.253 555 122.611 29 312.666 P 值0.657＜0.001＜0.001＜0.001＜0.001

本研究以成年雄性SD 大鼠為研究對(duì)象，首先構(gòu)建SD 大鼠COPD 并發(fā)肺源性心臟病的病理模型。在模型構(gòu)建方面，已經(jīng)研究證實(shí)吸煙為COPD的主要危險(xiǎn)因素，煙草中含有焦油、尼古丁、氫氰酸等化學(xué)物質(zhì)，可損傷氣道上皮和纖毛運(yùn)動(dòng)，促使支氣管黏液腺和杯狀細(xì)胞增生肥大，黏液分泌增多，使得氣道凈化能力下降，氧自由基生成增多，誘導(dǎo)中性粒細(xì)胞釋放蛋白酶，破壞彈力纖維，誘發(fā)肺氣腫形成[22]。吸煙量越大、吸煙時(shí)間越長(zhǎng)，開(kāi)始吸煙時(shí)間越早患COPD 的危險(xiǎn)越大。

因此，本研究以香煙為暴露因素，制作SD 大鼠COPD 并發(fā)肺源性心臟病的病理模型。建模成功后，隨機(jī)將大鼠分為3組，分別為白藜蘆醇組、糖皮質(zhì)激素組及對(duì)照組。對(duì)比3 組干預(yù)措施對(duì)COPD 并發(fā)肺源性心臟病的病情控制效果。肺功能評(píng)價(jià)選擇CL、PEF、MMF、FEV0.3/FVC 為評(píng)價(jià)指標(biāo)；心臟功能和結(jié)構(gòu)方面以超聲測(cè)定LVEF、LVEDD、IVST 和PWT、RV 游離壁及LV+S的質(zhì)量及RV/ (LV+S)比值為評(píng)價(jià)指標(biāo)。肺功能研究結(jié)果顯示，干預(yù)前，3組肺功能指標(biāo)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，治療后，3 組CL 值、PEF 水平、MMF 水平均降低，F(xiàn)EV0.3/FVC 值均升高，CL值、PEF、MMF 值變化中以對(duì)照組降低最為顯著，糖皮質(zhì)激素組次之，白藜蘆醇組降低幅度最小(P ＜0.05)，F(xiàn)EV0.3/FVC 水平變化以白藜蘆醇組升高最多，糖皮質(zhì)激素組次之 (P ＜0.05)，對(duì)照組無(wú)明顯變化(P ＞0.05)；證實(shí)了相較于對(duì)照組和糖皮質(zhì)激素組，白藜蘆醇可較好地改善COPD并發(fā)肺源性心臟病的肺功能。心臟功能和結(jié)構(gòu)研究結(jié)果顯示，治療前，3組心臟功能結(jié)構(gòu)指標(biāo)比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，治療后3 組LVEF 升高，LVEDD、IVST、PWT 增厚，RV、LV+S 質(zhì)量增加、RV/LV+S值增高，但LVEF 升高以白藜蘆醇組升高最明顯，糖皮質(zhì)激素組次之 (P ＜0.05)，對(duì)照組升高最少 (P ＞0.05)。LVEDD、IVST、PWT 增厚中以及RV、LV+S質(zhì)量增加、RV/LV+S值增高中均以對(duì)照組變化最顯著，糖皮質(zhì)激素組次之，白藜蘆醇組最少，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P ＜0.05)。即相對(duì)于對(duì)照組和糖皮質(zhì)激素組，白藜蘆醇可更多的延緩COPD 并發(fā)肺源性心臟病的心功能和心臟結(jié)構(gòu)破壞惡化進(jìn)展速度。在不良反應(yīng)方面，治療后，糖皮質(zhì)激素組空腹血糖水平升高，血清骨特異性堿性磷酸酶水平降低(P ＜0.05)，而對(duì)照組和白藜蘆醇組上述指標(biāo)變化程度遠(yuǎn)小于糖皮質(zhì)激素組，證實(shí)白藜蘆醇組可避免糖皮質(zhì)激素組用藥的嚴(yán)重不良反應(yīng)，且無(wú)其他不良反應(yīng)發(fā)生，具有較好的安全性。

綜上所述，白藜蘆醇可明顯有效地改善COPD并發(fā)肺源性心臟病SD 大鼠的肺功能、延緩心臟功能及結(jié)構(gòu)惡化速度，改善SD 大鼠預(yù)后，且可避免糖皮質(zhì)激素引起的高血糖、骨質(zhì)疏松等嚴(yán)重不良反應(yīng)，兼具有效性和安全性；白藜蘆醇的上述作用機(jī)制尚待進(jìn)一步研究證實(shí)，以期為COPD 并發(fā)肺源性心臟病的治療提供更為有效的臨床依據(jù)，實(shí)現(xiàn)改善患者生活質(zhì)量和預(yù)后。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突