左甲狀腺素鈉輔助利培酮對首發(fā)精神分裂癥患者的療效及對血清神經(jīng)功能相關(guān)因子水平的影響

孫琳，劉毅，熊子珺,戢秋明

精神分裂癥的發(fā)病機制未明；神經(jīng)發(fā)育學(xué)認(rèn)為遺傳和環(huán)境因素(尤其是圍產(chǎn)期感染)干擾了神經(jīng)系統(tǒng)的正常發(fā)育，導(dǎo)致神經(jīng)元異常增殖和分化。神經(jīng)發(fā)育異常往往誘發(fā)腦結(jié)構(gòu)異常，導(dǎo)致精神分裂癥發(fā)生[1]。神經(jīng)生長因子(NGF)、腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(BDNF)是神經(jīng)元存活、發(fā)育、分化所必須的蛋白質(zhì)分子[2]。臨床研究[3-4]顯示，精神分裂癥患者血清中NGF和BDNF顯著低于健康人；血液中其他神經(jīng)細(xì)胞功能相關(guān)因子如星型膠質(zhì)源性蛋白(S100B)、髓鞘堿性蛋白(MBP)、神經(jīng)膠質(zhì)纖維酸性蛋白(GFAP)及特異性烯醇化酶(NSE)水平的變化可以作為中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷的標(biāo)志物，并且與精神分裂癥有著密切的關(guān)聯(lián)[5-7]。甲狀腺激素對腦組織的發(fā)育、尤其是在神經(jīng)元的生長、突觸的形成、髓鞘的形成有著重要的調(diào)節(jié)功能。精神分裂癥患者往往伴隨著甲狀腺激素水平異常；藥物治療后患者血清甲狀腺激素降低[8]。國外研究[9]發(fā)現(xiàn)，利培酮聯(lián)合三碘甲狀腺原氨酸(T3)能顯著改善急性精神分裂癥患者的簡明精神病評定量表(BPRS)評分。經(jīng)本院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)，本研究觀察左甲狀腺素鈉聯(lián)合利培酮治療首發(fā)精神分裂癥患者的療效，并分析其對血清NGF、BNDF、S100B、MBP、GFAP、NSE水平的影響。

1 對象和方法

1.1 對象

為2016年10月至2018年10月在本院住院治療的18～60歲首發(fā)未治療的精神分裂癥患者140例；入組者均符合美國《精神障礙診斷與統(tǒng)計手冊》第4版 (DSM-Ⅳ)診斷標(biāo)準(zhǔn)，病程≤60個月，陽性與陰性癥狀量表(PANSS)≥60分。排除既往或目前有心血管疾病包括心律失?；蛐膭舆^速、高血壓或低血壓、伴重大或慢性軀體疾病、神經(jīng)系統(tǒng)或其他精神障礙、妊娠或哺乳期婦女、藥物或酒精依賴、影響B(tài)DNF的疾病(變態(tài)反應(yīng)疾病、自體免疫性疾病、冠心病、糖尿病等)、甲狀腺功能異常、服用免疫調(diào)節(jié)劑及吸煙者。中止和脫落標(biāo)準(zhǔn)：不能耐受藥物不良反應(yīng)、失訪、未按研究方案服藥及撤銷知情同意書者。采用隨機數(shù)字表法將入組者分為研究組和對照組，每組70例。入組者監(jiān)護(hù)人均簽署知情同意書。

1.2 方法

1.2.1 治療方法 給予兩組常規(guī)利培酮(維思通片，西安楊森制藥有限公司)治療，劑量1～6 mg/d; 在此基礎(chǔ)上，研究組每天服用1粒內(nèi)含25 μg左甲狀腺素鈉的膠囊(由本院藥劑科制作)，對照組服用外觀與左甲狀腺素鈉的膠囊相同的安慰劑膠囊(醫(yī)用淀粉)；療程為6周。

1.2.2 甲狀腺激素、血清神經(jīng)功能相關(guān)因子水平檢測 入組者于治療前及治療6周抽取空腹靜脈血10 ml，3 000 r/min離心10 min(離心半徑16 cm)，制備血清檢測游離三碘甲狀腺原氨酸(FT3)、游離四碘甲狀腺原氨酸(FT4)、促甲狀腺激素(TSH)、NGF、BDNF、S100B、MBP、GFAP、NSE水平。其中，F(xiàn)T3、FT4、TSH測定采用德國西門子ADVIA Centaur XP 全自動免疫分析系統(tǒng)，使用的是直接化學(xué)發(fā)光法；NGF和BDNF檢測采用武漢華美生物工程有限公司酶聯(lián)免疫吸附試驗(ELISA)試劑盒；S100B、MBP、GFAP、NSE檢測采用武漢谷歌生物工程有限公司ELISA試劑盒。

1.2.3 臨床評估方法 由兩名具有主治醫(yī)師以上職稱的精神科專科醫(yī)師于治療前及治療6周后給予入組者PANSS評分；PANSS減分率>70%為顯效， 30%～70%為有效，<30%為無效。

1.2.4 不良反應(yīng)評估 采用治療過程中出現(xiàn)的癥狀量表(TESS)進(jìn)行行為毒性、化驗、神經(jīng)系統(tǒng)、植物神經(jīng)系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)等評分，計算不良反應(yīng)發(fā)生率。

2 結(jié)果

2.1 兩組一般情況及臨床資料比較

研究組脫落1例，完成69例；對照組脫落2例，完成68例。兩組性別、年齡、病程、受教育年限及服用利培酮劑量比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義。見表1。

表1 兩組一般情況及臨床資料比較(例數(shù)，

2.2 兩組血清FT3、FT4、TSH水平比較

治療前兩組血清FT3、FT4、TSH水平比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義；治療后，研究組血清FT3水平顯著增高，對照組血清FT4水平明顯降低(P均<0.05)；治療后研究組血清FT3、FT4水平顯著高于對照組(P均<0.01)。見表2。

2.3 兩組血清NGF、BDNF水平比較

治療前兩組血清NGF、BDNF水平比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義；治療后研究組血清NGF、BDNF水平顯著高于治療前及對照組(P<0.05或P<0.01)；對照組治療前后血清NGF、BDNF水平比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義。見表3。

2.4 兩組血清S100B、MBP、GFAP、NSE水平比較

治療前兩組血清S100B、MBP、GFAP、NSE水平比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義；治療后兩組血清S100B、GFAP水平較治療前顯著降低(P均<0.05)，且研究組顯著低于對照組(P<0.01)。見表4。

2.5 兩組治療前后PANSS評分比較

治療前兩組PANSS評分比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義；治療后兩組PANSS評分較治療前顯著降低(P均<0.05)；且研究組PANSS總分、陰性癥狀評分明顯低于對照組(P均<0.05)。見表5。

表2 兩組治療前后血清FT3、FT4、TSH水平比較

注：與同組治療前比較，*P<0.05

表3 兩組血清NGF、BDNF水平比較

注：與同組治療前比較，*P<0.05

表4 兩組治療前后血清S100B、MBP、GFAP、NSE水平比較

注：與同組治療前比較，*P<0.05

表5 兩組治療前后PANSS評分比較

注：與同組治療前比較，*P<0.05

2.6 兩組療效比較

治療后研究組33例患者(47.8%)顯效，31例患者(44.9%)有效，5例患者(7.2%)無效；對照組顯效、有效及無效的患者分別為25例(36.7%)、26例(38.2%)及17例(25.0%)；兩組療效比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(Z=-2.141，P=0.032)。

2.7 兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較

兩組間不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義。見表6。

表6 兩組不良反應(yīng)率比較(例數(shù)，%)

3 討論

左甲狀腺素鈉是人工合成的甲狀腺酸鈉，與甲狀腺素(T4)作用相同，能夠在人體內(nèi)轉(zhuǎn)變成活性更強的三碘甲狀腺原氨酸(T3)[10]。研究[11]顯示，抗精神病藥聯(lián)合T3能有效改善重度抑郁癥狀;但抗精神病藥聯(lián)合T3治療精神分裂癥的相關(guān)研究較少。

本研究對無甲狀腺疾病的首發(fā)精神分裂癥患者應(yīng)用利培酮聯(lián)合左甲狀腺素鈉治療，結(jié)果顯示患者的臨床癥狀改善情況明顯好于利培酮聯(lián)合安慰劑；與Steibliene等[9]研究結(jié)果一致；表明T4能增加抗精神病藥療效，其原因可能是因為甲狀腺激素能通過血-腦屏障到達(dá)腦組織，調(diào)節(jié)神經(jīng)髓鞘化及促炎反應(yīng)。有研究[12]顯示，利培酮單藥治療精神分裂癥可導(dǎo)致血清甲狀腺激素下降；本研究也有類似的情況，治療后對照組血清FT4水平明顯下降。動物研究[13]顯示，當(dāng)機體甲狀腺激素缺乏時，會導(dǎo)致某些中樞神經(jīng)系統(tǒng)缺陷，多巴胺受體(D2)興奮性異常；因此服用左甲狀腺素鈉提高腦內(nèi)甲狀腺激素水平，以降低D2表達(dá)、增加抗精神病藥療效。

精神分裂癥陰性癥狀主要表現(xiàn)為情感遲鈍、言語貧乏、動機缺乏、期待性快感缺乏和社會退縮。陰性癥狀的生物學(xué)機制復(fù)雜，缺乏有效的靶向治療。有研究[14-15]顯示精神分裂癥陰性癥狀與γ-氨基丁酸(GABA)失調(diào)有關(guān)，GABA部分激動劑可以顯著改善患者的認(rèn)知功能障礙。甲狀腺功能低下的大鼠腦中GABA含量顯著下降[16]。補充左甲狀腺素鈉，有可能增加體內(nèi)GABA水平，從而改善陰性癥狀。神經(jīng)炎癥也是陰性精神分裂癥的重要機制?？寡姿幣c抗精神病藥能顯著改善精神分裂癥患者的陰性癥狀。有研究[17]發(fā)現(xiàn)左甲狀腺素鈉能通過抗炎作用來改善慢性心力衰竭伴亞臨床甲減患者的心臟功能。本研究發(fā)現(xiàn)利培酮聯(lián)合左甲狀腺素鈉比利培酮聯(lián)合安慰劑能顯著降低患者的PANSS總分及陰性癥狀評分，其原因可能與提高體內(nèi)GABA含量及抗炎作用有關(guān)。

甲狀腺激素?zé)o論是在還未發(fā)育成熟的嬰幼兒神經(jīng)系統(tǒng)，還是在成年人神經(jīng)系統(tǒng)都有著重要的作用。精神分裂癥患者往往存在中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷[18]，存在下丘腦-垂體-甲狀腺軸功能異常，表現(xiàn)為甲狀腺激素、FT4、FT3及TSH水平下降[19]。

有研究[20]顯示精神分裂癥患者體內(nèi)BDNF、NGF水平低于正常人；藥物治療后BDNF、NGF水平顯著增高，且精神癥狀和認(rèn)知功能缺損癥狀得以改善[21]。本研究發(fā)現(xiàn)對照組治療前后血清BDNF、NGF水平無明顯變化，研究組治療后血清BDNF、NGF水平顯著增高；同時其臨床癥狀改善更為明顯；甲狀腺激素對損傷的中樞神經(jīng)系統(tǒng)有修復(fù)作用。動物實驗[22]顯示，腹腔注射T3能減輕腦缺血再灌注大鼠模型所致的神經(jīng)功能缺損表現(xiàn)，保護(hù)受損神經(jīng)元，促進(jìn)神經(jīng)元再生，其機制可能是增加了腦組織中BDNF、NGF的表達(dá)。BDNF、NGF均可作用于N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受體[23]，降低細(xì)胞內(nèi)鈣離子超載，加速自由基的清除，降低興奮性氨基酸的毒性，保護(hù)神經(jīng)元。

S100B、GFAP蛋白特異性存在于神經(jīng)系統(tǒng)多種細(xì)胞中，可以作為中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷的標(biāo)志物[24]。有研究[25]發(fā)現(xiàn)，精神分裂癥患者血漿中S100B、GFAP濃度顯著高于健康對照組，其原因可能是破壞的星形膠質(zhì)細(xì)胞釋放或分泌，說明精神分裂癥患者存在神經(jīng)損傷。利培酮治療能減低精神分裂癥患者血液中S100B、GFAP水平[26]；本研究也得到了類似結(jié)論，兩組治療后血清S100B、GFAP水平明顯降低，且研究組降低更明顯；可能與甲狀腺激素的神經(jīng)修復(fù)作用有關(guān)，能促進(jìn)神經(jīng)細(xì)胞攝取谷氨酸、降低神經(jīng)元對毒性因子敏感性[27]。NSE是機體中2-磷酸甘油轉(zhuǎn)化成磷酸烯醇式丙酮酸的限速酶；MBP主要由少突膠質(zhì)細(xì)胞合成及分泌，形成中樞神經(jīng)髓鞘膜。二者均可作為神經(jīng)系統(tǒng)損傷的評估指標(biāo)，也與精神分裂癥的發(fā)病存在一定的關(guān)系[28]。精神分裂癥患者血清NSE、MBP水平普遍較高[29]；降低患者血清NSE、MBP水平能夠顯著改善癥狀[30]。但本研究未觀察到血清NSE、MBP水平的變化，可能與樣本量小或觀察時間短有關(guān)。

綜上所述，左甲狀腺素鈉輔助利培酮治療的首發(fā)精神分裂癥患者，其臨床癥狀改善明顯好于利培酮單藥治療的患者；可能與左甲狀腺素鈉可提高血清BDNF、NGF水平、降低S100B、GFAP水平，減輕中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷有關(guān)。