高頻重復(fù)經(jīng)顱磁刺激對酒依賴患者認(rèn)知功能的影響

梁學(xué)軍，劉立志，甘景梨，段惠峰，范亮亮，董毅

酒依賴患者占全球人口的4.9%(約2.4億)[1]，已成為一種嚴(yán)重的社會問題。酒精能夠損傷腦細(xì)胞內(nèi)線粒體，造成組織細(xì)胞缺氧損傷、溶解，從而導(dǎo)致患者認(rèn)知功能障礙，嚴(yán)重影響患者的康復(fù)和生存質(zhì)量[2]。目前能明顯改善認(rèn)知功能的治療策略少見，主要是藥物治療和認(rèn)知功能訓(xùn)練。但藥物的療效及安全性尚未得到確切證實(shí)，而認(rèn)知功能訓(xùn)練盡管已被多數(shù)研究證明其有效性，但存在費(fèi)時(shí)費(fèi)力、認(rèn)知功能障礙患者配合性差等問題[3]。重復(fù)經(jīng)顱磁刺激(rTMS)是一種新型無痛、無創(chuàng)傷的物理治療和研究技術(shù)，目前在精神醫(yī)學(xué)領(lǐng)域已得到廣泛應(yīng)用，且已有證據(jù)表明其對抑郁癥、精神分裂癥等疾病的認(rèn)知功能改善有確切療效[4]。經(jīng)本院倫理委員會批準(zhǔn)，本研究應(yīng)用高頻rTMS對酒依賴患者進(jìn)行輔助治療，探討其對酒依賴患者認(rèn)知功能的影響。

1 對象和方法

1.1 對象 2015年6月至2017年8月在本院精神科治療的年齡≥18歲的男性酒依賴患者75例；入組者均符合《疾病和有關(guān)健康問題的國際統(tǒng)計(jì)分類》第10版(ICD-10)酒精所致精神與行為障礙的診斷標(biāo)準(zhǔn)；排除其他精神疾病及物質(zhì)依賴，頭顱CT排除腦器質(zhì)性改變，智力正常，能夠配合研究。采取隨機(jī)數(shù)字表法將入組者分組。研究組：38例，城市居民20例，農(nóng)村居民18例；平均年齡(29.7±7.4)歲；平均受教育年限(10.7±3.4)年；初始飲酒年齡(15.4±2.5)歲；持續(xù)飲酒時(shí)間(19.2±8.5)年；酒依賴年限(7.3±5.2)年；已婚23例(60.5%)，未婚6例(15.9%)，離異9例(23.6%)。對照組：37例，城市居民18例，農(nóng)村居民19例；平均年齡(28.9±7.8)歲；平均受教育年限(11.2±3.8)年；初始飲酒年齡(16.1±2.6)歲；持續(xù)飲酒時(shí)間(18.7±8.2)年；酒依賴年限(7.6±5.5)年；已婚25例(67.6%)，未婚5例(13.5%)，離異7例(18.9%)。兩組一般資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。入組者對本研究知情同意。

1.2 方法

1.2.1 治療方法 給予兩組地西泮片5～10 mg、3次/d口服控制戒斷反應(yīng)；口服或肌肉注射B族維生素、口服奧美拉唑腸溶片(20 mg/d)保護(hù)胃黏膜及其他對癥支持治療。在此基礎(chǔ)上給予研究組rTMS治療。在安靜、舒適的治療室內(nèi)患者平臥，采用英國Magstim公司生產(chǎn)的rTMS治療儀，刺激頻率10 Hz，刺激強(qiáng)度100%運(yùn)動閾值刺激,持續(xù)4 s,間隔26 s;每天20 min，每周5次，共20次。對照組給予rTMS偽刺激，rTMS線圈放置部位、采用頻率、強(qiáng)度、次數(shù)與研究組相同，但線圈與頭皮垂直，產(chǎn)生無效刺激。

1.2.2 事件相關(guān)電位(ERP)檢測 分別于治療前及治療4周后進(jìn)行檢測。使用美國Nicolet Bravo腦誘發(fā)電位儀，電極參照國際10/20系統(tǒng)電極配位法，記錄電極置于中央中線Cz點(diǎn)，參考電極置于右耳M2點(diǎn)，前額FPz點(diǎn)接地，右眼的上下眼瞼安置電極用于監(jiān)測垂直眼動，電阻間阻抗低于5 kΩ。分析時(shí)間為600 ms，實(shí)驗(yàn)采用短音刺激，非靶刺激頻率為1 000 Hz，概率為80%，強(qiáng)度為80 dB，規(guī)律出現(xiàn)；靶刺激頻率為2 000 Hz，概率為20%，強(qiáng)度為90 dB，隨機(jī)出現(xiàn)，穿插于非靶刺激中。每一位受試者進(jìn)行兩輪檢測，第一輪為學(xué)習(xí)和適應(yīng)，第二輪正式記錄并采樣分析；若受試者辨別失誤率>20%試驗(yàn)；取靶刺激引出的P300為分析成分，觀察波形分化情況，測量靶刺激引出的N1、P2、N2、P3波的潛伏期(PL)及波幅(Amp)。

1.2.3 認(rèn)知功能檢測方法 分別于治療前及治療4周后應(yīng)用簡易精神狀態(tài)檢查(MMSE)檢測患者的認(rèn)知功能狀況；MMSE共19項(xiàng)，30題，包括時(shí)間定向、地點(diǎn)定向、即刻記憶、注意與計(jì)算、短時(shí)記憶、物體命名、語言復(fù)述、閱讀理解、語言理解、語言表達(dá)、圖形描畫等內(nèi)容；總分27～30分為正常，21～26分為輕度，10～20分為中度，0～9分為重度認(rèn)知功能障礙。

2 結(jié)果

2.1 兩組治療情況比較 入組者均完成4周觀察。地西泮劑量研究組為(21.32±4.8)mg/d，對照組為(22.15±4.3)mg/d；兩組服用地西泮劑量比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2.2 兩組治療前后ERP指標(biāo)比較 治療后兩組N2、P3-PL較治療前縮短，P3-Amp較治療前升高(P<0.05或P<0.01)；研究組較對照組改善更顯著(P均<0.05)。見表1。

2.3 治療前后兩組MMSE評分比較 治療前兩組MMSE評分差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；治療4周后，兩組MMSE總分及各因子分均較治療前明顯改善，研究組MMSE總分、時(shí)間定向、地點(diǎn)定向、注意與計(jì)算及短程記憶評分較對照組改善更顯著(P<0.05或P<0.01)。見表2。

表1 兩組治療前后ERP指標(biāo)比較

注：與治療前比較，*P<0.05,**P<0.01；與研究組比較，△P<0.05

表2 兩組治療前后MMSE評分比較

注：與治療前比較，*P<0.05,**P<0.01；與研究組比較，△P<0.05

2.3 酒依賴患者M(jìn)MSE與ERP相關(guān)分析 相關(guān)分析發(fā)現(xiàn)，酒依賴患者M(jìn)MSE總分與N2-PL呈負(fù)相關(guān)(r=-0.385，P=0.003)，與P3-Amp呈正相關(guān)(r=0.224，P=0.028)，而與N1、P2、P3-PL無相關(guān)(r=0.114、0.087、0.139)。

3 討論

認(rèn)知功能障礙是酒依賴患者主要的功能障礙之一，不僅影響患者的康復(fù)效率，還嚴(yán)重影響患者的獨(dú)立性及回歸家庭、社會的能力[5]。臨床對酒依賴患者的認(rèn)知障礙干預(yù)、認(rèn)知功能訓(xùn)練的療效有限[6]。rTMS是一種新型非創(chuàng)傷性神經(jīng)刺激治療技術(shù)，廣泛應(yīng)用于精神障礙的治療，對抑郁癥、精神分裂癥陰性癥狀以及部分陽性癥狀(如幻聽)療效顯著[7]，而其對重性精神障礙患者的認(rèn)知功能作用不明確[8]。

MMSE是國際上應(yīng)用最為廣泛的認(rèn)知功能評估量表，其特點(diǎn)是操作簡單，可信度高;但MMSE著重于嚴(yán)重認(rèn)知功能障礙及癡呆的患者，對輕度認(rèn)知障礙檢測的靈敏度較差，且受主觀因素及文化程度的影響較大[9]。ERP是一種能夠客觀反映中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能的神經(jīng)電生理檢查手段，敏感性和特異性較高，可以動態(tài)反映神經(jīng)回路的信息處理過程，N2-PL能夠反映受檢者靶選擇時(shí)的心理過程，P3-Amp顯示大腦信息加工時(shí)有效資源的動員程度[10]。

本研究采用病例對照的方法，將75例酒依賴患者隨機(jī)分為兩組，在藥物治療的基礎(chǔ)上分別給予高頻rTMS真或偽刺激，療程4周，治療前后分別進(jìn)行MMSE及ERP檢測。結(jié)果顯示，與對照組比較，研究組MMSE總分、時(shí)間定向、地點(diǎn)定向、注意和計(jì)算及短程記憶評分明顯提高；ERP的N2、P3-PL明顯縮短，P3-Amp明顯升高。表明高頻rTMS治療可明顯改善酒依賴患者認(rèn)知功能；與喬君等[11]研究結(jié)果一致。目前對于rTMS改善認(rèn)知功能障礙的機(jī)制尚不明確；可能與高頻rTMS能夠提升大腦皮質(zhì)興奮性、改善神經(jīng)環(huán)路功能相關(guān)[12]。

本研究的相關(guān)分析發(fā)現(xiàn)，治療4周后 患者M(jìn)MSE評分與N2-PL呈負(fù)相關(guān)(r=-0.385，P=0.003)，與P3-Amp呈正相關(guān)(r=0.224，P=0.028)；表明MMSE主觀評分和ERP對于認(rèn)知功能客觀檢測都顯示高頻rTMS治療后酒依賴患者的認(rèn)知功能有明顯改善。

本研究為單中心小樣本研究，僅局限于男性患者，結(jié)果可能存在一定偏差。后續(xù)將開展多中心大樣本研究。