心血管危險(xiǎn)因素與遲發(fā)型阿爾茨海默病

張 祥 郝亞榮

年齡被認(rèn)為是阿爾茨海默病(Alzheimer′s disease，AD)最重要的危險(xiǎn)因素之一，隨著年齡的增長(zhǎng)，在65～85歲人群中AD的發(fā)生率急劇上升。據(jù)估計(jì)，65～70歲的普通人口中有5%人群存在不同程度的癡呆情況，AD的發(fā)生率在65歲以后每5年增加1倍，每10萬(wàn)名65歲以上的老年人中每年新發(fā)AD患者1275例，使AD在85歲人群中的發(fā)生率達(dá)到了30%～50%。然而對(duì)于這種神經(jīng)退行性疾病，當(dāng)前尚無(wú)有效的藥物治療[1]。在動(dòng)物模型中表現(xiàn)出有效治療老年癡呆癥的藥物最近未能在患者身上顯示出顯著的臨床療效[2]。近期研究表明，旨在減少心血管疾病的治療策略有可能降低AD的流行率。本文將討論近期相關(guān)研究，分析心血管危險(xiǎn)因素和AD之間的聯(lián)系。

一、阿爾茨海默病

明確AD的定義和正確認(rèn)識(shí)AD病理特征及發(fā)病進(jìn)程是治療該疾病的前提，且有利于通過(guò)控制心血管因素有效的預(yù)防AD的發(fā)生和進(jìn)展。

1.AD的發(fā)生、發(fā)展：AD(>65歲患者)是一種漸進(jìn)的神經(jīng)退行性疾病，AD 主要的病理學(xué)特征是腦內(nèi) β-樣淀粉蛋白(amyloid β-protein, Aβ)沉積，神經(jīng)原纖維纏結(jié)(neurofibrillary tangles, NFTs)[3]。相關(guān)腦區(qū)中還存在神經(jīng)元和腦白質(zhì)的丟失以及炎性反應(yīng)[4]。AD從無(wú)癥狀的階段(臨床前老年癡呆癥)開(kāi)始，由于機(jī)體代償機(jī)制的作用，神經(jīng)元的喪失不會(huì)導(dǎo)致患者明顯的癥狀。最新研究指出，無(wú)癥狀階段可持續(xù)5～15年，進(jìn)而患者逐漸發(fā)展到具有輕度認(rèn)知和行為障礙的階段，但患者認(rèn)知能力并未完全喪失。隨著病程發(fā)展，患者認(rèn)知功能的進(jìn)一步喪失，獨(dú)立功能受損，這一階段被定義為AD。目前，AD被分為3個(gè)階段(輕度、中度和重度)。在輕度AD階段，患者可以在家庭護(hù)理人員的幫助支持下生活。例如，一些患者保持了做飯、購(gòu)物甚至開(kāi)車(chē)的能力。在重度AD階段，由于患者幾乎喪失所有的基本認(rèn)知、獨(dú)立功能(穿衣、吃飯、洗衣服)，并且失去大、小便自理能力，故需要24h專(zhuān)業(yè)護(hù)理人員護(hù)理。

2.預(yù)防AD：當(dāng)前對(duì)于預(yù)防老年性癡呆(本質(zhì)上是遲發(fā)型AD的晚期階段)主要有以下兩個(gè)方面：(1)預(yù)防疾病本身的發(fā)生，即預(yù)防神經(jīng)退行性疾病，但由于AD致病因素復(fù)雜，發(fā)病機(jī)制仍有待于進(jìn)一步研究，故無(wú)法從根源上預(yù)防AD的發(fā)生。(2)預(yù)防疾病從無(wú)癥狀或輕微癥狀到癡呆的發(fā)展過(guò)程。該預(yù)防措施旨在減緩AD病程進(jìn)展或降低神經(jīng)退行性病變對(duì)認(rèn)知功能的影響，即推遲中、重度AD的發(fā)作年齡會(huì)大幅減少疾病造成的社會(huì)負(fù)擔(dān)，這在社會(huì)層面上具有極大積極意義[5]。

3.遲發(fā)型AD：區(qū)分遲發(fā)型AD和家族性(遺傳)老年性癡呆早期發(fā)病形式對(duì)于預(yù)防AD具有重要意義。這兩種疾病的重要病理特征是寡聚物β42-淀粉樣蛋白在老年斑區(qū)域的大量聚集，影響大腦的記憶和認(rèn)知功能。家族性老年性癡呆是一種罕見(jiàn)的常染色體顯性遺傳性疾病(占所有病例的5%)，研究發(fā)現(xiàn)多個(gè)基因突變參與了β42-淀粉樣蛋白的產(chǎn)生及過(guò)度積聚過(guò)程，從而引起家族性老年性癡呆[6，7]。相比之下，常見(jiàn)的(95%)遲發(fā)型AD，即散發(fā)性的老年性癡呆，與單一的顯性遺傳變化無(wú)關(guān)。

AD的發(fā)病人群多為老年患者(65歲以上)，而突變因素幾乎導(dǎo)致100%的疾病發(fā)生、發(fā)展。它被認(rèn)為是由多種因素(遺傳和環(huán)境因素)導(dǎo)致β42-淀粉樣蛋白的產(chǎn)生和降解不平衡進(jìn)而引發(fā)的疾病。盡管一些基因變異與遲發(fā)型AD有關(guān)，但這些變異并不能合理的解釋這種疾病的發(fā)生、發(fā)展。與家族形式比較，遲發(fā)型AD在發(fā)病年齡和疾病進(jìn)展率方面有更大的差異。但當(dāng)前AD的研究大多基于家族性疾病的模型或已知突變的動(dòng)物模型，故不利于深入研究遲發(fā)型AD的內(nèi)在發(fā)病機(jī)制。

二、心血管因素與遲發(fā)型AD

1.流行病學(xué)證據(jù)：遲發(fā)型AD流行病學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，高血壓、糖尿病、動(dòng)脈粥樣硬化、心房顫動(dòng)、冠狀動(dòng)脈疾病、吸煙、肥胖和代謝綜合征是導(dǎo)致AD的重要危險(xiǎn)因素[8，9]。多項(xiàng)研究表明，中年時(shí)期的血壓升高與晚年認(rèn)知能力下降或AD之間存在密切聯(lián)系[10，11]。然而在眾多血管危險(xiǎn)因素中，高血壓可能是AD最嚴(yán)重的危險(xiǎn)因素[12]。雖然這些聯(lián)系當(dāng)前并無(wú)直接證據(jù)證明心血管疾病和AD之間的因果關(guān)系，但這些研究為有效預(yù)防和治療遲發(fā)型AD提供了新的靶標(biāo)。

由于在多數(shù)情況下，AD的臨床診斷作為流行病學(xué)研究的唯一數(shù)據(jù)來(lái)源，故無(wú)法排除可能存在的錯(cuò)誤診斷(例如將血管性癡呆診斷成AD)。此外，由于缺乏臨床前或輕度認(rèn)知障礙階段信息，故無(wú)法證實(shí)血管疾病和AD早期階段之間的關(guān)系。然而，通過(guò)對(duì)近期的研究進(jìn)展進(jìn)行分析，將有可能為深入闡述AD早期階段的病理過(guò)程提供可靠依據(jù)。

2.血管疾病與β42-淀粉樣蛋白的積累：早期確診AD主要通過(guò)對(duì)大腦進(jìn)行尸檢，檢測(cè)淀粉樣蛋白斑塊聚積程度。但現(xiàn)在可運(yùn)用核磁共振成像技術(shù)，即使用與β42-淀粉樣蛋白相結(jié)合的放射性標(biāo)記配體，量化機(jī)體淀粉樣蛋白水平。研究發(fā)現(xiàn)，在無(wú)癥狀的65～69歲老年人群中，淀粉樣蛋白的含量異常升高近30%，在年齡80～84歲的人群中淀粉樣蛋白的含量增加到了55%[13]。目前將這些所謂的淀粉陽(yáng)性但無(wú)癥狀的老年人歸類(lèi)于臨床前AD?？v向研究初步數(shù)據(jù)顯示，與淀粉-陰性對(duì)照組比較，淀粉陽(yáng)性組老年患者的認(rèn)知功能顯著下降[14]。

3.高血壓與淀粉樣蛋白的積累：最近的一項(xiàng)調(diào)查研究顯示，在無(wú)癥狀(無(wú)癡呆)老年人群中，其淀粉樣蛋白攝取異常增高(表明淀粉樣蛋白積累的相關(guān)因素)?；加蟹撬幬镄愿哐獕旱睦夏晔茉囌弑日Ｑ獕赫?正常血壓或藥物性高血壓)淀粉樣蛋白積累顯著增加。然而，這種明顯改變只出現(xiàn)在患有晚期老年癡呆癥的受試者中，且都具有遺傳相關(guān)基因APOE-ε4的變異[15]。APOE-ε4基因的純合子攜帶者(占總?cè)丝诘?4%)在75歲時(shí)患老年癡呆癥的風(fēng)險(xiǎn)增加了15倍(與APOE-ε3攜帶者比較，占總?cè)丝诘?8%)。已知APOE-ε4涉及膽固醇代謝，在大腦組織中，促進(jìn)膽固醇轉(zhuǎn)運(yùn)至星形膠質(zhì)細(xì)胞，但APOE-ε4如何導(dǎo)致AD的風(fēng)險(xiǎn)顯著增加的具體內(nèi)在機(jī)制仍待研究。這項(xiàng)研究表明高血壓、APOE-ε4和β42-淀粉樣蛋白之間存在著重要的相互作用。與長(zhǎng)期有效控制高血壓或者正常血壓人群比較，未經(jīng)治療的高血壓APOE-ε4攜帶者大腦中的β42-淀粉樣蛋白水平明顯增加。雖然并無(wú)充分證據(jù)證明高血壓與遲發(fā)型AD的因果關(guān)系，但兩者之間的內(nèi)在聯(lián)系仍不可忽視。

4.血管硬化與淀粉樣蛋白的積累：Hughes等[16]研究發(fā)現(xiàn)，獨(dú)立于高血壓或APOE基因變異狀態(tài)，在中重度血管硬化且認(rèn)知功能正常的老年人體內(nèi)淀粉樣蛋白積累率較高。血管硬化與年齡增長(zhǎng)和動(dòng)脈粥樣硬化有關(guān)，并導(dǎo)致脈壓升高和末端器官損傷(例如在腎臟和大腦)，但血管硬化如何促進(jìn)大腦組織淀粉樣蛋白積累仍有待研究。然而，通過(guò)心血管干預(yù)減緩或阻止血管硬化的發(fā)展(治療動(dòng)脈粥樣硬化、高度緊張、適當(dāng)運(yùn)動(dòng)等措施)，進(jìn)而減少淀粉樣蛋白的積累，改善遲發(fā)型AD的病程進(jìn)展仍可能作為一項(xiàng)重要的治療策略。

5.糖尿病與淀粉樣蛋白的積累：兩項(xiàng)縱向研究發(fā)現(xiàn)，糖尿病與大腦淀粉樣蛋白的積累并無(wú)直接關(guān)系。第1項(xiàng)研究中的患者通過(guò)口服葡萄糖耐量試驗(yàn)對(duì)體內(nèi)葡萄糖水平進(jìn)行了縱向評(píng)估。結(jié)果顯示葡萄糖水平、胰島素水平、胰島素抵抗及淀粉樣蛋白之間沒(méi)有顯著關(guān)系[17]。第2項(xiàng)研究通過(guò)糖尿病對(duì)照試驗(yàn)比較了認(rèn)知功能正常人群中體內(nèi)淀粉樣蛋白的積累情況。結(jié)果顯示在糖尿病患者和非糖尿病患者中，淀粉樣蛋白的積累差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[18]。研究結(jié)果表明，糖尿病導(dǎo)致的認(rèn)知功能障礙可能與AD無(wú)關(guān)。但如前所述，這并不能排除糖尿病治療對(duì)改善晚期認(rèn)知能力障礙無(wú)積極意義，因?yàn)樘悄虿】赡軐?duì)大腦損傷有直接影響[19]。

三、展 望

高血壓和血管硬化作為心血管疾病的兩個(gè)重要病理標(biāo)志，與AD的核心特征即β42-淀粉樣蛋白的異常積累密切相關(guān)。淀粉樣蛋白的異常聚積先于認(rèn)知功能障礙和遲發(fā)型AD的臨床發(fā)展。研究發(fā)現(xiàn)大腦淀粉樣蛋白水平異常增高的老年患者人口比例與10～20年后AD發(fā)生率的人口比例驚人相似[20]。在此基礎(chǔ)上，提出了一種假設(shè)，即有效控制和治療動(dòng)脈粥樣硬化、高血壓和血管硬化等心血管疾病可以預(yù)防、減少或延緩淀粉樣蛋白的堆積。因此，下一步的推測(cè)是，針對(duì)心血管疾病的靶標(biāo)治療可能會(huì)減少AD的發(fā)生率或推遲遲發(fā)型AD的發(fā)病年齡。

最近流行病學(xué)研究亦指出，AD的發(fā)生率有所下降，但由于老齡化人口迅速增長(zhǎng)，AD患者的絕對(duì)數(shù)量繼續(xù)上升[21]。同時(shí)，最近一項(xiàng)通過(guò)評(píng)估有效控制心血管疾病危險(xiǎn)因素與AD的發(fā)生率之間關(guān)系的研究指出，與對(duì)照組比較，以改善飲食、適當(dāng)鍛煉和有效心血管控制的實(shí)驗(yàn)組人群認(rèn)知功能顯著改善[22]。但后續(xù)仍需進(jìn)一步確定這是否與對(duì)AD的影響有關(guān)。盡管如此，這項(xiàng)研究中認(rèn)知能力下降的發(fā)生率表明，心血管疾病危險(xiǎn)因素的控制不僅能推遲血管性癡呆的發(fā)生，同樣對(duì)AD有改善作用。

綜上所述，相較于傳統(tǒng)的抗淀粉樣蛋白治療策略，針對(duì)心血管疾病的預(yù)防更有可能有效地延緩AD的發(fā)作。因此，有效控制心血管危險(xiǎn)因素可以作為改善AD發(fā)生、發(fā)展的有效臨床治療策略。