治療精神分裂癥新藥
——對(duì)甲苯磺酸蘆瑪哌酮(lumateperone tosylate)

陳本川

(湖北省醫(yī)藥工業(yè)研究院有限公司，武漢 430061)

精神分裂癥是一組病因未明、復(fù)雜而嚴(yán)重的精神障礙性疾病，影響全球2.1億人，隨著人口的增加及老齡化的增長(zhǎng)將繼續(xù)上升。精神分裂癥起病于青少年晚期及成年早期，其結(jié)局不容樂(lè)觀。精神分裂癥患者的癥狀可以分為兩種類型，陽(yáng)性癥狀(如躁狂、易怒等)較容易控制，而陰性癥狀(如冷漠、意志貧乏等)較難改善，目前仍然是一種難以治愈的終身性疾病。意大利學(xué)者[1]在一項(xiàng)納入了50項(xiàng)歸轉(zhuǎn)研究的系統(tǒng)綜述指出，達(dá)到臨床及社會(huì)康復(fù)患者的中位比例僅為13.5%?；颊叩念A(yù)期壽命顯著低于一般人群，主要由患者軀體疾病所造成的。作者通過(guò)檢索，獲得129個(gè)獨(dú)立數(shù)據(jù)源，將其納入全球疾病負(fù)擔(dān)(global burden of disease，GBD) 2016分析模型，形成了20個(gè)年齡組、7個(gè)大區(qū)及195個(gè)國(guó)家和地區(qū)的精神分裂癥患病率及疾病負(fù)擔(dān)。對(duì)年齡進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化后，全球精神分裂癥的時(shí)點(diǎn)患病率為0.28%，95%不確定性區(qū)間(Uncertainty interval，UI)=(0.24，0.31)%。全世界不同國(guó)家和地區(qū)的精神分裂癥患病率無(wú)太大差異。中國(guó)的一些地方性研究普遍拉高了患病率數(shù)據(jù)，成為全球患病率最高的地區(qū)，為0.42%，95%UI=(0.38，0.48)%?；疾÷首畹偷牡貐^(qū)是撒哈拉以南的非洲、北非和中東。就全球而言，精神分裂癥患者數(shù)量呈上升趨勢(shì)，從1990年的1310萬(wàn)例，95%UI=(1160，1480)萬(wàn)，至2016年增加至2090萬(wàn)例，95%UI=(1850，2340)萬(wàn)。東亞和南亞地區(qū)的患者數(shù)量最多，2016年分別達(dá)到720萬(wàn)，95%UI=(640，810)萬(wàn)及400萬(wàn)，95%UI=(350，450)萬(wàn)。大洋洲的患者最少，約28 000例。撒哈拉以南地區(qū)患者總數(shù)約130萬(wàn)，95%UI=(110，150)萬(wàn)。全世界精神分裂癥所導(dǎo)致的傷殘相關(guān)壽命損失年(years lived with disability，YLDs)為1340萬(wàn)，95%UI=(990，1670)萬(wàn)，占2016年全部疾病的YLDs 約1.7%。與患病率類似，精神分裂癥相關(guān)疾病負(fù)擔(dān)的重災(zāi)區(qū)為30～40歲，男性與女性患者差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。中低收入國(guó)家的精神分裂癥相關(guān)疾病負(fù)擔(dān)約為發(fā)達(dá)國(guó)家的4倍，這與前者人口的迅速增加有關(guān)。至少有1/3患者對(duì)現(xiàn)有的治療精神分裂癥藥物無(wú)應(yīng)答，多數(shù)患者在治療一段時(shí)間后，因嚴(yán)重不良反應(yīng)(如體質(zhì)量增加、運(yùn)動(dòng)障礙等)而終止治療。開(kāi)發(fā)新的治療精神分裂癥藥物非常困難，臨床試驗(yàn)失敗的信息居多，絕大多數(shù)廠家均已放棄。

治療精神分裂癥新藥的有效成分Lumateperone，暫譯名為蘆瑪哌酮，其他譯名為蘆美哌隆和魯瑪哌隆。代號(hào)為ITI-007和ITI-722。英文化學(xué)名為4-((6bR，10aS)-3-methyl-2，3，6b，9，10，10a-hexahydro-1H，7H-Pyrido[3'，4'：4，5]pyrrolo[1，2，3de]quinoxalin-8-yl)-1-(4-fluoro-phenyl)-butan-1-one。中文化學(xué)名為4-((6bR，10aS)-3-甲基-2，3，6b，9，10，10a- 六氫-1H，7H-吡啶[3'，4'：4，5]吡咯[1，2，3-de]喹啉- 8-基-1-4-氟苯基-1-丁酮。制劑的穩(wěn)定成分是對(duì)甲苯磺酸鹽，以下簡(jiǎn)稱蘆瑪哌酮膠囊。蘆瑪哌酮(Lumateperone)由美國(guó)百時(shí)美施貴寶制藥公司(Bristol-Myers Squibb，BMS)首先研制，2015年美國(guó)Intra-Cellular Therapies(ICT)生物制藥公司獲得BMS公司許可，進(jìn)行全球開(kāi)發(fā)。蘆瑪哌酮具有中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)5-羥色胺5-HT2A受體拮抗藥的活性，與CNS多巴胺D2受體的突觸后拮抗藥組合作用，介導(dǎo)谷氨酸信號(hào)通道對(duì)精神分裂癥患者受損起重要作用。蘆瑪哌酮能通過(guò)抑制5-羥色胺轉(zhuǎn)運(yùn)體蛋白(SERT)調(diào)節(jié)5-羥色胺，并作為5-HT2A受體拮抗藥發(fā)揮作用，用于治療精神分裂癥及其他神經(jīng)系統(tǒng)疾病的行為障礙。2018年9月美國(guó)ICT公司向美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)遞交蘆瑪哌酮膠囊用于治療精神分裂癥的新藥申請(qǐng)，F(xiàn)DA曾于2017年11月授予快速通道地位，并于2019年12月20日批準(zhǔn)上市，商品名為Caplyta?[2-5]。

1 非臨床藥理毒理學(xué)

1.1致癌性 對(duì)大鼠和小鼠進(jìn)行終生致癌性研究，結(jié)果表明蘆瑪哌酮對(duì)兩種動(dòng)物均無(wú)致癌性。在前385 d，分別給雄或雌SD大鼠喂飼蘆瑪哌酮3.5，7.0 或14.0 mg·kg-1·d-1和3.5，10.5或21.0 mg·kg-1·d-1，雌SD大鼠刪除兩個(gè)高劑量組，為此，在實(shí)驗(yàn)期間，雄或雌SD大鼠喂飼蘆瑪哌酮?jiǎng)┝糠謩e為3.5，7.0 或14.0 mg·kg-1·d-1，此項(xiàng)研究，對(duì)于雌或雄SD大鼠分別喂飼蘆瑪哌酮游離堿14 mg·kg-1·d-1[84 mg·(m2)-1·d-1]或10.5 mg·kg-1·d-1與7 mg·kg-1·d-1[42 mg·(m2)-1·d-1]，相當(dāng)于精神分裂癥女性患者或男性患者服最大推薦劑量(maximum recommended human dose，MRHD)的1.6倍至3.2倍，未檢測(cè)到腫瘤病變[2-4]。

1.2致突變作用 蘆瑪哌酮無(wú)基因毒性，體外細(xì)菌回復(fù)突變Ames試驗(yàn)，在無(wú)代謝物活化時(shí)，小鼠淋巴細(xì)胞染色體畸變?cè)囼?yàn)及大鼠體內(nèi)微核試驗(yàn)和Comet試驗(yàn)均為陰性。而細(xì)菌回復(fù)突變Ames試驗(yàn)及小鼠淋巴細(xì)胞染色體畸變?cè)囼?yàn)出現(xiàn)陽(yáng)性結(jié)果，僅限于使用TA1537菌株及存在有代謝物活化時(shí)及藥物濃度高達(dá)可抑制細(xì)胞增殖的條件下，綜合考慮蘆瑪哌酮溶解度的極限性和(或)對(duì)細(xì)胞功能的非特異性影響，出現(xiàn)陽(yáng)性結(jié)果可能性極小[2-4]。

1.3對(duì)生殖能力的影響 雌大鼠在交配前持續(xù)至受孕和著床后整個(gè)發(fā)情周期，喂飼蘆瑪哌酮3.5，10.5，21或42 mg·kg-1·d-1，按體表面積估算，相當(dāng)于MRHD的0.8，2.4，4.9，和9.7倍，≥10.5 mg·kg-1·d-1劑量組出現(xiàn)不規(guī)律的性行為，黃體和著床部位中位數(shù)減少，非妊娠子宮數(shù)量增加；42 mg·kg-1·d-1劑量組受孕胚胎體質(zhì)量減輕，孕鼠體質(zhì)量增加；21和42 mg·kg-1·d-1劑量組交配時(shí)間延長(zhǎng)。雄大鼠在交配前和14 d的交配期，喂飼蘆瑪哌酮3.5，10.5，21 或42 mg·kg-1·d-1，按體表面積估算，相當(dāng)于MRHD的0.8，2.4，4.9和9.7倍，21和42 mg·kg-1·d-1劑量組出現(xiàn)精子活力降低，精子形態(tài)改變，附睪精子計(jì)數(shù)減少及睪丸和附睪組織病理學(xué)改變[2-4]。

1.4動(dòng)物毒理藥理學(xué) 按血漿藥物濃度-時(shí)間曲線下面積(AUC)估算，給犬、大鼠和小鼠喂飼蘆瑪哌酮人用臨床劑量，這些動(dòng)物體內(nèi)全身的細(xì)胞質(zhì)內(nèi)出現(xiàn)色素沉積物，且局限于溶酶體內(nèi)，停藥1～2個(gè)月后，色素沉積物仍無(wú)消退。這3種動(dòng)物的大腦和脊髓及大鼠的心臟和眼部均可觀察到色素沉積物。沉積物的成分尚未確定，可能是蘆瑪哌酮結(jié)構(gòu)中的苯胺代謝后形成的色素聚合物或蛋白質(zhì)加合物。犬的大腦和脊髓中色素沉積物與神經(jīng)元變性和壞死有關(guān)，服藥9個(gè)月后，出現(xiàn)軸突變性和組織細(xì)胞炎癥。大鼠服藥2年后，沉積物與脊髓、外周神經(jīng)系統(tǒng)、眼部和心臟的退行性改變和炎癥反應(yīng)有關(guān)。大鼠腦內(nèi)未觀察到明顯的退行性改變，但色素沉積物浸潤(rùn)巨噬細(xì)胞，與炎癥反應(yīng)相吻合。胞質(zhì)內(nèi)色素沉積物引起病變的作用尚未確定，然而，沉積物在組織中的共區(qū)域化對(duì)退行性改變和炎癥跡象有支持作用。此外，蘆瑪哌酮的苯胺結(jié)構(gòu)可能經(jīng)代謝激活，形成活性代謝物，導(dǎo)致所觀察到的毒性，不排除蘆瑪哌酮或其非苯胺代謝物的毒性在胞質(zhì)內(nèi)的積累的作用。犬和大鼠體內(nèi)檢測(cè)到與毒性相關(guān)的苯胺代謝物，但在人體內(nèi)并無(wú)可量化的苯胺代謝物?，F(xiàn)有的數(shù)據(jù)表明這些毒性與人體無(wú)關(guān)[2-4]。

2 臨床藥理毒理學(xué)

2.1作用機(jī)制 精神分裂癥相關(guān)病理生理學(xué)機(jī)制尚需深入探討。在精神分裂癥患者中，多巴胺異常，特別是在前額葉和中腦邊緣區(qū)的多巴胺異常已取得共識(shí)。此外，5-羥色胺、谷氨酸、γ-氨基丁酸(GABA)和乙酰膽堿等其他神經(jīng)遞質(zhì)異常也起一定的作用。根據(jù)蘆瑪哌酮的作用靶點(diǎn)和與多巴胺D2受體的結(jié)合率，是第2代抗精神分裂癥新藥的獨(dú)特性能。與其他抗精神分裂癥藥物不同，蘆瑪哌酮對(duì)突觸前多巴胺D2受體具有部分激動(dòng)藥活性，使突觸前多巴胺的釋放減少，對(duì)突觸后多巴胺D2受體也具有拮抗作用。這些特性使蘆瑪哌酮能有效地降低多巴胺信號(hào)傳導(dǎo)。蘆瑪哌酮也靶向多巴胺D1受體，D1受體激活的次級(jí)輔助效應(yīng)是增加谷氨酸能N-甲基-D-天冬氨酸(N-methyl-D-aspartate，NMDA)GluN2B受體的磷酸化，而NMDA介導(dǎo)的谷氨酸信號(hào)通道對(duì)精神分裂癥患者受損起重要作用。蘆瑪哌酮能通過(guò)抑制5-羥色胺轉(zhuǎn)運(yùn)體蛋白(SERT)調(diào)節(jié)5-羥色胺，并作為5-HT2A受體拮抗藥發(fā)揮作用[2-4]。

2.2藥效學(xué)

2.2.1蘆瑪哌酮與神經(jīng)遞質(zhì)結(jié)合的親和力 蘆瑪哌酮對(duì)5-HT2A受體有很強(qiáng)的結(jié)合親和力(Ki=0.54 nmol·L-1)，對(duì)多巴胺D2受體和5-羥色胺轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白有中等結(jié)合親和力，結(jié)合親和力常數(shù)分別為(Ki=32 nmol·L-1)和(Ki=33 nmol·L-1);對(duì)多巴胺D1和D4受體及腎上腺素的ɑ1A和ɑ1B受體有中等的結(jié)合親和力，分別為(Ki=41 nmol·L-1)及預(yù)計(jì)(Ki <100 nmol·L-1)。對(duì)毒蕈堿和組胺能受體的結(jié)合親和力較低，在100 nmol·L-1時(shí)抑制率<50%[2-4]。

2.2.2健康受試者口服蘆瑪哌酮溶液與神經(jīng)遞質(zhì)的結(jié)合率 健康志愿者(n=16)口服蘆瑪哌酮溶液(10～40 mg)，迅速穿透大腦皮質(zhì)，持久地與紋狀體多巴胺D2受體結(jié)合，結(jié)合率與血漿藥物濃度呈正相關(guān)。蘆瑪哌酮溶液為10 mg，與皮質(zhì)5-羥色胺5-HT2A受體的結(jié)合率>80%，與紋狀體多巴胺D2受體的結(jié)合率約為12%；蘆瑪哌酮溶液為40 mg，與紋狀體多巴胺D2受體的結(jié)合率為39%，接近峰值；與紋狀體5 -羥色胺轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的結(jié)合率為33%[2-4]。

2.2.3心臟電生理學(xué) 一項(xiàng)隨機(jī)、安慰藥和陽(yáng)性藥莫西沙星400 mg對(duì)照、四道交叉試驗(yàn)研究，納入33例精神分裂癥患者評(píng)價(jià)蘆瑪哌酮對(duì)QTc的影響。受試者分別口服蘆瑪哌酮膠囊42和126 mg(分別為日推薦劑量及3倍推薦劑量)，連續(xù)服藥5 d。經(jīng)安慰藥校正后的QTcF間期延長(zhǎng)及雙側(cè)90%置信區(qū)間分別為4.9 ms，90%CI=(8.9) ms和15.8 ms，90%CI=(19.8，19.8) ms[2-4]。

2.3藥動(dòng)學(xué) 口服蘆瑪哌酮膠囊，每天一次，約5 d 后，蘆瑪哌酮PK達(dá)到穩(wěn)態(tài)，在21～56 mg劑量范圍內(nèi)，穩(wěn)態(tài)的藥物接觸量(AUC)與劑量增加接近正相關(guān)。在穩(wěn)態(tài)時(shí)，受試者之間的蘆瑪哌酮PK參數(shù)有較大變化，血漿藥物濃度峰值(Cmax)和AUC的變化值在68%～97%[2-4]。

2.3.1吸收 蘆瑪哌酮膠囊的絕對(duì)生物利用度約4.4%，單次服一粒蘆瑪哌酮膠囊，1～2 h后達(dá)到蘆瑪哌酮的Cmax。進(jìn)食高脂餐時(shí)服蘆瑪哌酮膠囊，蘆瑪哌酮Cmax的均值減少33%，AUC均值下降9%，達(dá)到Cmax的中位時(shí)間(tmax)延長(zhǎng)約1 h，從空腹服藥的1 h延長(zhǎng)至2 h。

2.3.2分布 蘆瑪哌酮在人血漿濃度為5 μmol·L-1時(shí)，比治療濃度約高70倍，其蛋白質(zhì)結(jié)合率為97.4%。靜脈注射給藥后，蘆瑪哌酮的分布容積約為4.1 L·kg-1。

2.3.3消除 蘆瑪哌酮的清除率約為27.9 L·h-1，靜脈注射給藥，終末期半衰期(t1/2)約18 h。

2.3.4代謝 蘆瑪哌酮在體內(nèi)廣泛被代謝，生成20多種代謝產(chǎn)物。單次口服帶14C-標(biāo)記的蘆瑪哌酮膠囊，蘆瑪哌酮及其葡糖醛酸化物的放射性代謝物分別占血漿放射性總量的2.8%和51%。體外試驗(yàn)顯示，包括，但不限于下列多種酶：尿苷5'二磷酸-葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶(uridine 5'diphospho-glucuronosyltransferases，UDPGTs) 1A1、1A4和2B15，醛酮還原酶(aldoketoreductase，AKR) 1C1、1B10和1C4及細(xì)胞色素P450酶(cytochrome P450，CYP) 3A4、2C8和1A2等均參與蘆瑪哌酮的代謝。

2.3.5排泄 在一項(xiàng)人體質(zhì)量平衡研究中，分別有58%和29%放射性劑量從尿和糞便回收，從尿回收的放射性物質(zhì)中有<1.0%為原形藥。

3 臨床試驗(yàn)

3.1臨床試驗(yàn)概況 研發(fā)公司計(jì)劃開(kāi)展8項(xiàng)蘆瑪哌酮膠囊治療精神分裂癥的臨床試驗(yàn)研究，擬納入受試者3 020例，其中，Ⅱ期臨床4項(xiàng)，770例；Ⅲ期臨床4項(xiàng)，2 250例。在FDA批準(zhǔn)上市之際，已完成所有臨床試驗(yàn)研究，研發(fā)公司僅公開(kāi)報(bào)道一項(xiàng)Ⅱ期臨床試驗(yàn)和2項(xiàng)Ⅲ期臨床試驗(yàn)結(jié)果，分別為臨床試驗(yàn)編號(hào)為NCT01499563、NCT02282761和NCT02469155，合計(jì)納入精神分裂癥患者1 481例，評(píng)價(jià)蘆瑪哌酮膠囊與安慰藥對(duì)照的臨床療效[2-3，5-9]

3.1.1臨床實(shí)驗(yàn)入選標(biāo)準(zhǔn) ①受試者年齡為18～60歲，臨床診斷已罹患精神分裂癥。②經(jīng)歷精神病急性惡化。

3.1.2臨床實(shí)驗(yàn)排除標(biāo)準(zhǔn) ①任何受試者無(wú)法提供知情同意書(shū)。②妊娠或哺乳期的女性受試者。③被判定為醫(yī)學(xué)上不適合參與臨床試驗(yàn)研究的任何受試者。

3.1.3臨床療效主要觀察指標(biāo) ①陽(yáng)性和陰性綜合癥狀評(píng)分量表(positive and negative syndrome sca，PANSS)，用藥組與對(duì)照組比較，從基線至治療結(jié)束總分均值的變化，時(shí)限為4～6周。

3.1.4臨床療效次要觀察指標(biāo) ①PANSS對(duì)受試者分量表的評(píng)分，時(shí)限為4～6周。②PANSS對(duì)PANSS陰性綜合征受試者分量表的評(píng)分，時(shí)限為4～6周。③PANSS對(duì)PANSS陽(yáng)性綜合征受試者分量表的評(píng)分，時(shí)限為4～6周。④PANSS一般精神病理亞量表對(duì)受試者的評(píng)分，時(shí)限為4～6周。⑤PANSS親社會(huì)性亞量表對(duì)受試者的評(píng)分，時(shí)限為4～6周。⑥簡(jiǎn)易精神病評(píng)分量表(brief psychiatric rating scale，BPRS) 對(duì)受試者的評(píng)分，時(shí)限為4～6周。⑦個(gè)人及社會(huì)表現(xiàn)評(píng)分量表(personal and social performance，PSP)對(duì)受試者的評(píng)分，時(shí)限為4～6周。⑧臨床總體印象與疾病嚴(yán)重程度評(píng)分量表(clinical global impression-severity of illness，CGI-S)集中評(píng)分用藥組與對(duì)照組比較，從基線至治療結(jié)束總分均值的變化，時(shí)限為4～6周。

3.2臨床試驗(yàn)一 代號(hào)ITI-007-305，臨床試驗(yàn)編號(hào)NCT01499563，是一項(xiàng)多中心、隨機(jī)、雙盲、安慰藥和陽(yáng)性藥對(duì)照、為期4周評(píng)價(jià)蘆瑪哌酮膠囊治療急性重度精神分裂癥患者的Ⅱ期試驗(yàn)研究。招募467例受試者，經(jīng)篩查，其中335例符合美國(guó)精神病學(xué)會(huì)制定的《精神疾病的診斷和統(tǒng)計(jì)手冊(cè)》2000修正版(Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders，DSM-IV-TR)精神分裂癥標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)入臨床試驗(yàn)研究。按1：1：1：1隨機(jī)分為A組(n=84)服蘆瑪哌酮膠囊42 mg，B組(n=83)服蘆瑪哌酮膠囊84 mg和C組(n=82)服利培酮膠囊4 mg和D組(n=85)服安慰藥膠囊。B組，首日服蘆瑪哌酮膠囊42 mg，次日遞增至84 mg；C組首日服利培酮2 mg，次日遞增至4 mg，各組均每天一次，連續(xù)4周；停藥2周后，于第5天門(mén)診隨訪，進(jìn)行安全性評(píng)價(jià)[2-3，5-7]。

3.2.1患者疾病基線特征 可評(píng)價(jià)的意向性治療(intention-to-treat，ITT)人群的病例數(shù)：A組(n=76)，B組(n=80)，C組(n=75)和D組(n=80)。①偏執(zhí)型精神分裂癥依次順序分別為74例(97.4%)、76例(95.0%)、71例(94.7%)和78例(97.5%)。②首次診斷為精神分裂的延續(xù)時(shí)間均值與標(biāo)準(zhǔn)偏差(standard deviation，SD)分別為(16.0±9.4)年、(17.0±10.2)年、(15.2±9.4)年和16.7±10.4)年。③簡(jiǎn)易精神病評(píng)分量表(BPRS)篩查時(shí)評(píng)分均值與SD為(55.6±7.0)、(55.5±7.7)、(56.6±8.2)和(56.5±8.0)。④基線PANSS均值與SD為(88.1±11.0)、(84.6±11.6)、(86.1±12.2)和(86.3±13.1)；PANSS的陽(yáng)性癥狀分量表均值與SD為(24.8±4.2)、(23.8 ±4.5)、(24.2±4.1)和(24.6±6 4)；PANSS的陰性癥狀分量表均值與SD為(21.0±4.1)、(19.8±4.1)、(20.7±5.1)和(19.8±4.8)；一般精神病理學(xué)分量表均值與SD為(42.2±7.0)、(41.0 6±6.9)、(41.3±6.6)和(41.9±7.0)。⑤基線PANSS陰性癥狀明顯的亞組分量表可評(píng)價(jià)的病例數(shù)：A組(n=33)，B組(n=25)，C組(n=33)和D組(n=29)。評(píng)分均值與SD為(23.5±3.1)，(23.9±3.0)，(23.2±3.9)和(23.3±4.2)。⑥基線PANSS抑郁癥狀亞量表，可評(píng)價(jià)病例數(shù)：A組(n=7)、B組(n=13)C組(n=11)和D組(n=14)，評(píng)分均值與SD為( 95.1±11.1)、(85.3±15.4)、(92.7 ±12.5) 和(91.9±10.9)。⑦卡爾加里精神分裂癥抑郁量表(Calgary depression scale for schizophrenia，CDSS)評(píng)分均值與SD為(8.0±1.0)，(8.9±1.7)，(9.8±2.6) 和(9.3±2.8)。

3.2.2臨床療效評(píng)價(jià)主要觀察指標(biāo) ①PANSS的總分：可評(píng)價(jià)的意向治療人群病例數(shù)為A組(n=76)，B組(n=80)，C組(n=75)和D組(n=80)。用重復(fù)測(cè)量混合效應(yīng)模型(mixed-effects model for repeated measures，MMRM)測(cè)量從基線至第28天治療結(jié)束時(shí)總分均值變化與標(biāo)準(zhǔn)誤(standard error，SE)，分別為-13.2(±1.69)、-8.3(±1.68)、-13.4(±1.72)和-7.4(±1.68)；用最小二乘法(least square，LS)計(jì)算總分均值變化為-5.8、-0.9和-6.0；P值為0.017，0.708和0.013；效應(yīng)值為0.42，0.07和0.44。②用末次結(jié)轉(zhuǎn)協(xié)方差分析法(analysis of covariance-last observation carried forward，ANCOVA-LOCF)統(tǒng)計(jì)；從基線至第28天總分均值變化與SE分別為-12.3(±1.7)、-7.7(±1.6)、-12.6(±1.7)和-6.3(±1.6)；用最小二乘法(LS)計(jì)算總分均值變化為-6.0、-1.4和-6.3；P值為0.011，0.558和0.008；效應(yīng)值為0.41、0.09和0.43。

3.2.3臨床療效評(píng)價(jià)次要觀察指標(biāo) 可評(píng)價(jià)的意向治療人群病例數(shù)：A組(n=76)，B組(n=80)，C組(n=75)和D組(n=80)。

①PANSS受試者的陽(yáng)性綜合征分量表的評(píng)分，用ANCOVA-LOCF統(tǒng)計(jì)法；從基線至第28天變化均值與SE分別為-4.7(±0.5)、-3.2(±0.5)、-4.8(±0.5)和-2.3(±0.5)；用LS計(jì)算均值差距為-2.4、-0.8、-2.4和NA；P值為0.002，0.272和0.002；效應(yīng)值為0.50，0.17和0.51。

②PANSS受試者的陰性綜合征分量表的評(píng)分，用ANCOVA-LOCF統(tǒng)計(jì)；從基線至第28天變化均值與SE分別為-1.2(±0.5)、0.5(±0.5)、-0.4(±0.5)和-0.3(±0.5)；用LS計(jì)算均值差距為-0.9，0.7和-0.1；P值為0.230，0.319和0.914；效應(yīng)值為0.19，0.16和0.02。

③PANSS受試者的一般精神病理學(xué)亞量表評(píng)分，用ANCOVA-LOCF統(tǒng)計(jì)；基線至第28天變化均值與SE為-6.3(±0.9)、-5.0(±0.9)、-7.5(±0.9)和-3.6(±0.9)；用LS計(jì)算均值差距為-2.6，-1.4和-3.8；P值為0.040，0.271和0.003；效應(yīng)值為-0.33，0.17和0.48。

④PANSS受試者總分減少≥30%，各試驗(yàn)組的比例為31例(40.8%)、20例(25.0%)、30例(40.0%)和18例(22.5%)；用藥組與安慰藥組比較的差異，95%CIP值為：18.3%，95%CI=(3.9，32.6)%，P=0.014，2.5%，95%CI=(-10.7，15.7)%，P=0.711，17.5%，95%CI=(3.1，31.9)%，P=0.019.

⑤PANSS親社會(huì)性亞量表對(duì)受試者于治療結(jié)束的評(píng)分，用ANCOVA-LOCF統(tǒng)計(jì)；從基線至第28天變化均值與SE為-5.0(±0.5)、-3.3(±0.5)、-4.2(±0.5)和-2.5(±0.5)；用LS計(jì)算均值差距為-2.5、-0.8和-1.7；P值為<0.001，0.243和0.01；效應(yīng)值為0.59，0.19和0.42。

⑥PANSS受試者基線有明顯陰性綜合征，用LS計(jì)算基線至第28天變化均值與SE，可評(píng)價(jià)的意向治療人群病例數(shù)：A組(n=33)、B組(n=25)、C組(n=33)和D組(n=29)。分別為-3.0(±0.88)、-1.1(±0.93)、-1.2(±0.80)和-1.3(±0.92)；用藥組與安慰藥組比較均值的差異為-1.6，0.20和0.20；P值為0.206，0.865和0.893；效應(yīng)值為0.34，0和0。

⑦PANSS受試者基線有抑郁癥狀亞量表評(píng)分均值與SE，可評(píng)價(jià)的意向治療人群病例數(shù)：A組(n=7)，B組(n=12)、C組(n=11)和D組(n=14)。分別為-31.7(±7.31)、-14.2(±3.51)、-20.6(±3.89)和-12.4(±3.89)；用藥組與安慰藥組比較均值的差異為-19.4、-1.8和-8.3；P值為0.018，0.736和0.152；效應(yīng)值為1.13，0.14和0.60。

⑧CDSS總評(píng)分均值與SE，可評(píng)價(jià)的意向治療人群病例數(shù)：A組(n=7)，B組(n=13)，C組(n=11)和D組(n=14)。分別為-7.7(±0.42)、-5.6(±0.74)、-7.2(±1.31)和-5.4(±1.00) ；用藥組與安慰藥組比較均值的差異為-2.4、-0.3、-1.8和NA；P值為0.044，0.839和0.271；效應(yīng)值為0.99，0.09和-0.48。

3.3臨床試驗(yàn)二 代號(hào)ITI-007-301，臨床試驗(yàn)編號(hào)NCT00282761是一項(xiàng)多中心、隨機(jī)、雙盲、安慰藥對(duì)照為期4周評(píng)價(jià)蘆瑪哌酮膠囊治療急性重度精神分裂癥患者的Ⅲ期試驗(yàn)研究。招募630例受試者，經(jīng)篩查，其中450例符合美國(guó)精神病學(xué)會(huì)制定的《精神疾病的診斷和統(tǒng)計(jì)手冊(cè)》2000修正版(DSM-IV-TR)精神分裂癥標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)入臨床試驗(yàn)研究。按1：1：1隨機(jī)分為A組(n=150)，B組(n=150)和C組(n=150)。A組：每天一次，口服對(duì)甲苯磺酸蘆瑪哌酮膠囊60 mg，含有效成分蘆瑪哌酮42 mg；B組：每天一次，口服對(duì)甲苯磺酸蘆瑪哌酮膠囊40 mg，含有效成分蘆瑪哌酮28 mg； C組：每天一次，口服安慰藥膠囊。連續(xù)服藥4周，每周用PANSS及CGI-S對(duì)各組進(jìn)行評(píng)分，并用最小二乘法(LS)計(jì)算用藥組總分均值與安慰藥進(jìn)行比較的差異[2-3，5，8-9]。

3.3.1患者疾病基線特征 可評(píng)價(jià)的意向性(Intention-To-Treat，ITT)治療人群的病例數(shù)：A組(n=148)，B組(n=146)，C組(n=141)和總病例數(shù)(n=435)。①首次診斷為精神分裂的延續(xù)時(shí)間均值與標(biāo)準(zhǔn)差(SD)分別為16.5(10.4)年，17.0(10.6)年，17.4(10.6)年和17.0(10.5)年。②PANSS總分均值與SD為90.1(9.5)，89.3(10.2)，90.1(11.1)和89.8(10.3)。③PANSS陽(yáng)性評(píng)分均值與SD為26.0(3.5)，25.8(3.9)，25.8(3.9)和25.9(3.8)。④PANSS陰性評(píng)分均值與SD為20.6(3.8)，20.4(4.2)，21.0(4.4)和20.7(4.1)。⑤PANSS一般精神病理亞量表評(píng)分均值與SD為43.5(6.1)，43.1(6.0)，43.2(6.3)和43.3(6.1)。⑥PANSS親社會(huì)性亞量表評(píng)分均值與SD為25.0(3.4)，24.5(3.5)，24.3(3.3)和24.6(3.4)。⑦CGI-S集中評(píng)分均值與SD為4.8(0.5)，4.7(0.6)，4.8(0.6)和4.8(0.6)。⑧CGI-S不同地點(diǎn)評(píng)分均值與SD為4.8(0.6)，4.8(0.6)，4.8(0.6)和4.8(0.6)。⑨簡(jiǎn)易精神病評(píng)分量表(BPRS)評(píng)分均值與SD為 53.7(7.4)，53.3(7.2)，54.2(7.7) 和53.7(7.4)。⑩PSP評(píng)分均值與SD為47.8(11.9)，48.2(12.2)，47.7(12.4)和47.9(12.2)。

3.3.2臨床療效評(píng)價(jià)主要觀察指標(biāo) PANSS的總分：可評(píng)價(jià)的意向治療人群病例數(shù)為A組(n=148)，B組(n=146)和C組(n=141。用重復(fù)測(cè)量混合效應(yīng)模型(MMRM)測(cè)量從基線至第28天治療結(jié)束時(shí)總分均值變化與SE分別為-15.6(±1.21)、-13.7(±1.22)和-12.4(±1.15)；用最小二乘法(least square，LS)計(jì)算總分均值變化與SE為-14.5(±1.3)、-12.9(±1.3)和-10.3(±1.3)；用藥組與安慰藥比較，用LS計(jì)算均值差距與SE及95%CI為-4.2，95%CI=(-7.8，-0.6) 和-2.6，95%CI=(-6.2，1.1)；效應(yīng)值為0.26和0.23；未經(jīng)調(diào)整的P=0.02和P=0.16；多重調(diào)整后，P=0.05和P=0.09。

3.3.3臨床療效評(píng)價(jià)次要觀察指標(biāo) ①CGI-S，可評(píng)價(jià)的意向治療人群病例數(shù)：A組(n=130)，B組(n=123)和C組(n=109)。用重復(fù)測(cè)量混合效應(yīng)模型(MMRM)測(cè)量從基線至第28天治療結(jié)束時(shí)的變化均值與SE分別為-0.9(0.08)、-0.8(0.08)和-0.6(0.08)；用LS計(jì)算基線至第28天變化均值與SE為-0.8(0.07)、-0.8(0.08)和-0.5(0.08)；用藥組與安慰藥組比較用LS計(jì)算均值差距及95%CI為-0.3，95%CI=(-0.5，-0.1) 和-0.2，95%CI=(-0.5，0.0)；效應(yīng)值為-0.39、和-0.30；未經(jīng)調(diào)整的P=0.03和P=0.03；多重調(diào)整的P=0.05和NA。

②PANSS的PANSS陽(yáng)性綜合征受試者分量表的評(píng)分，可評(píng)價(jià)的意向治療人群病例數(shù)：A組(n=146)，B組(n=145)和C組(n=141)。用ANCOVA-LOCF進(jìn)行統(tǒng)計(jì)；從基線至第28天變化均值與SE分別為-4.8(0.45)、-4.4(0.43)和-3.1(0.43)；用LS計(jì)算基線至第28天變化均值與SE為-4.8(0.42)、-4.4(0.42)和-3.1(0.43)；用藥組與安慰藥組比較，用LS計(jì)算均值差距及95%CI為-1.7，95%CI=(-2.9，-0.5) 和-1.2，95%CI=(-2.4，-0.1)；效應(yīng)值為-0.33和-0.24；P=0.06和P=0.04。

③PANSS的PANSS陰性綜合征受試者分量表的評(píng)分，用ANCOVA-LOCF進(jìn)行統(tǒng)計(jì)；從基線至第28天變化均值與SE為-1.4(0.41)、-0.9(0.39)和-0.7(0.45)；用LS計(jì)算基線至第28天變化均值與SE為-1.4(0.38)、-1.0(0.38)和-0.5(0.39)；用藥組與安慰藥組比較，用LS計(jì)算均值差距及95%CI為-0.9，95%CI=(-2.0，0.2)、-0.5，95%=(-1.6，0.6)和NA；效應(yīng)值為-0.20和-0.11；P=0.09和P=0.36。

④PANSS一般精神病理學(xué)亞量表對(duì)受試者的評(píng)分，用ANCOVA-LOCF進(jìn)行統(tǒng)計(jì)；基線至第28天變化均值與SE為-7.7(0.73)、-6.3(0.77)和-5.2(0.70)；用LS計(jì)算基線至第28天變化均值與SE為-7.6(0.69)、-6.4(0.69)和-5.2(0.70)；用藥組與安慰藥組比較，用LS計(jì)算均值差距及95%CI為-2.4，95%CI=(-4.3，-0.5) 和-1.2，95%CI=(-3.1、0.7)；效應(yīng)值為-0.29和-0.14；P=0.01和P=0.22。

⑤PANSS親社會(huì)性亞量表對(duì)受試者的評(píng)分，用ANCOVA-LOCF進(jìn)行統(tǒng)計(jì)；從基線至第28天變化均值與SE為-4.9(0.43)、-4.5(0.42)和-3.4(0.42)；用LS計(jì)算基線至第28天變化均值與SE為-4.7(0.39)、-4.5(0.39)和-3.6(0.40)；用藥組與安慰藥組比較，用LS計(jì)算均值差距及95%CI為-1.1，95%CI=(-2.2，0) 和-1.0，95%CI=(-2.1，0.2)；效應(yīng)值為-0.24和-0.20；P=0.04和P=0.09。

⑥PSP評(píng)分，可評(píng)價(jià)的意向治療人群病例數(shù)：A組(n=128)，B組(n=121)和C組(n=109)。用ANCOVA-LOCF進(jìn)行統(tǒng)計(jì)；從基線至第28天變化均值與SE為10.9(1.48)、10.5(1.15)和7.8(1.38)；用LS計(jì)算基線至第28天變化均值與SE為11.0(1.13)、10.5(1.16)和7.7(1.22)；用藥組與安慰藥組比較，用LS計(jì)算均值差距及95%CI為3.3，95%CI=(0.1，6.6) 和2.9，95%CI=(-0.4、6.2)；效應(yīng)值為0.26和0.23；P=0.05和P=0.09。

3.4臨床試驗(yàn)三 代號(hào)ITI-007-302，臨床試驗(yàn)編號(hào)NCT02469155是一項(xiàng)多中心、隨機(jī)雙盲，安慰藥和陽(yáng)性藥對(duì)照為期6周評(píng)價(jià)蘆瑪哌酮膠囊治療急性重度精神分裂癥患者的Ⅲ 期試驗(yàn)研究。招募976例受試者，經(jīng)篩查，其中696例為住院病例，符合美國(guó)精神病學(xué)會(huì)制定的《精神疾病的診斷和統(tǒng)計(jì)手冊(cè)》2013修正版(DSM-V-TR)精神分裂癥標(biāo)準(zhǔn)，進(jìn)入臨床試驗(yàn)研究。按1：1：1：1隨機(jī)分為A組(n=174)服蘆瑪哌酮膠囊14 mg、B組(n=174)服蘆瑪哌酮膠囊42 mg、C組(n=174)服利培酮膠囊4 mg和D組(n=174)服安慰藥膠囊。各組均每天服藥一次，連續(xù)服藥6周；C組于首日服利培酮2 mg，次日遞增至4 mg，每周用PANSS及CGI-S對(duì)各組進(jìn)行評(píng)分，并用LS計(jì)算用藥組總分均值與安慰藥進(jìn)行比較的差異。臨床試驗(yàn)約持續(xù)9周，包括試驗(yàn)前第2～7天的篩查期，治療期6周，其后為住院穩(wěn)定期，最長(zhǎng)約5 d，患者服用標(biāo)準(zhǔn)的抗精神病藥物，穩(wěn)定期結(jié)束后約1周，進(jìn)行門(mén)診安全性隨訪。在此項(xiàng)研究中，完成全程治療的患者，A組118例(67.8%)，B組131例(75.3%)，C組110例(63.2%)和D組137例(78.7%)[2-3，9]

3.4.1疾病基線特征 可評(píng)價(jià)的病例數(shù)：ITT治療人群的病例數(shù)：A組(n=166)，B組(n=162)，C組(n=157)和D組(n=169)。①首次診斷為精神分裂癥后的時(shí)間均值與SD分別為18.9(11.0)年、16.8(10.5)年、18.2(10.4)年和7.5(10.4)。②有抑郁癥狀為8例(4.8%)、5例(3.1%)、9例(5.7%)和7例(4.1)；無(wú)癥狀為158例(95.2%)、157例(96.9%)、148例(94.3%)和162例(95.9%)。③BPRS評(píng)分均值與SD為 54.6(6.6)、55.7(7.3)、54.9(7.7)和54.3(7.3)。④PANSS評(píng)分量表總分均值與SD為 88.5(10.1)、90.4(10.2)、89.7(9.6)和90.2(9.8)。⑤PANSS陽(yáng)性評(píng)分亞量表均值與SD為25.4(3.8)、25.4(3.6)、25.5(3.7)和25.9(3.9)。⑥PANSS陰性評(píng)分亞量表均值與SD為20.5(4.1)、21.8(4.2)、21.3(3.8)和20.9(3.5)。⑦PANSS一般精神病理亞量表評(píng)分均值與SD為42.7(5.8)、43.2(6.1)、42.9(5.7)和43.4(6.0)。⑧CGI-S評(píng)分均值與SD為4.6(0.5)、4.8(0.5)、4.7(0.5)和4.8(0.6)。⑨PSP評(píng)分均值與SD為46.4(13.2)、44.2(12.3)、46.0(12.5)和45.9(12.7)。⑩CDSS總評(píng)分均值與SD為3.9(3.4)、4.3(3.4)、4.0(3.6)和4.2(3.6)。

3.4.2臨床療效評(píng)價(jià)主要觀察指標(biāo) 陽(yáng)性和陰性綜合征評(píng)分量表(PANSS)的總分：可評(píng)價(jià)的意向治療人群病例數(shù)為A組(n=174)，B組(n=174)，C組(n=174)和D組(n=174)。用重復(fù)測(cè)量混合效應(yīng)模型(MMRM)測(cè)量從基線總分均值與SD分別為88.5(10.1)、90.4(10.2)、89.7(9.6)和90.2(9.8)。用LS計(jì)算從基線至治療結(jié)束時(shí)PANSS總分變化均值與SE，分別為-15.0(1.3)、-14.6(1.2)、89.7(9.6)和-15.1(1.2)；治療結(jié)束時(shí)用藥組與安慰藥組比較的變化均值的差異及95%CI為0.1，95%CI=(-3.4，3.5)、0.5，95%CI=(-2.9，3.8)和-5.4(-8.9，-1.9)，95%CI=(-8.9，-1.9)。蘆瑪哌酮膠囊14 mg和42 mg劑量組與安慰藥組比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

3.5臨床試驗(yàn)結(jié)果匯總 研發(fā)公司報(bào)道3項(xiàng)蘆瑪哌酮膠囊治療急性重度精神分裂癥的臨床試驗(yàn)結(jié)果：臨床試驗(yàn)編號(hào)NCT01499563，是為期4周的雙盲、安慰藥對(duì)照的Ⅱ期試驗(yàn)。服藥組76例，對(duì)照組80例，治療28 d后，PANSS的總分從基線變化均值與SE，分別為-13.2(±1.69)和-7.4(±1.68)，用LS計(jì)算用藥組與安慰藥組從基線總分均值變化差異為-5.8，P=0.017，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。NCT00282761是為期4周的雙盲，安慰藥對(duì)照的Ⅲ期試驗(yàn)。服藥組148例，對(duì)照組141例，治療28 d后，用LS計(jì)算PANSS總分均值變化與SE為-14.5(±1.3)和-10.3(±1.3)；用藥組與安慰藥組比較，均值差異與SE及95%CI為-4.2，95%CI=(-7.8，-0.6)，P=0.017，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。臨床試驗(yàn)編號(hào)NCT02469155是為期6周的雙盲，安慰藥對(duì)照的Ⅲ期試驗(yàn)研究。服藥組174例，對(duì)照組174例，治療結(jié)束時(shí)用LS計(jì)算用藥組與安慰藥組從基線PANSS總分均值變化的差異及95%CI為0.1，95%CI=(-3.4，3.5)。兩組比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[2-3，6-9]。

4 不良反應(yīng)概況

研發(fā)公司公開(kāi)報(bào)道3項(xiàng)臨床試驗(yàn)出現(xiàn)不良反應(yīng)的結(jié)果，可評(píng)價(jià)的病例數(shù)累計(jì)1144例，包括一項(xiàng)Ⅱ期試驗(yàn)，334例，2項(xiàng)Ⅲ期臨床試驗(yàn)，分別為449例和695例。因治療用藥及患者的病情各異，只能按各批臨床試驗(yàn)分別列舉[2-3，5-9]。

4.1臨床試驗(yàn)一 代號(hào)ITI-007-305，臨床試驗(yàn)編號(hào)NCT01499563，是一項(xiàng)多中心、隨機(jī)雙盲，安慰藥和陽(yáng)性藥對(duì)照為期4周評(píng)價(jià)蘆瑪哌酮膠囊治療急性重度精神分裂癥患者的Ⅱ期試驗(yàn)研究?？稍u(píng)價(jià)不良反應(yīng)病例數(shù)334例，其中A組服蘆瑪哌酮膠囊42 mg(n=84)，B組服蘆瑪哌酮膠囊84 mg(n=83)，C組服利培酮膠囊4 mg(n=82)和D組服安慰藥膠囊(n=85)。因不良反應(yīng)事件而停止服藥分別為2例(2.4%)、2例(2.4%)、4例(4.9%)和0%。出現(xiàn)≥2.0不良反應(yīng)事件：頭疼為11例(13.1%)、17例(20.2%)、15例(18.3%)和7例(8.2%)。疲乏為15例(18.1%)、28例(33.7.0%)、18例(22.0%)和12例(14.1%)。肌酸磷酸激酶升高為7例(8.3%)、3例(3.6%)、10例(12.2%)和1例(1.2%)。肝轉(zhuǎn)氨酶升高為7例(8.3%)、2例(2.4%)、3例(3.7%)和1例(1.2%)。惡心與嘔吐為11例(8.3例(13.1%)、5例(6.1%)和2例(2.4%)。腹痛為6例(7.1%)、6例(7.2%)、4例(4.9%)和5例(5.9%)。感染為6例(7.1%)、4例(4.8%)、4例(4.8%)和4例(4.7%)。眩暈為5例(6.0%)、8例(9.6%)、2例(2.4%)和1例(1.2%)?？诟蔀?例(4.8%)、8例(9.6%)、5例(6.1%)和2例(2.4%)。過(guò)敏為3例(3.6%)、2例(2.4%)、1例(1.2%)和0%。皮炎為3例(3.6%)、0%、1例(1.2%)和1例(1.2%)。膿腫為2例(2.4%)、1例(1.2%)、0%和1例(1.2%)。焦慮為2例(2.4%)、0%、1例(1.2%)和0%。心律失常為2例(2.4%)、4例(4.8%)、9例(11.0%)和1例(1.2%)。皮膚刺激為2例(2.4%)、0%、1例(1.2%)和0%。心動(dòng)過(guò)速為2例(2.4%)、4例(4.8%)、9例(11.0%)和1例(1.2%)。上呼吸道感染為2例(2.4%)、1例(1.2%)、3例(3.7%)和1例(1.2%)[7，9]。

4.2臨床試驗(yàn)二 代號(hào)ITI-007-301，臨床試驗(yàn)編號(hào)NCT00282761是一項(xiàng)多中心、隨機(jī)雙盲，安慰藥對(duì)照為期4周評(píng)價(jià)蘆瑪哌酮膠囊治療急性重度精神分裂癥患者的Ⅲ期試驗(yàn)研究?？稍u(píng)價(jià)不良反應(yīng)病例數(shù)449例，其中A組服蘆瑪哌酮膠囊28 mg(n=150)、B組服蘆瑪哌酮膠囊42 mg(n=150)和C組服安慰藥膠囊(n=149)。因不良反應(yīng)事件而停止服藥分別為3例(2.0%)、1例(0.7%)和1例(0.7%)。出現(xiàn)≥2.0不良反應(yīng)事件：疲乏為38例(25.3%)、50例(33.3%)和18例(12.0%)。頭痛為27例(18.0%)、31例(20.8%)和23例(15.3%)。 惡心嘔吐為11例(7.3%)、19例(12.8%)和16例(10.7%)。腹痛為13例(8.7%)、18例(12.1%)和15例(10.1%)。錐體外系癥狀(extrapyramidal symptoms，EPS)為9例(6.0%)、15例(10.0%)和12例(8.1%)。便秘為6例(4.0%)、12例(8.0%)和4例(2.7%)。口干為9例(6.0%)、12例(8.0%)和7例(4.7%)。眩暈為10例(6.7%)、11例(7.4%)和6例(4.0%)。躁動(dòng)為5例(3.3%)、10例(6.7%)和7例(4.7%)。磷酸肌酸激酶增加為4例(2.7%)、10例(6.7%)和1例(0.7%)。背痛為5例(3.3%)、7例(4.7%)和4例(2.7%)。厭食為3例(2.0%)、6例(4.0%)和1例(0.7%)。上呼吸道感染為9例(6.0%)、6例(4.0%)和5例(3.4%)。腹瀉為8例(5.3%)、5例(3.3%)%和3例(2.0%)。肝轉(zhuǎn)氨酶升高為3例(2.0%)、5例(3.3%)和3例(2.0%)。腸胃氣脹為4例(2.7%)、4例(2.7%)和1例(0.7%)。皮疹為1例(0.7%)、4例(2.7%)和1例(0.7%)。關(guān)節(jié)痛為3例(2.0%)、3例(2.0%)和0%?？人詾?例(2.0%)、16例(10.7%)和1例(0.7%)。牙痛為6例(4.0%)、4例(2.0%)和1例(0.7%)。尿路感染為2例(1.3%)、3例(2.0%)和1例(0.7%)[8-9]。

4.3臨床試驗(yàn)三 代號(hào)ITI-007-302，臨床試驗(yàn)編號(hào)NCT02469155是一項(xiàng)多中心、隨機(jī)雙盲，安慰藥和陽(yáng)性藥對(duì)照為期6周評(píng)價(jià)蘆瑪哌酮膠囊治療急性重度精神分裂癥患者的Ⅲ期試驗(yàn)研究。可評(píng)價(jià)不良反應(yīng)病例數(shù)696例，其中A組服蘆瑪哌酮膠囊14 mg(n=174)，B組服蘆瑪哌酮膠囊42 mg(n=174)、C組服利培酮4 mg(n=174)和D組服安慰藥膠囊(n=174)。因不良反應(yīng)事件而停止服藥分別為5例(2.9%)、0例(0%)、10例(5.8%)和1例(0.6%)。出現(xiàn)≥2.0不良反應(yīng)事件：疲乏為30例(17.2%)、41例(23.6%)、45例(25.9%)和17例(9.8%)。頭痛為16例(9.2%)、37例(21.3%))、36例(20.7%)和30例(17.2%)。感染為16例(9.2%)、23例(13.2%)、18例(10.3%)和21例(12.1%)。惡心嘔吐為3例(1.7%)、18例(10.3%)、19例(11.0%)和9例(5.2%)。EPS為7例(4.0%)、15例(8.6%)、18例(10.3%)和12例(6.9%)。失眠為9例(5.2%)、12例(6.9%)、9例(5.2%)和3例(1.7%)。上呼吸道感染為8例(4.6%)、11例(6.3%)、8例(4.6%)和10例(5.7%)。磷酸肌酸激酶增加為6例(3.4%)、9例(5.2%)、4例(2.3%)和4例(2.3%)。口干為5例(2.9%)、9例(5.2%)、7例(4.0%)和0例(0%)。眩暈為6例(3.4%)、9例(5.2%)、8例(4.6%)和4例(2.3%)。腹瀉為3例(1.7%)、7例(4.0%)、3例(1.7%)和6例(3.4%)。失眠為7例(4.0% )、6例(3.4%)、3例(1.7%)和3例(1.7%)。胃食管反流病為1例(0.6%)、6例(3.4%)、1例(0.6%)和2例(1.1%)。尿路感染為3例(1.7%)、6例(3.4%)、4例(2.3%)和5例(2.9%)。感染為3例(1.7%)、5例(2.9)、0例(0%)和1例(0.6%)。肌肉痙攣為1例(0.6%)、4例(2.3%)、1例(0.6%)和2例(1.1%)。頸部疼痛為0例(0%)、4例(2.3%)、1例(0.6%)和3例(1.7%)?？谘释礊?例(2.9%)、4例(2.3%)、3例(1.7%)和2例(1.1%)[9]。

5 適應(yīng)證

蘆瑪哌酮膠囊是一種非典型抗精神病藥，適用于治療成人精神分裂癥。對(duì)蘆瑪哌酮膠囊有過(guò)敏史者禁用[2-4]。

6 劑量與服法[2-4]

6.1劑型與規(guī)格 Caplyta?是膠囊劑，只有一種規(guī)格，每粒膠囊含有效成分蘆瑪哌酮42 mg，相當(dāng)于穩(wěn)定成分對(duì)甲苯磺酸蘆瑪哌酮60 mg。

6.2推薦劑量與用法[2-3]

6.2.1一般患者 口服蘆瑪哌酮42 mg，可與食物同服，無(wú)需調(diào)整劑量。

6.2.2肝損傷患者推薦劑量 中度及嚴(yán)重肝損傷(Child-Pugh B級(jí)或C級(jí))患者，應(yīng)避免服用蘆瑪哌酮膠囊。

6.2.3與CYP3A4酶誘導(dǎo)藥或抑制藥聯(lián)用的推薦劑量 應(yīng)避免蘆瑪哌酮膠囊與CYP3A4酶誘導(dǎo)藥及中度或強(qiáng)抑制藥同服。

7 用藥注意事項(xiàng)與警示

7.1老年癡呆癥相關(guān)精神病患者的死亡率增加 老年癡呆癥相關(guān)精神病患者在接受抗精神病藥治療時(shí)，會(huì)增加死亡風(fēng)險(xiǎn)。17項(xiàng)為期10周的安慰劑對(duì)照臨床試驗(yàn)，服藥組的死亡率為4.5%，安慰藥對(duì)照組為2.6%，死亡的風(fēng)險(xiǎn)比為1：(1.6～1.7)。死因多數(shù)是心血管疾病(如心力衰竭、猝死)或傳染性疾病(如肺炎)。蘆瑪哌酮膠囊尚未批準(zhǔn)用于治療癡呆相關(guān)精神病患者[2-4]。

7.2老年癡呆相關(guān)精神病患者腦血管不良反應(yīng)發(fā)生率增加 一項(xiàng)老年癡呆患者與安慰藥對(duì)照的臨床試驗(yàn)中，隨機(jī)接受利培酮、阿立哌唑和奧氮平的口服制劑治療，患者發(fā)生卒中，包括致命卒中和短暫性腦缺血發(fā)生率高于安慰藥組[2-4]。

7.3抗精神病藥惡性綜合征 抗精神病藥惡性綜合征(neuroleptic malignant syndrome，NMS)是一種潛在的致死性綜合征，與服用抗精神病藥物有關(guān)，臨床表現(xiàn)為高熱、肌肉強(qiáng)直、譫妄和自主神經(jīng)不穩(wěn)定。其他癥狀包括肌酸激酶升高、橫紋肌溶解的肌紅蛋白尿和急性腎衰竭。若懷疑有NMS，立即停服蘆瑪哌酮膠囊，加強(qiáng)對(duì)癥治療和監(jiān)護(hù)[2-4]。

7.4遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙 遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙是一種潛在的、不可逆的、不自主的運(yùn)動(dòng)障礙綜合征，接受抗精神病藥物治療的患者中發(fā)生此綜合征。老年患者，特別是老年婦女風(fēng)險(xiǎn)最高，但不可能預(yù)測(cè)?？咕癫∷幬锸欠裨谝疬t發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙存在差異尚不清楚。遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙的風(fēng)險(xiǎn)隨著治療時(shí)間和劑量累積的增加而增加；也可能在相對(duì)短暫治療期后發(fā)展，即使是小劑量，停藥后也可能發(fā)生。如果停止抗精神病藥物治療，遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙可能會(huì)部分或完全緩解。而抗精神病藥物治療可能會(huì)抑制或部分抑制綜合征的體征和癥狀。蘆瑪哌酮膠囊有可能降低遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙風(fēng)險(xiǎn)。慢性抗精神病治療對(duì)于有應(yīng)答療效的慢性疾病患者和無(wú)其他有效治療藥物或不合適治療的患者應(yīng)保留，而對(duì)于需要長(zhǎng)期治療的患者，應(yīng)盡量使用最低劑量和最短時(shí)間的治療，以產(chǎn)生滿意的臨床療效。繼續(xù)治療，需要定期重新評(píng)估。若患者服蘆瑪哌酮膠囊后出現(xiàn)遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙體征和癥狀，應(yīng)考慮停藥。盡管存在綜合征，某些患者仍可能需要接受蘆瑪哌酮膠囊治療[2-4]

7.5代謝改變 抗精神病藥物會(huì)引起代謝變化，包括高血糖、血脂異常和體質(zhì)量增加。每種藥物都有其特定的風(fēng)險(xiǎn)[2-4]。

7.5.1高血糖與糖尿病 在某些情況下，患者經(jīng)抗精神病藥物治療后出現(xiàn)高血糖，并伴有酸中毒、高滲性昏迷或死亡。曾報(bào)告服蘆瑪哌酮膠囊的患者出現(xiàn)高血糖；成人精神分裂癥患者經(jīng)4～6周短期服藥與安慰劑對(duì)照的試驗(yàn)數(shù)據(jù)表明，服藥組與安慰藥組的空腹血糖基線均值均發(fā)生變化，從正常值轉(zhuǎn)為高于正常值。一項(xiàng)無(wú)對(duì)照、蘆瑪哌酮膠囊為期一年的開(kāi)標(biāo)臨床試驗(yàn)，穩(wěn)定型精神分裂癥患者的空腹血糖和胰島素值從正常值升高的比例分別為8%和12%；<6.5%的患者糖化血紅蛋白基線從正常值升高≥6.5%。

7.5.2血脂異常 抗精神病藥會(huì)引起血脂不良改變。服用抗精神病藥前后，應(yīng)檢測(cè)基線空腹血脂，在治療期間需定期監(jiān)測(cè)。成人精神分裂癥患者在4～6周短期的安慰劑對(duì)照臨床試驗(yàn)中，接受蘆瑪哌酮膠囊和安慰藥治療的患者，其基線空腹的總膽固醇和三酰甘油水平均升高，兩組患者相似。一項(xiàng)無(wú)對(duì)照、蘆瑪哌酮膠囊為期一年的開(kāi)標(biāo)臨床試驗(yàn)，穩(wěn)定型精神分裂癥患者的空腹總膽固醇，三酰甘油和低密度脂蛋白(LDL)膽固醇從正常值升高的比例，分別為8%，5%和4%。

7.5.3體質(zhì)量增加 服抗精神病藥可使患者體質(zhì)量增加。一項(xiàng)成人精神分裂癥患者服蘆瑪哌酮膠囊與安慰藥對(duì)照的臨床試驗(yàn)，兩組患者的體質(zhì)量基線均發(fā)生改變，從基線至研究結(jié)束，體質(zhì)量增加≥7%。一項(xiàng)無(wú)對(duì)照的蘆瑪哌酮膠囊為期一年的開(kāi)標(biāo)臨床試驗(yàn)，患者體質(zhì)量變化均值與SD為-2(5.6)kg，于第175天，體質(zhì)量變化均值與SD為- 3.2(7.4) kg。

7.6白細(xì)胞減少癥、中性粒細(xì)胞減少癥和粒細(xì)胞缺乏癥 曾報(bào)道精神分裂癥患者經(jīng)蘆瑪哌酮膠囊治療后，出現(xiàn)白細(xì)胞和中性白細(xì)胞減少癥及致命性的粒細(xì)胞缺乏癥病例。白細(xì)胞和中性白細(xì)胞減少癥的危險(xiǎn)因素包括患者自身白細(xì)胞或絕對(duì)中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)較低，及存在藥物引起的白細(xì)胞減少或中性粒細(xì)胞減少癥的病史。在治療前幾個(gè)月應(yīng)經(jīng)常檢測(cè)全血計(jì)數(shù)。若無(wú)其他致病因素時(shí)，一旦出現(xiàn)全血計(jì)數(shù)顯著下降的跡象，必須停服蘆瑪哌酮膠囊。及時(shí)監(jiān)測(cè)患者中性粒細(xì)胞減少癥顯著的臨床發(fā)熱或其他感染的癥狀或體征。若中性粒細(xì)胞絕對(duì)計(jì)數(shù)<1×109·L-1，應(yīng)立即停藥，及時(shí)隨訪直至康復(fù)[2-4]。

7.7體位性低血壓與暈厥 患者服蘆瑪哌酮膠囊能引起體位性低血壓和暈厥，初次服藥的風(fēng)險(xiǎn)最大。一項(xiàng)蘆瑪哌酮膠囊與安慰藥對(duì)照的臨床試驗(yàn)中，體位性低血壓發(fā)生率分別為0.7%和0%；暈厥發(fā)生率為0.2%和0.2%。有脫水癥狀和血容量較低的老年患者及同時(shí)接受抗高血壓藥物治療等患者，易發(fā)生體位性低血壓，應(yīng)加強(qiáng)血壓監(jiān)測(cè)。尚未對(duì)有心肌梗死、缺血性心臟病、心力衰竭或傳導(dǎo)異常及腦血管病史的患者。以及近期有心肌梗死或不穩(wěn)定心血管病史的患者服用蘆瑪哌酮膠囊進(jìn)行安全性評(píng)估，不予推薦服用蘆瑪哌酮膠囊[2-4]。

7.8跌倒 蘆瑪哌酮膠囊可導(dǎo)致嗜睡、體位性低血壓、運(yùn)動(dòng)和感覺(jué)不穩(wěn)定，從而導(dǎo)致跌倒，發(fā)生骨折和其他傷害。開(kāi)始服藥治療及長(zhǎng)期治療期間應(yīng)定期進(jìn)行跌倒風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估[2-4]。

7.9癲發(fā)作 蘆瑪哌酮膠囊能引起癲發(fā)作。有癲病史或癲發(fā)作閾值較低的患者，發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)最大。老年患者降低癲發(fā)作閾值的可能性更普遍[2-4]。

7.10認(rèn)知和運(yùn)動(dòng)障礙 蘆瑪哌酮膠囊會(huì)導(dǎo)致嗜睡，并可能損害判斷力、思維和運(yùn)動(dòng)技能。一項(xiàng)精神分裂癥患者在4～6周的短期服蘆瑪哌酮膠囊與安慰藥的對(duì)照臨床試驗(yàn)研究中，服藥組出現(xiàn)嗜睡和鎮(zhèn)靜癥狀為24%，安慰藥僅為10%。患者在服藥治療期間，應(yīng)謹(jǐn)慎操作危險(xiǎn)的機(jī)械設(shè)備，包括駕駛機(jī)動(dòng)車輛，直至確定不會(huì)產(chǎn)生不利影響[2-4]。

7.11體溫失調(diào) 蘆瑪哌酮膠囊能破壞人體降低核心體溫的調(diào)節(jié)能力。劇烈運(yùn)動(dòng)、酷熱暴曬、脫水和服抗膽堿能藥均可能使核心體溫升高，遇到此情況時(shí)，患者應(yīng)慎服蘆瑪哌酮膠囊[2-4]。