1例彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤患者導(dǎo)管相關(guān)性靜脈血栓的治療分析

張標(biāo)，李華榮，熊建群，鄒小娟，趙娟，謝紅，楊遠(yuǎn)榮

(湖北省荊州市中心醫(yī)院藥學(xué)部，荊州 434020)

靜脈血栓栓塞(venous thromboembolism，VTE)是惡性腫瘤的常見并發(fā)癥，是導(dǎo)致腫瘤患者死亡的第二位常見原因[1]。據(jù)統(tǒng)計(jì)，腫瘤患者的VTE發(fā)生率為0.6%～7.8%，是正常人群的7倍[2]。而經(jīng)外周靜脈穿刺置入中心靜脈導(dǎo)管(peripherally inserted central catheter，PICC)在接受化療的腫瘤患者中的廣泛使用，使得這部分患者VTE發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)大大增加。研究顯示，由PICC所致的上肢VTE發(fā)生率達(dá)3.2%～7.0%[3]。當(dāng)前，臨床處理血栓的策略比較多，包括抗凝藥物、導(dǎo)管溶栓、腔靜脈濾器取栓等。常用的抗凝藥物肝素類、雙香豆素類、凝血酶抑制劑等可降低血栓發(fā)生率，有效治療VTE及改善預(yù)后，但往往給患者帶來出血風(fēng)險(xiǎn)。如何平衡抗凝效果與出血風(fēng)險(xiǎn)，一直是該領(lǐng)域的矛盾和癥結(jié)所在。本文報(bào)道1例發(fā)生上肢靜脈血栓治療后出現(xiàn)咳血的晚期彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤患者，討論其抗凝治療策略，以期為此類患者的藥學(xué)服務(wù)提供參考。

1 病歷概況及治療經(jīng)過

患者，男，52歲。因“淋巴瘤綜合治療4個(gè)月余”入院?；颊?個(gè)月前無(wú)明顯誘因出現(xiàn)咽部疼痛不適伴頸部包塊，之后包塊逐漸增大。2018年7月7日行活檢確診為：非霍奇金淋巴瘤 彌漫大B型。于2018年7月18日行PICC置管：使用單腔抗高壓管(4F)，經(jīng)左臂肘上頭靜脈(血管深度0.5 mm，血管直徑2.5 cm)置管，導(dǎo)管置入體內(nèi)長(zhǎng)度42 cm，導(dǎo)管尖端位于上腔靜脈第八后肋水平。隨后分別行①環(huán)磷酰胺、多柔比星、長(zhǎng)春新堿、強(qiáng)的松聯(lián)合方案(cyclophosphamide，doxorubicin，vincristine，prednisone，CHOP)；②依托泊苷、強(qiáng)的松、長(zhǎng)春新堿、環(huán)磷酰胺、多柔比星聯(lián)合方案(etoposide，prednisone，vincristine，cyclophosphamide，doxorubicin，Dose-adjusted EPOCH)；③異環(huán)磷酰胺、卡鉑、依托泊苷聯(lián)合治療方案(ifosfamide、carboplatin、etoposide，ICE)化療，療效較差?，F(xiàn)為進(jìn)一步治療于2018年11月23日入院?；颊邿o(wú)高血壓、糖尿病史，否認(rèn)肝炎、結(jié)核、血吸蟲病史。否認(rèn)煙酒史，否認(rèn)藥物食物過敏史。

入院體檢，體溫36.5 ℃，呼吸20次·min-1，脈搏82次·min-1，血壓120/80 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，卡氏評(píng)分(KPS)60分，右頸可見巨大腫塊。身高170 cm，體質(zhì)量59 kg，體表面積1.67 m2。實(shí)驗(yàn)室檢查：D，D-二聚體0.78 μg·mL-1↑，血小板計(jì)數(shù)466×109·L-1↑。

入院后完善相關(guān)檢查，無(wú)化療禁忌證，遂于2018年11月26日(D4)行依托泊苷100 mg[60 mg·(m2)-1]化療，過程順利，未訴特殊不適。2018年11月28 日(D6)，輸液中PICC導(dǎo)管通道輸液滴速緩慢，滴速<50滴·min-1，提示導(dǎo)管堵塞。同時(shí)患者訴左側(cè)鎖骨下疼痛伴局部腫脹。立即行彩超-雙側(cè)上肢靜脈：左鎖骨下靜脈近腋窩段置管周邊可見一范圍約9.4 mm×6.6 mm低回聲光團(tuán)，低回聲光團(tuán)與一側(cè)靜脈管壁粘附。追加診斷：左鎖骨下靜脈內(nèi)置導(dǎo)管周邊血栓形成。隨即給予注射用尿激酶5萬(wàn)U溶通導(dǎo)管，低分子肝素鈉注射液4.25 kU，q12 h，ih抗凝治療。2018年12月2日(D10)患者家屬訴患者咯痰，痰中帶血。醫(yī)師擬將其低分子肝素鈉注射液用法用量調(diào)整為4.25 kU，q48 h，ih，并咨詢臨床藥師，藥師建議保留PICC管，調(diào)整低分子肝素鈉注射液用法用量為4.25 kU，qd，ih，醫(yī)師采納建議。2018年12月10日超聲結(jié)果顯示雙側(cè)上肢靜脈血流速度正常，未見異?；芈曅盘?hào)。隨訪患者情況至2018年12月28日出院，住院期間左側(cè)鎖骨下腫痛明顯緩解，用藥期間未發(fā)生嚴(yán)重出血事件。

2 討論

該患者為經(jīng)外周靜脈穿刺植入中心靜脈導(dǎo)管的晚期惡性淋巴瘤患者，在血栓形成后應(yīng)用低分子肝素鈉治療，但出現(xiàn)咳血。此時(shí)該如何處理？現(xiàn)就其血栓形成原因和治療策略調(diào)整進(jìn)行分析。

2.1該患者上肢靜脈血栓形成的原因分析 血栓形成是血液在流動(dòng)狀態(tài)由于血小板的活化和凝血因子被激活致血液發(fā)生凝固。血栓形成的條件包括：心血管內(nèi)皮細(xì)胞的損傷、血流狀態(tài)的異常以及血液凝固性增加[4]。一般認(rèn)為，腫瘤患者因腫瘤細(xì)胞不斷釋放的細(xì)胞因子或組織因子使血液呈高凝狀態(tài)，且化療藥物又可損傷血管內(nèi)皮，導(dǎo)致血流瘀滯誘發(fā)血栓形成。另外尚有長(zhǎng)期臥床、局部腫瘤侵犯等均能損傷血管而誘發(fā)血栓[5]。有報(bào)道指出，年齡≥65歲、腫瘤臨床分期為Ⅲ/Ⅳ期、ECOG評(píng)分3-4分、D-二聚體增高等是惡性淋巴瘤患者發(fā)生血栓事件的獨(dú)立高危因素[6]。除此之外，PICC導(dǎo)管置入也可能誘發(fā)血栓。PICC導(dǎo)管所致上肢靜脈血栓的影響因素可能包括：(1)患者自身存在高危因素：既往血栓史、危重癥患者、惡性腫瘤、終末期腎衰竭、遺傳性血栓形成傾向者如蛋白C和蛋白S合成缺陷、合并特定疾病(糖尿病、肥胖、慢阻肺等)等；(2)導(dǎo)管相關(guān)因素：①導(dǎo)管孔徑，研究表明PICC阻礙了血流的正常流動(dòng)，而導(dǎo)管的口徑大小及導(dǎo)管橫斷面面積大小與其影響血流量程度呈正相關(guān)[7]；②導(dǎo)管材質(zhì)，據(jù)報(bào)道聚氨酯、硅膠等材質(zhì)的導(dǎo)管引發(fā)血栓的概率更低[8]；(3)置入的靜脈類型，吳紅娟等[9]研究發(fā)現(xiàn)，PICC選擇貴要靜脈和肘正中靜脈會(huì)減少靜脈血栓的發(fā)生率；(4)經(jīng)導(dǎo)管輸液的藥品，如頭孢曲松鈉、萬(wàn)古霉素、甲硝唑等、甘露醇、血管加壓素、促紅細(xì)胞生成素等均可導(dǎo)致PICC所致血栓發(fā)生率增加[10]；(5)其他因素，導(dǎo)管相關(guān)性感染、留置時(shí)間過長(zhǎng)、護(hù)理不當(dāng)?shù)萚11]。使用深靜脈血栓形成風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具——Padua量表[12]，結(jié)合患者的情況對(duì)其血栓風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行評(píng)估，如表1所示，評(píng)分為8分，因此該患者屬靜脈血栓形成的高風(fēng)險(xiǎn)人群?！赌[瘤相關(guān)靜脈血栓栓塞癥的預(yù)防與治療中國(guó)專家指南》2015版(以下簡(jiǎn)稱“15版中國(guó)指南”)指出，對(duì)于靜脈血栓高風(fēng)險(xiǎn)人群，應(yīng)皮下注射低分子肝素鈉2000～5000 U，每日1次或2000～2500 U，每日2次[13]。該患者入院后并未進(jìn)行常規(guī)的抗血栓預(yù)防性用藥，入院后第4天彩超提示其左鎖骨下靜脈內(nèi)置導(dǎo)管周邊血栓形成，即導(dǎo)管相關(guān)性血栓形成?？梢?，對(duì)于該患者，PICC導(dǎo)管是其產(chǎn)生靜脈血栓直接誘因。綜合分析該患者發(fā)生VTE的原因可能為：首先，其為惡性淋巴瘤瘤晚期，長(zhǎng)期臥床，存在與自身相關(guān)的血栓發(fā)生的高危因素；其次，PICC置入血管為血栓發(fā)生率相對(duì)較高的頭靜脈，增加了血栓形成的風(fēng)險(xiǎn)；最后，在存在這些VTE形成高危因素的情況下，入院后未行積極的VTE預(yù)防用藥。這三者是其出現(xiàn)導(dǎo)管相關(guān)性血栓的主要原因。

表1 靜脈血栓形成風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估表(Padua)

2.2該患者VTE的治療策略

2.2.1該患者是否需要拔管 根據(jù)上述分析，該患者發(fā)生靜脈血栓的直接誘因是PICC導(dǎo)管。此時(shí)是否考慮去除誘因，即拔除PICC導(dǎo)管？JONES等[14]研究表明，一般情況下可保留導(dǎo)管。血栓防治的相關(guān)指南根據(jù)該類臨床研究，提出同樣的建議，如《歐洲心臟病協(xié)會(huì)：急性深靜脈血栓形成的診斷和管理專家共識(shí)》2017版指出，導(dǎo)管若功能正常、無(wú)感染、血栓可溶等情況下，可以不拔除繼續(xù)維護(hù)使用[15]?！禢CCN臨床實(shí)踐指南：癌癥相關(guān)性靜脈血栓栓塞性疾病(2018.V1)》建議內(nèi)容同上[16]。該患者仍需接受抗腫瘤治療、未出現(xiàn)導(dǎo)管相關(guān)性感染，經(jīng)過尿激酶溶栓后，導(dǎo)管再通且功能正常，故臨床藥師建議留置PICC導(dǎo)管。

2.2.2該患者的溶栓治療策略 發(fā)生靜脈血栓后，是否采取溶栓治療，應(yīng)依實(shí)際情況決定。CRAWFORD等[3]建議唯有在患者出現(xiàn)嚴(yán)重的、急性(<14 d)的靜脈血栓且出血風(fēng)險(xiǎn)較低時(shí)，方考慮導(dǎo)管直接溶栓?！禔CCP血栓管理指南》2012版建議：對(duì)于涉及腋窩或近端靜脈的急性上肢靜脈血栓患者，推薦單獨(dú)抗凝治療而不考慮溶栓治療以減少出血風(fēng)險(xiǎn)[17]。針對(duì)患者的出血風(fēng)險(xiǎn)，藥師采用RIETE評(píng)分量表進(jìn)行評(píng)估，評(píng)測(cè)該患者為中度出血風(fēng)險(xiǎn)，見表2。此外，該患者的靜脈血栓臨床癥狀較輕，參照上述ACCP指南，臨床藥師認(rèn)為可不進(jìn)行溶栓治療。而PICC堵塞時(shí)，應(yīng)用注射用尿激酶能有效地疏通導(dǎo)管，有效率在80%以上[18]。因此，本例患者在確診靜脈血栓及導(dǎo)管堵塞后，即給予注射用尿激酶導(dǎo)管內(nèi)溶栓治療。

表2 出血風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估表(RIETE風(fēng)險(xiǎn)體系)

2.2.3抗凝方案的制訂 2015年版中國(guó)指南建議對(duì)于靜脈血栓，低分子肝素鈉注射液80～100 U·kg-1，皮下注射，每12小時(shí)1次[13]。在患者伴有咳血情況下，醫(yī)師考慮將低分子肝素鈉注射液用法用量調(diào)整為4.25 kU，q48h，ih。臨床藥師根據(jù)藥動(dòng)學(xué)規(guī)律分析認(rèn)為，該藥品血漿半衰期為6 h，單劑量注射后，作用可維持20 h；單劑量給藥，經(jīng)5個(gè)半衰期，藥物的血藥濃度僅余原來的3%[19]，即基本消除；如果間隔時(shí)間太長(zhǎng)，會(huì)導(dǎo)致血藥濃度波動(dòng)大，且中間出現(xiàn)低于藥物有效濃度的空檔期，不利于患者的抗凝治療，從而無(wú)法達(dá)到預(yù)期的抗凝效果。同時(shí)考慮到患者目前出現(xiàn)咳血，而其出血量較少，血壓正常，凝血功能相關(guān)指標(biāo)未見明顯改變，故藥師建議在監(jiān)測(cè)凝血功能相關(guān)指標(biāo)包括：活化部分凝血酶時(shí)間(1.5～2.5 ULN)、活化凝血時(shí)間、凝血酶原時(shí)間(<25 s)、國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值(2.0～2.5)等情況下[20]，采用4.25 kU，qh，ih的用法用量繼續(xù)使用低分子肝素鈉注射液。醫(yī)師采納該建議，藥師對(duì)該患者實(shí)施用藥監(jiān)護(hù)發(fā)現(xiàn)，患者抗凝治療13 d后血栓消失，鎖骨下腫痛癥狀明顯緩解，且未發(fā)生嚴(yán)重出血事件。

在應(yīng)用低分子肝素鈉療程方面，《NCCN臨床實(shí)踐指南：癌癥相關(guān)性靜脈血栓栓塞性疾病(2018.V1)》建議：對(duì)于導(dǎo)管相關(guān)性血栓，抗凝治療應(yīng)持續(xù)到導(dǎo)管拔除，且抗凝治療至少持續(xù)3個(gè)月?！稓W洲心臟病協(xié)會(huì)：急性深靜脈血栓形成的診斷和管理專家共識(shí)》2017版指出對(duì)于腫瘤相關(guān)性VTE，初始治療推薦低分子肝素鈉，其效能和安全性均優(yōu)于普通肝素。在低分子肝素鈉治療6個(gè)月后，根據(jù)患者風(fēng)險(xiǎn)-獲益情況、耐受性、臨床表現(xiàn)、腫瘤狀況決定停藥或者繼續(xù)。因此，建議患者繼續(xù)按照當(dāng)前劑量應(yīng)用低分子肝素鈉3個(gè)月以上，并定期監(jiān)測(cè)肝腎功能、凝血功能。

3 小結(jié)

晚期惡性淋巴瘤患者發(fā)生導(dǎo)管相關(guān)性靜脈血栓，影響因素眾多，其防治一直是臨床研究的熱點(diǎn)和難點(diǎn)?？鼓幬飸?yīng)用極大地降低了VTE的致死率和復(fù)發(fā)率，但伴隨的出血風(fēng)險(xiǎn)也引起廣泛關(guān)注[21]。本文所報(bào)道的病例，即在抗凝治療后出現(xiàn)出血并發(fā)癥。臨床藥師在充分調(diào)研循證證據(jù)的基礎(chǔ)上，應(yīng)用相應(yīng)的血栓及出血評(píng)估工具，結(jié)合患者實(shí)際情況，為臨床提供合理化建議，最終保證患者的安全，體現(xiàn)藥師在臨床藥物治療中的專業(yè)價(jià)值。