帕博利珠單抗（pembrolizumab）與化療治療微衛(wèi)星不穩(wěn)定性高/錯(cuò)配修復(fù)缺陷型轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的比較：KEYNOTE-177的3期研究

【評(píng)論】KEYNOTE-177是第一項(xiàng)針對(duì)dMMR/MSIH晚期結(jié)直腸癌一線治療的3期隨機(jī)對(duì)照研究[1]?；贙EYNOTE-016研究，我們知道dMMR/MSI-H的患者對(duì)于免疫治療可以表現(xiàn)出很好的反應(yīng)以及良好的耐受性，但是PD-1單抗是否可以作為晚期的標(biāo)準(zhǔn)一線治療方案，在KEYNOTE-177之前尚無(wú)強(qiáng)有力的證據(jù)。CheckMate 142研究顯示，對(duì)于dMMR/MSI-H的患者而言，如果能在晚期一線使用PD-1單抗，在ORR方面優(yōu)于在非一線治療中使用（51%vs.31%），如果同時(shí)能夠聯(lián)合使用CTLA-4單抗，效果更優(yōu)于單獨(dú)使用PD-1單抗（60%vs.51%）[2]。根據(jù)KEYNOTE-177研究的結(jié)果，PD-1單抗在晚期一線治療的ORR、mPFS以及毒性方面均優(yōu)于標(biāo)準(zhǔn)化療方案。鑒于PD-1在KEYNOTE-177中的優(yōu)異表現(xiàn)，最新版的NCCN指南中（Version 4）已經(jīng)將PD-1單抗推薦為dMMR/MSI-H患者的初始治療。但是對(duì)于KEYNOTE-177研究而言仍有部分問(wèn)題還未解決：

1.部分dMMR/MSI-H患者對(duì)PD-1治療早期耐藥

KEYNOTE-177的PFS曲線在6個(gè)月前出現(xiàn)交叉，除了提示免疫治療可能起效較慢外，再結(jié)合整個(gè)一線免疫治療中出現(xiàn)疾病進(jìn)展的比例明顯高于標(biāo)準(zhǔn)化療/靶向治療的現(xiàn)象（29.4%vs.12.3%），表明有部分患者對(duì)PD-1單抗耐藥。標(biāo)志物的探索是未來(lái)治療的重點(diǎn)，PD-L1表達(dá)在目前看來(lái)沒(méi)有更多價(jià)值，但腫瘤突變負(fù)荷（TMB）可能是更有意義的預(yù)測(cè)因素。一項(xiàng)納入22例MSI-H轉(zhuǎn)移性CRC患者的研究顯示[3]，TMB狀態(tài)對(duì)ICI療效結(jié)局有較強(qiáng)的預(yù)測(cè)作用——所有13例高TMB患者均獲得客觀緩解，而9例低TMB患者中的6例疾病進(jìn)展，兩組患者的中位PFS分別為未達(dá)到和2個(gè)月。Log-rank分析顯示，TMB預(yù)測(cè)患者預(yù)后的最佳截點(diǎn)可能為37～41個(gè)突變/Mb。這些結(jié)果提示，在dMMR/MSI-H表型的基礎(chǔ)上結(jié)合TMB或其他與ICI治療機(jī)制相關(guān)的因素（例如腫瘤新抗原或MSI的程度）進(jìn)一步細(xì)分對(duì)ICI治療更敏感的人群，可能是將來(lái)研究的一大熱點(diǎn)。

2.MSI-H mCRC一線免疫治療：?jiǎn)嗡庍€是聯(lián)合？

CheckMate 142研究的聯(lián)合治療隊(duì)列是目前CRC領(lǐng)域最大規(guī)模的PD-1單抗和CTLA-4單抗免疫雙藥聯(lián)合治療隊(duì)列，其中一線患者45例，ORR為58%（其中8例完全緩解，17.8%），研究者評(píng)估的ORR為64%，15個(gè)月PFS率和OS率分別為75%和84%[4]，從數(shù)值上看要略優(yōu)于KEYNOTE-177的單藥治療數(shù)據(jù)，但前者畢竟是單臂研究、樣本量小，無(wú)法做出結(jié)論。從經(jīng)濟(jì)費(fèi)用及治療毒性角度考慮，單藥治療固然具有優(yōu)勢(shì)，但相信未來(lái)CheckMate系列研究還將有更多研究數(shù)據(jù)引起人們的關(guān)注。

3.MSI-H mCRC對(duì)標(biāo)準(zhǔn)化療、靶向治療是否存在治療應(yīng)答差異？

既往有研究提示，MSI-H mCRC可能對(duì)含貝伐珠單抗的治療應(yīng)答要優(yōu)于含西妥昔單抗的治療方案，在化療藥物方面，結(jié)合早期疾病新輔助治療的數(shù)據(jù)，比如FOxTROT研究[5]顯示絕大部分MSI-H結(jié)腸癌患者對(duì)含奧沙利鉑的新輔助化療并不產(chǎn)生應(yīng)答，因此，有一種觀點(diǎn)引起關(guān)注：MSI-H mCRC是否對(duì)含伊立替康的化療更敏感？在KEYNOTE-177研究中，化療組有70%接受了含貝伐珠單抗的治療，56%接受了含奧沙利鉑的化療。事實(shí)上，在KEYNOTE-177研究中化療組的中位PFS為8.2個(gè)月，與既往研究比較可認(rèn)為是比較理想的結(jié)果（比如，在CALGB 80405研究[6]中，MIS-H亞組的中位PFS為6.6個(gè)月，其中貝伐珠單抗組為9.3個(gè)月，西妥昔單抗組為5.4個(gè)月），這是否與較大一部分患者接受了含貝伐珠單抗的治療有關(guān)？值得繼續(xù)關(guān)注。

4.KEYNOTE-177研究中有多少例患者接受了轉(zhuǎn)移灶的二次手術(shù)切除？

作為一個(gè)外科醫(yī)師，就治療效果而言所關(guān)心的還有一個(gè)問(wèn)題，即接受PD-1單抗治療的患者有多少例接受了以R0為意向的手術(shù)切除？KEYNOTE-177公布的信息里沒(méi)有看到相關(guān)資料，但研究者在大會(huì)報(bào)告中做了些許口頭匯報(bào)。畢竟，在標(biāo)準(zhǔn)化療/靶向藥物時(shí)代，mCRC的轉(zhuǎn)化治療已經(jīng)是一個(gè)公認(rèn)的策略，也為很多晚期患者帶來(lái)了長(zhǎng)期生存的希望。但是，這種理念在免疫治療時(shí)代是否還適用？在筆者有限的臨床實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)中，對(duì)于接受PD-1單抗治療后臨床影像評(píng)估并未達(dá)CR的患者，外科手術(shù)切除后從視覺(jué)、觸覺(jué)等方面均顯示為“活性腫瘤”的病灶在多例患者中的最終病理卻為pCR。因此，在免疫治療時(shí)代，也許需要重新考量這些與外科相關(guān)的評(píng)估問(wèn)題，從而制定更具針對(duì)性的外科策略。