我國仿制藥一致性評價工作進(jìn)展及其在兒童專科醫(yī)院的應(yīng)用潛力*

閔麗婷，張笑天，李 浩△，徐步龍，鄭 美，施芳紅，張順國

（1．上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬上海兒童醫(yī)學(xué)中心藥劑科，上海 200127； 2．上海市虹口區(qū)市場監(jiān)督管理局，上海 200083； 3．上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院藥劑科，上海 200127）

仿制藥是指與原研藥具有相同的藥物活性成分，并在劑型、規(guī)格等方面與原研藥品保持一致，并具有相同適應(yīng)證、給藥方式和用法用量的藥品［1-3］。仿制藥為我國人民的健康和有效的醫(yī)療保障作出了重要貢獻(xiàn)［4］。截至2016年，仿制藥處方占美國總藥物處方的89%，但僅占藥物總支出的27%［4］。仿制藥一致性評價是快速提升我國仿制藥研制水平的質(zhì)量提升工程［1，5］，科學(xué)地對仿制藥品進(jìn)行評價，不僅可提高藥物政策制訂的準(zhǔn)確性，也可提高決策效率［5-7］。同時，仿制藥的生物等效性評價、一致性評價等工作為促進(jìn)我國臨床藥物可及性作出了重要貢獻(xiàn)［8］。2017年起，我國加速推進(jìn)仿制藥一致性評價工作。截至2019年3月，我國已發(fā)布20批仿制藥參比制劑目錄和5批通過一致性評價的藥品目錄。本研究中通過對20批仿制藥參比制劑和5批通過一致性評價的藥品的詳細(xì)情況進(jìn)行統(tǒng)計分析，并與樣本兒童醫(yī)院藥品供應(yīng)目錄進(jìn)行交叉對比，以期為我國仿制藥一致性評價工作及仿制藥在兒童?？漆t(yī)院應(yīng)用提供參考?，F(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1．1 資料收集

收集2017年1月1日至2019年3月1日我國原食品藥品監(jiān)督管理總局官方發(fā)布的仿制藥參比制劑及通過仿制藥一致性評價的藥品信息。以上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬上海兒童醫(yī)學(xué)中心為樣本醫(yī)院，將樣本醫(yī)院藥品供應(yīng)目錄與收集的仿制藥參比制劑及通過一致性評價的藥品信息進(jìn)行交叉對比分析。

1．2 項目與方法

我國仿制藥參比制劑發(fā)布情況：根據(jù)收集的仿制藥參比制劑信息，分析各批次仿制藥參比制劑的發(fā)布數(shù)量和發(fā)布時間分布，判斷我國仿制藥一致性評價工作進(jìn)展。

仿制藥參比制劑的劑型分布情況：分析收集的仿制藥參比制劑的劑型，探討不同劑型的仿制藥在總體藥品信息中所占的結(jié)構(gòu)比例，同時分析各種劑型的詳細(xì)分類情況。

仿制藥參比制劑的主要藥理學(xué)歸類情況：根據(jù)匯總的仿制藥參比制劑目錄，依據(jù)《新編藥物學(xué)》第17版中對藥品的藥理學(xué)分類情況進(jìn)行歸類，對于藥品的主要成分涉及多種藥理學(xué)歸類的藥品，根據(jù)藥品的劑型及實際使用情況進(jìn)行準(zhǔn)確歸類，判斷我國仿制藥參比制劑的品種分布情況。

仿制藥參比制劑目錄中同種化合物出現(xiàn)頻次：提取仿制藥參比制劑目錄中的藥物主要成分信息，分析同種化合物出現(xiàn)頻次及藥品仿制的熱點(diǎn)化合物分布情況。

樣本醫(yī)院院內(nèi)供應(yīng)藥品與仿制藥參比制劑目錄及通過一致性評價的藥品目錄對應(yīng)情況：將收集的仿制藥參比制劑信息及通過仿制藥一致性評價的藥品信息，與樣本醫(yī)院藥品供應(yīng)目錄進(jìn)行交叉對比，分析仿制藥一致性評價工作在兒童?？漆t(yī)院的應(yīng)用潛力，同時分析我國仿制藥一致性評價工作在未來兒童藥物可及性中的應(yīng)用前景。

2 結(jié)果

2．1 我國仿制藥參比制劑發(fā)布情況

自2017年3月17日第1批仿制藥參比制劑目錄發(fā)布至2019年1月15日第20批仿制藥參比制劑發(fā)布以來，我國仿制藥參比制劑共發(fā)布20批目錄共涉及1 176個藥品品規(guī)。2017年7月至2018年1月是仿制藥參比制劑品種及目錄發(fā)布的高峰時期；2018年1月至2019年年初，我國仿制藥參比制劑發(fā)布速度放緩，仿制藥參比制劑目錄趨于成熟。詳見圖1和表1。

2．2 仿制藥參比制劑的劑型分布情況

1 176種仿制藥參比制劑中，全部為口服劑型，主要包括片劑、膠囊劑、顆粒劑、混懸劑等。詳見表2。915種片劑品種中，以普通片劑為主，其次為緩釋片。194種膠囊劑中，以普通膠囊劑為主，其次為緩釋膠囊。1 176種仿制藥參比制劑中，泡騰片、分散片、軟膠囊、顆粒劑、混懸劑、混懸液、混懸凝膠、干糖漿、散劑、細(xì)粒劑是適合兒童使用的口服劑型，共涉及91種（7．74%）藥物。

圖1 我國仿制藥參比制劑發(fā)布情況

表1 我國20批仿制藥目錄數(shù)量（個）

表2 1 176種仿制藥參比制劑的劑型分布情況［種（%），n＝1 176］

2．3 仿制藥參比制劑的主要藥理學(xué)歸類

1 176種仿制藥參比制劑以主要作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的藥物為主，其次為抗感染藥物和主要作用于心血管系統(tǒng)的藥物。1 176種藥物的主要藥理學(xué)歸類覆蓋《新編藥物學(xué)》第17版中的13個藥理學(xué)歸類篇章，但其中175種藥物未被該書收錄，故無藥理學(xué)歸類。藥理學(xué)歸類分析結(jié)果顯示，我國仿制藥品的參比制劑涉及面廣，目錄內(nèi)容已逐漸趨于成熟。詳見表3。

表3 1 176種仿制藥參比制劑的主要藥理學(xué)歸類［種（%），n＝1 176］

2．4 仿制藥參比制劑目錄中同種化合物分布情況

1 176種仿制藥參比制劑中，共5種藥物成分的參比制劑信息超過10條，其中布洛芬、喹硫平的仿制藥參比制劑信息為12條；利培酮和雙氯芬酸鈉的仿制藥參比制劑信息為11條；羥考酮的仿制藥參比制劑信息為10條。這5種藥物主要用于解熱鎮(zhèn)痛或用于治療精神類疾病。此外，阿莫西林、單硝酸異山梨酯和美托洛爾的仿制藥參比制劑信息為9條。結(jié)合仿制藥參比制劑的主要藥理學(xué)歸類情況，我國仿制藥的研究熱點(diǎn)主要集中于神經(jīng)系統(tǒng)領(lǐng)域。

2．5 樣本醫(yī)院院內(nèi)供應(yīng)藥品與仿制藥參比制劑目錄及通過一致性評價的藥品目錄對應(yīng)情況

我國通過5次信息發(fā)布，公布了5批已批準(zhǔn)通過仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價的品種目錄，共涉及57個藥品品種［1］。結(jié)合已發(fā)表的1 176種藥品，與樣本兒童醫(yī)院供應(yīng)的藥品目錄進(jìn)行交叉對比分析。結(jié)果顯示，樣本醫(yī)院供應(yīng)藥品中口服的藥品共313種，其中175種藥品（55．91%）2種目錄均未收錄；8種藥品（占2．56%）為通過仿制藥一致性評價的藥品；37種藥品（占11．82%）與仿制藥參比制劑相同，且在目錄中；93種藥品（占29．71%）的主要成分存在于仿制藥參比制劑目錄中，但非原參比制劑或非通過仿制藥一致性評價的藥物。我國仿制藥一致性評價及仿制藥在兒童?？漆t(yī)院中的應(yīng)用發(fā)展仍有較大空間。

3 討論

3．1 仿制藥一致性評價的歷史背景和工作進(jìn)展

2012年2月，國務(wù)院印發(fā)《國家藥品安全“十二五”規(guī)劃》，提出應(yīng)全面提高仿制藥質(zhì)量，逐步開展仿制藥一致性評價工作；2013年3月，原國家食品藥品監(jiān)督管理總局發(fā)布《關(guān)于開展仿制藥一致性評價工作的通知（國食藥監(jiān)注［2013］34號）》，提出2020年全面完成基本藥物的質(zhì)量一致性評價；2015年8月，國務(wù)院發(fā)布《關(guān)于改革藥品醫(yī)療器械審評審批制度的意見（國發(fā)［2015］44號）》，提高仿制藥質(zhì)量成為5大改革目標(biāo)之一；2016年3月，國務(wù)院辦公廳印發(fā)《關(guān)于開展仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價的意見（國辦發(fā)［2016］8號）》，將仿制藥一致性評價工作提升至國家層面；2017年8月，總局發(fā)布《總局關(guān)于仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價工作有關(guān)事項的公告》（2017年第100號），為仿制藥一致性評價過程中涉及的各項信息清晰明了地提出了指導(dǎo)意見，仿制藥一致性評價體系逐步趨于完善。自2017年3月第1批仿制藥參比制劑目錄發(fā)布后，至2019年1月15日共發(fā)布仿制藥參比制劑目錄20批共涉及1 176個藥品品規(guī)。此外，5批仿制藥通過一致性評價，涉及57個品規(guī)、30個藥品生產(chǎn)企業(yè)［1］。

3．2 仿制藥一致性評價工作側(cè)重點(diǎn)

本研究結(jié)果顯示，我國仿制藥一致性評價工作主要側(cè)重于經(jīng)口服用的仿制藥品的一致性評價工作。1 176種仿制藥參比制劑品規(guī)中，均為口服制劑，以片劑為主、其次為膠囊劑，而其他劑型的仿制藥參比制劑較少。缺乏注射劑型等仿制藥品參比標(biāo)注。在仿制藥生物等效性試驗備案信息平臺數(shù)據(jù)庫中，注射制劑的占比僅為0．7%［9］。提示我國未來應(yīng)進(jìn)一步側(cè)重注射制劑的仿制藥一致性評價工作［10］。

對于藥物的藥理學(xué)分類，仿制藥參比制劑主要集中在中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物、抗感染藥物和作用于心血管系統(tǒng)的藥物，這與目前臨床常用的藥物品種分類保持一致。1 176種仿制藥參比制劑品規(guī)中，5種藥物成分的參比制劑品規(guī)信息超過10條，3種藥物的參比制劑信息為9條，這與仿制藥參比制劑的主要藥理學(xué)分布情況保持一致，研發(fā)熱點(diǎn)主要集中在解熱鎮(zhèn)痛、精神疾病治療、抗感染治療和心血管疾病治療方面。但目前我國對于低價藥、獨(dú)家藥的仿制藥一致性評價工作開展較緩慢，如對兒童專用的短缺品種缺乏相應(yīng)的鼓勵和保障機(jī)制［11］。

3．3 仿制藥一致性評價在兒童?？漆t(yī)院的應(yīng)用潛力

本研究結(jié)果顯示，1 176種仿制藥參比制劑中，僅泡騰片、分散片、軟膠囊、顆粒劑、混懸劑、混懸液、混懸凝膠、干糖漿、散劑、細(xì)粒劑是適合兒童使用的口服劑型，共涉及91種藥物，僅占發(fā)布的藥品總數(shù)的7．74%。交叉分析結(jié)果顯示，在57種通過仿制藥一致性評價的品規(guī)中，僅8種存在于樣本醫(yī)院藥品供應(yīng)目錄中，37種藥品存在于仿制藥參比制劑目錄中。93種藥物的主要成分存在于仿制藥參比制劑目錄中，但這些藥物并非國家發(fā)布的仿制藥參比制劑或通過一致性評價的藥物。此外，175種藥物均不存在2種目錄中，表明我國仿制藥一致性評價工作目前尚未在兒童?？漆t(yī)院進(jìn)行延伸，93種藥品主要成分存在于仿制藥參比制劑的目錄中的藥品，具有逐步替換為仿制藥或參比原研藥的潛力，以逐步降低醫(yī)藥費(fèi)用，并同時加強(qiáng)對仿制藥的療效和安全性的科普宣傳和用藥教育［12-14］。仿制藥一致性評價工作可能是未來逐步解決我國兒童專屬藥品短缺，提升兒童用藥可及性的重要措施。我國應(yīng)逐步推進(jìn)兒童專用藥品仿制藥參比制劑的遴選工作，探討無法采用參比制劑進(jìn)行評價的兒童常用藥品的一致性評價策略［15-18］。

我國仿制藥一致性評價工作正逐步趨于成熟。仿制藥在兒童?？漆t(yī)院的應(yīng)用較少，未來在確證仿制藥療效和安全性后，應(yīng)逐步推進(jìn)仿制藥在兒童專科醫(yī)院的應(yīng)用。