視神經(jīng)炎的分類及臨床特征

翁歡 汪茜 陸肇曾

摘 要 視神經(jīng)炎是中、青年人群最易罹患的致盲性視神經(jīng)疾病，我國2014年發(fā)布的視神經(jīng)炎診斷和治療專家共識將其按病因分為特發(fā)性視神經(jīng)炎、感染性或感染相關(guān)性視神經(jīng)炎、自身免疫性視神經(jīng)病和其他無法歸類的視神經(jīng)炎4類，其中常見的特發(fā)性視神經(jīng)炎可再被分為多發(fā)性硬化相關(guān)性視神經(jīng)炎（multiple sclerosis-related optic neuritis， MSON）、視神經(jīng)脊髓炎相關(guān)性視神經(jīng)炎（neuromyelitis optica-related optic neuritis， NMO-ON）和其他中樞神經(jīng)系統(tǒng)脫髓鞘疾病相關(guān)性視神經(jīng)炎3型。水通道蛋白-4抗體是視神經(jīng)脊髓炎的標(biāo)志性抗體，近年來發(fā)現(xiàn)視神經(jīng)脊髓炎譜系疾病中有部分血清水通道蛋白-4抗體陰性患者的血清髓鞘少突膠質(zhì)細(xì)胞糖蛋白抗體（myelin oligodendrocyte glycoprotein antibody， MOG-Ab）陽性。MOG-Ab介導(dǎo)的視神經(jīng)炎的流行病學(xué)、臨床特征、預(yù)后、影像學(xué)表現(xiàn)、生物學(xué)標(biāo)志物和病理學(xué)過程與NMO-ON和MS-ON均有所差異，可能成為一種新的特發(fā)性視神經(jīng)炎亞型。

關(guān)鍵詞 視神經(jīng)炎 特發(fā)性視神經(jīng)炎 髓鞘少突膠質(zhì)細(xì)胞糖蛋白抗體介導(dǎo)的視神經(jīng)炎

中圖分類號：R774.61 文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A 文章編號：1006-1533（2020）01-0003-03

The classification and clinical characteristics of optic neuritis

WENG Huan， WANG Xi， LU Zhaozeng*

（Department of Ophthalmology， Huashan Hospital， Fudan University， Shanghai 200040， China）

ABSTRACT Optic neuritis is a common blind-causing acute optic neuropathy affecting young and middle-aged people. According to the Chinese Experts Consensus on Diagnosis and Treatment of Optic Neuritis published in 2014， optic neuritis can be divided into four categories based on the etiology： idiopathic optic neuritis， infectious or infection-related optic neuritis， autoimmune optic neuropathy and other optic neuritis that can not be classified. Idiopathic optic neuritis can be subdivided into multiple sclerosis-related optic neuritis （MS-ON）， neuromyelitis optica-related optic neuritis （NMO-ON） and other central nervous system demyelinating diseases-related optic neuritis. Aquaporin-4 antibody （AQP4-Ab） is a marker antibody of neuromyelitis optica. Myelin oligodendrocyte glycoprotein antibody （MOG-Ab） was found in patients with neuromyelitis optica spectrum disorders， who were found to be AQP4-Ab seronegative in recent studies. MOG-Ab-mediated optic neuritis， NMO-ON and MS-ON are different in epidemiology， clinical characteristics， prognosis， imaging examination， biomarkers and pathology. MOG-Ab-mediated optic neuritis might be a new subtype of idiopathic optic neuritis.

KEy WORDS optic neuritis； idiopathic optic neuritis； myelin oligodendrocyte glycoprotein antibody-mediated optic neuritis

視神經(jīng)炎泛指所有視神經(jīng)的炎癥性病變，是中、青年人群最易罹患的致盲性視神經(jīng)疾病，表現(xiàn)為急性或亞急性視力下降，伴或不伴眼眶痛和眼球轉(zhuǎn)動(dòng)痛、色覺損害、視野缺損[1-2]。

全球范圍內(nèi)的單眼視神經(jīng)炎的年發(fā)病率為（0.94 ～ 2.18）例/10萬人，其中日本的年發(fā)病率為1.62例/10萬人[3]。薈萃分析表明，視神經(jīng)炎的春季發(fā)病率最高（占 31%），冬季最低（占17%）[4]。視神經(jīng)炎好發(fā)于中、青年人群，多見于20 ～ 50歲人群，平均發(fā)病年齡為36歲，>70%的患者為女性[1]。有證據(jù)顯示，視神經(jīng)炎在種族和性別分布上有主要見于白人女性的特點(diǎn)，瑞典的男、女性發(fā)病率分別為0.59例/10萬人和2.28例/10萬人[4]，而日本男、女性發(fā)病率之比為1∶1.22[3]。我國迄今尚無大規(guī)模的視神經(jīng)炎流行病學(xué)調(diào)查數(shù)據(jù)。

以往根據(jù)疾病累及部位將視神經(jīng)炎分為4類[5]——①球后視神經(jīng)炎：視乳頭形態(tài)正常；②視乳頭炎：出現(xiàn)視乳頭水腫；③視神經(jīng)周圍炎：影像學(xué)檢查顯示病變主要累及視神經(jīng)鞘而不是視神經(jīng)本身，視乳頭可表現(xiàn)為水腫或正常；④視神經(jīng)網(wǎng)膜炎：出現(xiàn)視乳頭水腫并伴黃斑區(qū)星芒狀滲出。此分類方式直觀，但未從病因、發(fā)病機(jī)制、臨床表現(xiàn)等方面對視神經(jīng)炎加以區(qū)別，無法指導(dǎo)對各類視神經(jīng)炎的針對性治療。

2014年Toosy等[2]將視神經(jīng)炎分為典型和非典型視神經(jīng)炎2類（表1）。典型視神經(jīng)炎常與多發(fā)性硬化相關(guān)，多發(fā)性硬化相關(guān)性視神經(jīng)炎（multiple sclerosisrelated optic neuritis， MS-ON）主要表現(xiàn)為伴眼球轉(zhuǎn)動(dòng)痛的亞急性單眼視力下降，病前可有各種前驅(qū)因素，患者視力下降多在數(shù)小時(shí)或數(shù)日內(nèi)發(fā)生，早期可伴色覺障礙、對比敏感度下降，表現(xiàn)出多樣的局灶性或彌漫性視野缺損、視覺誘發(fā)電位潛伏期延長和（或）波幅降低，部分患者的視力模糊會在運(yùn)動(dòng)和熱水浴后加重（Uhthoff征），個(gè)別患者有物體移動(dòng)感（Pulfrich現(xiàn)象）。1/3的典型視神經(jīng)炎患者出現(xiàn)視乳頭水腫，余下2/3患者的視乳頭形態(tài)正常，單側(cè)病變或發(fā)作≥2次后雙側(cè)病變程度不對稱的患者可存在相對性傳入性瞳孔障礙（relative afferent pupillary defect）、視覺誘發(fā)電位潛伏期延長和（或）波幅降低，影像學(xué)檢查顯示急性期患者的視神經(jīng)信號異常、強(qiáng)化或增粗，部分患者顱內(nèi)可見脫髓鞘病灶。典型視神經(jīng)炎有自愈性，通常在癥狀出現(xiàn)后的幾周內(nèi)開始恢復(fù)，最初恢復(fù)較快，之后緩慢改善，可能持續(xù)1年，90%患者的視力預(yù)后較好（視力達(dá)0.5甚至更好）。“視神經(jīng)炎治療試驗(yàn)”（Optic Neuritis Treatment Trial）發(fā)現(xiàn)，典型視神經(jīng)炎發(fā)作后有發(fā)展為多發(fā)性硬化的風(fēng)險(xiǎn)，該風(fēng)險(xiǎn)與磁共振成像檢測到的顱內(nèi)脫髓鞘病灶數(shù)量正相關(guān)[6]。

非典型視神經(jīng)炎可合并或不合并系統(tǒng)性疾病，合并的系統(tǒng)性疾病包括結(jié)節(jié)病、結(jié)締組織?。ㄈ缂t斑狼瘡）和血管炎（如結(jié)節(jié)性多動(dòng)脈炎、韋格納肉芽腫）等。不合并系統(tǒng)性疾病的非典型視神經(jīng)炎包括視神經(jīng)脊髓炎相關(guān)性視神經(jīng)炎（neuromyelitis optica-related optic neuritis， NMO-ON）、慢性復(fù)發(fā)性炎性視神經(jīng)病變和急性播散性腦脊髓炎（acute disseminated encephalomyelitis， ADEM）等。MS-ON多發(fā)于中、青年白人女性。目前，歐美國家臨床上多采用上述典型和非典型視神經(jīng)炎的分類方式，對有可能發(fā)展為多發(fā)性硬化的MS-ON在進(jìn)行明確診斷后給予相應(yīng)的預(yù)防性治療，而對非典型視神經(jīng)炎則進(jìn)行進(jìn)一步的病因?qū)W篩查。

我國2014年發(fā)布的視神經(jīng)炎診斷和治療專家共識[7]將視神經(jīng)炎按病因分為特發(fā)性視神經(jīng)炎、感染性或感染相關(guān)性視神經(jīng)炎、自身免疫性視神經(jīng)病和其他無法歸類的視神經(jīng)炎4類，其中特發(fā)性視神經(jīng)炎可再被分為特發(fā)性脫髓鞘性視神經(jīng)炎（即MS-ON）、NMO-ON和其他中樞神經(jīng)系統(tǒng)脫髓鞘疾病相關(guān)性視神經(jīng)炎（如ADEM等）3型。

視神經(jīng)脊髓炎（neuromyelitis optica， NMO）是一種體液免疫介導(dǎo)的以視神經(jīng)和脊髓受累為主的中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎性脫髓鞘疾病，亞洲人群高發(fā)，常中、青年起病，以女性居多[8]。NMO的發(fā)病機(jī)制主要與水通道蛋白-4抗體（aquaporin-4 antibody， AQP4-Ab）導(dǎo)致的星形膠質(zhì)細(xì)胞損傷相關(guān)，臨床上的特征性表現(xiàn)主要有嚴(yán)重的視神經(jīng)炎和縱向延伸的長節(jié)段橫貫性脊髓炎（longitudinally extensive transverse myelitis）[9]，視神經(jīng)炎可是首發(fā)癥狀，也可是病程的組分，多為雙眼急性視力下降或短期內(nèi)雙眼相繼發(fā)病，眼痛相對少見，部分患者出現(xiàn)視乳頭水腫、視網(wǎng)膜靜脈迂曲擴(kuò)張、視乳頭周圍滲出，糖皮質(zhì)激素沖擊治療效果差，較其他類型視神經(jīng)炎更易復(fù)發(fā)且預(yù)后差。

臨床上有一組不完全符合NMO診斷標(biāo)準(zhǔn)的局限性脫髓鞘疾病，伴或不伴血清AQP4-Ab陽性，它們的臨床癥狀和影像學(xué)表現(xiàn)與NMO相似，其中部分會最終演變成NMO，2007年被統(tǒng)一命名為NMO譜系疾病（NMO spectrum disorders， NMOSD）。隨后的研究發(fā)現(xiàn)：①在血清AQP4-Ab陽性情況下，NMO和NMOSD的生物學(xué)特征沒有本質(zhì)差異；②部分血清AQP4-Ab陽性的NMOSD會最終演變成NMO；③不管血清AQP4-Ab陽性還是陰性，目前針對NMO和NMOSD復(fù)發(fā)的免疫治療策略均相同。2015年國際NMO診斷小組制定了新的NMOSD診斷標(biāo)準(zhǔn)，將NMO和NMOSD統(tǒng)一命名為NMOSD，并將NMOSD進(jìn)一步分為血清AQP4-Ab陽性和陰性2型，同時(shí)分別制定了包括臨床癥候和神經(jīng)影像學(xué)表現(xiàn)等在內(nèi)的診斷細(xì)則[10]。NMOSD有6組核心臨床癥候，即視神經(jīng)炎、急性脊髓炎、延髓極后區(qū)綜合征、急性腦干綜合征、急性間腦綜合征和大腦綜合征，其中前3項(xiàng)最具特征性。頭顱磁共振成像檢查可見，NMO-ON患者視路受累的范圍及程度均顯著大于MS-ON患者，病灶也更傾向于累及視神經(jīng)后部和視交叉[11]；急性脊髓炎的影像學(xué)病變長度常>3個(gè)椎體節(jié)段，且多為橫貫性受損；部分患者延髓極后區(qū)受累并出現(xiàn)頑固性呃逆、惡心、嘔吐等癥狀，可在疾病早期孤立出現(xiàn)；病變累及間腦，還會引起嗜睡。部分NMOSD患者同時(shí)伴有一些自身免疫性疾病，如干燥綜合征、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、重癥肌無力和橋本病等，建議眼科、神經(jīng)內(nèi)科和風(fēng)濕科醫(yī)生共同診治，以最大程度地改善患者預(yù)后。NMOSD為高復(fù)發(fā)、高致殘性疾病，多數(shù)患者會遺留嚴(yán)重的視力障礙（至視力低于0.1）和（或）肢體功能障礙、括約肌功能障礙（尿便障礙）等[12]，嚴(yán)重者可能出現(xiàn)呼吸肌麻痹。

近幾年發(fā)現(xiàn)，有些血清AQP4-Ab陰性的NMOSD患者合并血清髓鞘少突膠質(zhì)細(xì)胞糖蛋白（myelin oligodendrocyte glycoprotein， MOG）抗體陽性。復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科全超團(tuán)隊(duì)的研究顯示，MOG抗體介導(dǎo)的視神經(jīng)炎（MOG antibody-mediated optic neuritis， MOG-ON）和NMO-ON在臨床表現(xiàn)、影像學(xué)特征、病理學(xué)改變、對糖皮質(zhì)激素治療的反應(yīng)和患者預(yù)后等方面存在著顯著差異（表2）[13]。國外也有類似研究報(bào)告[14-15]。MOG-ON的男、女發(fā)病率相當(dāng)，臨床上表現(xiàn)為嚴(yán)重的視力下降伴眼球轉(zhuǎn)動(dòng)痛，視乳頭水腫明顯，但對糖皮質(zhì)激素治療的反應(yīng)很好，存在糖皮質(zhì)激素依賴性，多數(shù)患者的視力預(yù)后較好；視神經(jīng)較脊髓更易受累，此與NMO-ON相反；磁共振成像檢查可見，視神經(jīng)病灶為長節(jié)段，前段強(qiáng)化，75%患者有眶周軟組織增強(qiáng)現(xiàn)象，這在NMO-ON和MS-ON患者中很少見；病理學(xué)檢查顯示，髓鞘大量脫失，軸索相對保留，星形膠質(zhì)細(xì)胞保存較好，與NMOSD明顯不同。因此，MOG-ON有可能成為特發(fā)性視神經(jīng)炎的一種新的亞型[13]。功能性磁共振成像檢查發(fā)現(xiàn)，MOG-ON和NMO-ON患者的多個(gè)腦區(qū)中存在異常的神經(jīng)元活動(dòng)，這些異常的神經(jīng)元活動(dòng)與患者的視覺、運(yùn)動(dòng)和認(rèn)知功能障礙相關(guān)[16]。

感染性或感染相關(guān)性視神經(jīng)炎可由多種病原體引起，包括蒼白螺旋體、結(jié)核桿菌、伯氏疏螺旋體、肝炎病毒和人類免疫缺陷病毒等，這些病原體既能直接侵犯視神經(jīng)，也可通過觸發(fā)免疫機(jī)制而導(dǎo)致視神經(jīng)炎。感染性或感染相關(guān)性視神經(jīng)炎可單眼或雙眼急性或亞急性起病，由于病原體及感染程度不同，患者的視力預(yù)后差異較大，部分有自愈性，多數(shù)患者的視力恢復(fù)程度較好。

自身免疫性視神經(jīng)病可是系統(tǒng)性自身免疫性疾病的一部分或首發(fā)癥狀，多見于中、青年女性，單眼或雙眼起病。與MS-ON相比，自身免疫性視神經(jīng)病患者的視力損害更嚴(yán)重、恢復(fù)更差，疾病也更易復(fù)發(fā)。

視神經(jīng)炎是危及中、青年視覺的主要神經(jīng)眼科疾病之一，其病因復(fù)雜、診斷困難。對各類視神經(jīng)炎的流行病學(xué)、臨床表現(xiàn)和發(fā)病機(jī)制等進(jìn)行深入的研究，有助于臨床診斷及針對性治療，從而最大程度地改善患者的視力預(yù)后。

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