康柏西普治療濕性年齡相關(guān)性黃斑變性后黃斑區(qū)視網(wǎng)膜結(jié)構(gòu)的變化

劉萍萍，朱振流，丁魯娜，王 倩

0引言

年齡相關(guān)性黃斑變性(age-related macular degeneration，ARMD)是世界衛(wèi)生組織(WHO)現(xiàn)階段三大防盲重點(diǎn)眼病之一。ARMD是50歲以上人群主要致盲眼病之一，65歲以上人群中約2%的患者單眼失明[1]。隨著我國人口老齡化程度的加劇，ARMD發(fā)病率有逐漸上升之勢[2]。根據(jù)臨床表現(xiàn)，可將ARMD分為干性和濕性，其中濕性ARMD(wARMD)對視力的危害最大，臨床上治療方式包括糖皮質(zhì)激素曲安奈德玻璃體內(nèi)注射、抗血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)藥物貝伐單抗、哌加他尼鈉、雷珠單抗、阿柏西普眼用注射液等[3]?？蛋匚髌諡榭筕EGF的融合蛋白，是中國首個(gè)獲得WHO國際通用名的擁有全自主知識產(chǎn)權(quán)的生物Ⅰ類新藥?？蛋匚髌湛梢砸种撇±硇匝苌蒣4]。2013年底，我國批準(zhǔn)康柏西普眼用注射液用于治療wARMD。光學(xué)相干斷層掃描(optical coherence tomography，OCT)可以高清顯示視網(wǎng)膜橫斷面結(jié)構(gòu)，有助于判斷視網(wǎng)膜下液及視網(wǎng)膜增厚程度[5]，其在隨訪過程中可以精準(zhǔn)定位視網(wǎng)膜同一點(diǎn)進(jìn)行掃描，準(zhǔn)確評估視網(wǎng)膜神經(jīng)上皮層及色素上皮層對藥物治療的發(fā)應(yīng)[6]。本研究采用OCT觀察wARMD患者經(jīng)康柏西普治療后黃斑區(qū)視網(wǎng)膜結(jié)構(gòu)的變化，旨在探討OCT在康柏西普治療wARMD中的應(yīng)用優(yōu)勢。

圖1同一患眼治療前后OCT表現(xiàn)A：治療前視網(wǎng)膜內(nèi)有積液；B：治療1mo后視網(wǎng)膜內(nèi)積液消退，且可見視網(wǎng)膜下有明顯的纖維化；IS/OS：內(nèi)外節(jié)交界處；ELM：外界膜；ONL：外核層；RPE：色素上皮層；Bruch’s：布魯赫膜。

1對象和方法

1.1對象選取2018-05/10本院收治的wARMD患者21例23眼為研究對象，其中男9例10眼，女12例13眼；年齡60～85(平均75.36±11.59)歲。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)經(jīng)熒光素眼底血管造影檢查確診為wARMD；(2)初次診斷為wARMD；(3)按時(shí)完成隨訪。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)對造影劑過敏者；(2)合并黃斑裂孔、糖尿病視網(wǎng)膜病變者；(3)嚴(yán)重心肝腎功能不全者；(4)治療依從性差；(5)治療前視力<0.1。本研究獲得倫理委員會審核批準(zhǔn)，所有受試者均知情和同意。

1.2方法

1.2.1治療方法所有患者均在手術(shù)室無菌條件下行玻璃體內(nèi)注射康柏西普(成都康弘生物科技有限公司，國藥準(zhǔn)字S20130012)治療。鹽酸丙美卡因表面麻醉3次，稀釋碘伏溶液于結(jié)膜囊內(nèi)停留30s，隨后用無菌生理鹽水沖洗結(jié)膜囊。距離角膜緣約4mm處睫狀體平坦部垂直進(jìn)針，玻璃體腔內(nèi)注射康柏西普0.5mg(0.05mL)。注射結(jié)束后用無菌棉簽輕輕按壓注射部位，如出現(xiàn)眼壓增高、眼球脹痛和角膜水腫等情況，立刻行前房穿刺放液。術(shù)畢用妥布霉素地塞米松眼膏涂眼后無菌紗布遮蓋，次日改為妥布霉素地塞米松滴眼液點(diǎn)眼，4次/d，連續(xù)使用1wk。玻璃體內(nèi)注射康柏西普每月一次，連續(xù)注射3mo。

1.2.2觀察指標(biāo)治療前、治療后(末次玻璃體內(nèi)注射康柏西普后)1、3、6mo，所有患者均檢測最佳矯正視力(BCVA)和眼壓，并進(jìn)行OCT檢查。(1)BCVA：采用國際標(biāo)準(zhǔn)視力表檢測，結(jié)果轉(zhuǎn)換為最小分辨角對數(shù)(logarithm of the minimum angle of resolution，LogMAR)視力進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。(2)眼壓：采用NT-2000 非接觸式眼壓計(jì)測量3次，取平均值。(3)OCT檢查：采用RTVue XR Avanti設(shè)備(掃描速度7萬次/s，波長840nm，頻度30幀/s)進(jìn)行OCT檢查，以黃斑中心凹為中心的6mm×6mm區(qū)域進(jìn)行掃描，用AngioVua軟件分析OCT圖像，輸出黃斑中心凹視網(wǎng)膜厚度(foveal macular thickness，CFT)、黃斑中心凹旁視網(wǎng)膜厚度(parafoveal macular thickness，PMT)、脈絡(luò)膜新生血管(choroidal neovascularization，CNV)面積，并觀察視網(wǎng)膜下纖維化(視網(wǎng)膜下區(qū)域顯示有高反射信號物質(zhì))[7]情況。隨訪6mo，觀察不良反應(yīng)及并發(fā)癥發(fā)生情況。

時(shí)間眼數(shù)BCVA(LogMAR)眼壓(mmHg)治療前231.25±0.5413.25±2.01治療后1mo230.93±0.4313.01±3.62治療后3mo230.63±0.3813.08±3.18治療后6mo230.52±0.2613.15±2.98 F11.862.27P<0.0010.12

治療效果評定標(biāo)準(zhǔn)：(1)有效：患眼治療后視力提高2行及以上；(2)穩(wěn)定：患眼治療后視力提高2行以內(nèi)；(3)無效：患眼治療后視力降低。

2結(jié)果

2.1治療前后BCVA和眼壓的變化治療后6mo，本組患者治療有效21眼(91%)，穩(wěn)定2眼(9%)。治療后1、3、6mo，本組患者BCVA較治療前明顯改善(P<0.05)，而眼壓無明顯變化(P>0.05)，見表1。

2.2治療前后黃斑區(qū)視網(wǎng)膜結(jié)構(gòu)的變化治療前，本組患者出現(xiàn)視網(wǎng)膜下纖維化者占26%(6/23)，治療后1mo提高至39%(9/23)，見圖1。治療后1、3、6mo，本組患者CFT、PMT和CNV面積較治療前均明顯下降(P<0.05)，且隨治療時(shí)間的延長，CFT、PMT和CNV面積逐漸降低，見圖2、表2。

2.3不良反應(yīng)及并發(fā)癥情況隨訪6mo，本組患者治療后2眼(9%)出現(xiàn)短暫視物模糊、1眼(4%)眼壓升高(>21mmHg)、1眼(4%)球結(jié)膜下出血，均于末次注射康柏西普結(jié)束后7d內(nèi)恢復(fù)。隨訪期間未見視網(wǎng)膜色素上皮撕裂、持續(xù)性眼壓升高、玻璃體積血、眼內(nèi)炎等與治療相關(guān)的嚴(yán)重并發(fā)癥及不良反應(yīng)發(fā)生。

圖2同一眼治療前后CNV面積變化A：治療前；B：治療6mo后。

時(shí)間眼數(shù)CFT(μm)PMT(μm)CNV面積(mm2)治療前23386.01±69.24374.17±54.001.08±0.37治療后1mo23326.38±57.15313.39±60.040.76±0.40治療后3mo23296.48±56.48288.49±59.150.59±0.42治療后6mo23250.31±53.07244.18±54.490.48±0.44 F5.927.158.95P0.040.030.01

3討論

近年來，隨著抗VEGF藥物的應(yīng)用，wARMD的治療有效率顯著提高。目前臨床上使用的抗VEGF藥物包括貝伐單抗、雷珠單抗、阿柏西普、康柏西普等[8]?？蛋匚髌帐俏覈鴵碛凶灾髦R產(chǎn)權(quán)的抗VEGF藥物，已成為治療wARMD的一線藥物。康柏西普可以抑制CNV生長，進(jìn)而降低并控制視網(wǎng)膜水腫和滲出[9]。本研究發(fā)現(xiàn)，康柏西普治療后本組患者BCVA明顯改善?？筕EGF藥物一般價(jià)格較為昂貴，因此早期和準(zhǔn)確地評價(jià)治療效果有助于增強(qiáng)患者治療的信心，提高后續(xù)治療的依從性。

OCT是繼計(jì)算機(jī)斷層掃描(CT)和磁共振成像(MRI)技術(shù)之后的又一大技術(shù)突破，近年來逐漸用于眼科、口腔科和皮膚科相關(guān)疾病的臨床診斷[10]。OCT具有無創(chuàng)、快捷、簡單、無副作用等優(yōu)點(diǎn)，其診斷wARMD的靈敏度和特異度可達(dá)到88%和90%，與眼底熒光血管造影的診斷一致性為0.91[11]。既往已有研究證實(shí)，OCT在抗VEGF治療wARMD隨訪過程中具有重要意義。Mastropasqua等[12]采用OCT對阿柏西普治療wARMD的效果進(jìn)行評價(jià)，發(fā)現(xiàn)阿柏西普治療2mo后視網(wǎng)膜脈絡(luò)膜表層血流密度減少，CNV面積及中央視網(wǎng)膜厚度明顯降低。本研究采用OCT觀察CFT和PMT，結(jié)果顯示，康柏西普治療1mo后CFT和PMT明顯下降，與蔡萌等[13]研究結(jié)果類似。該研究采用OCT對雷珠單抗治療wARMD的效果進(jìn)行評價(jià)，發(fā)現(xiàn)治療后黃斑中心視網(wǎng)膜厚度明顯降低，并且CNV密度降低。脈絡(luò)膜血管供給黃斑區(qū)主要營養(yǎng)，可影響黃斑區(qū)疾病的發(fā)生發(fā)展?？蛋匚髌諡槿嗽椿被嵝蛄兄亟M融合蛋白，組織親和力較高，可以穿透視網(wǎng)膜，使血管內(nèi)皮細(xì)胞的生長、遷移和血管新生受到抑制[14-15]。本研究發(fā)現(xiàn)，本組患者CNV面積由治療前1.08±0.37mm2下降至治療后6mo 0.48±0.44mm2。既往研究發(fā)現(xiàn)，OCT評估抗VEGF治療中血管叢動態(tài)變化的價(jià)值較高，利于對wARMD患者進(jìn)行診斷、療效評價(jià)及隨訪觀察[16]。

我們發(fā)現(xiàn)，康柏西普治療前，本組患者出現(xiàn)視網(wǎng)膜下纖維化占26%，治療后1mo提高至39%，說明康柏西普可能不會促進(jìn)視網(wǎng)膜下纖維化的進(jìn)展，但尚需進(jìn)一步研究。有學(xué)者指出，抗VEGF藥物可能促進(jìn)纖維化進(jìn)展，特別對于每周注射兩次藥物的患者。但是既往也有結(jié)論相反的研究，Bloch等認(rèn)為早期注射雷珠單抗可以預(yù)防視網(wǎng)膜下纖維化的形成，分析不同研究結(jié)果的差異可能與患者病程有關(guān)，另外對于伴有CNV和視網(wǎng)膜增厚的患者需要特別注意纖維化的發(fā)生[17]。此外，本研究具有一定的局限性：(1)樣本量較少；(2)僅觀察了患者治療后6mo的情況，隨訪時(shí)間相對較短，因此不能評估隨著治療時(shí)間延長，視網(wǎng)膜血管是否發(fā)生變化，視力是否逆轉(zhuǎn)；(3)本研究未設(shè)置對照組。

綜上所述，康柏西普治療wARMD的效果顯著，而OCT可以無創(chuàng)性評估康柏西普治療前后黃斑區(qū)視網(wǎng)膜結(jié)構(gòu)的變化，給臨床工作提供了方便。值得注意的是，接受康柏西普治療的wARMD患者可能會發(fā)生視網(wǎng)膜下纖維化，影響治療效果，因此治療前需要對患者病情進(jìn)行評估。