托珠單抗對類風濕關(guān)節(jié)炎患者療效、免疫球蛋白及輔助性T細胞水平的影響

杜 勤，徐紅娣（浙江省青春醫(yī)院內(nèi)科，浙江 杭州 310000）

類風濕關(guān)節(jié)炎（rheumatoid arthritis，RA）屬于以患者關(guān)節(jié)處滑膜慢性炎癥為主要臨床表現(xiàn)的自身免疫性疾病，具有病程較長、致殘率較高等特點，嚴重影響患者生活質(zhì)量[1-3]。RA治療的主要目的為減輕關(guān)節(jié)炎癥反應，抑制關(guān)節(jié)病變發(fā)展及骨質(zhì)疏松等不可逆的骨質(zhì)破壞，恢復并保護關(guān)節(jié)和肌肉的功能，最終達到病情完全緩解或降低疾病活動度的目標[4-5]。英夫利西單抗屬于關(guān)節(jié)炎控制性抗風濕藥物，可減輕患者癥狀，增加關(guān)節(jié)活動幅度，但患者會出現(xiàn)病情反彈的情況[6]。托珠單抗為治療風濕類關(guān)節(jié)炎常用藥物，具有較高的安全性[7]。本研究比較了英夫利西單抗與托珠單抗對RA患者的療效，以及對患者免疫功能的影響，以期為臨床用藥提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2015年8月至2017年8月浙江省青春醫(yī)院收治的RA患者90例，隨機分為對照組與觀察組。診斷標準：所有入選患者均符合美國風濕病學會制定的關(guān)于RA的診斷標準[8]。對照組45例：男性28例，女性17例，年齡33～62歲，平均年齡（46.82±5.07）歲，病 程 1～17年，平 均 病 程（9.28±1.12）年。觀察組45例：男性26例，女性19例，年齡32～65歲，平均年齡（46.64±4.72）歲，病程1～20年，平均病程（10.35±1.67）年。納入標準：①符合RA診斷標準者；②休息痛、晨僵、關(guān)節(jié)壓痛間歇或持續(xù)時間超過4周者；③關(guān)節(jié)腫脹可見或有關(guān)節(jié)腫脹史者；④年齡≥18周歲者。排除標準：①合并嚴重肝腎功能障礙者；②孕婦及哺乳期患者；③合并其他免疫系統(tǒng)相關(guān)疾病者；④對本次研究所用藥物過敏者；⑤不能全程配合本次研究者。該研究獲得醫(yī)院倫理委員會批準；患者均同意加入本次研究并簽署知情同意書；兩組患者一般臨床資料比較，無統(tǒng)計學差異（P＞0.05）。

1.2 方法

對照組患者接受甲氨蝶呤片（上海上藥信誼藥廠有限公司，國藥準字H31020644）聯(lián)合英夫利西單抗（西安楊森制藥有限公司，批準文號：注冊證號S20120012）治療。甲氨蝶呤片：口服，10 mg/次，1次/周；英夫利西單抗：靜脈注射，首次給予本品3 mg/kg，然后在首次給藥后的第2周和第6周及以后每隔8周各給予1次相同劑量。觀察組患者接受甲氨蝶呤片（上海上藥信誼藥廠有限公司，國藥準字H31020644）聯(lián)合托珠單抗（瑞士Roche Pharma Ltd.，注冊證號：S20171024）治療。甲氨蝶呤片：口服，10 mg/次，1次/周；托珠單抗：靜脈注射，8 mg/kg，每4周靜脈滴注1次。兩組患者均連續(xù)治療6個月。

1.3 療效評定[9]

兩組患者分別于治療前及接受治療6個月后，觀察并記錄患者臨床癥狀，包括：晨僵時間、關(guān)節(jié)壓痛數(shù)目及關(guān)節(jié)腫脹數(shù)目。隨時記錄兩組患者不良反應的發(fā)生時間、程度及持續(xù)時間、治療措施及結(jié)果。

1.4 免疫球蛋白水平檢測

兩組患者分別于治療前及接受治療6個月后，采集兩組患者晨空腹靜脈血10 ml，4 000 r/min離心10 min，取上層血清。利用ELISA試劑盒（R&D Systems）檢測兩組患者血清中免疫球蛋白A（IgA）、免疫球蛋白M（IgM）、免疫球蛋白G（IgG）水平。本次實驗操作嚴格按照試劑盒說明書進行。

1.5 輔助性T細胞水平檢測

兩組患者分別于治療前及接受治療6個月后，采集兩組患者晨空腹靜脈血4 ml。2 ml加入肝素抗凝管中用于Th1細胞水平檢測；2 ml直接用于Treg細胞水平檢測。利用流式細胞儀（賽默飛世爾科技有限公司）檢測上述待測樣本對應細胞的水平。

1.6 統(tǒng)計學分析

將本次研究所得數(shù)據(jù)輸入SPSS17.0統(tǒng)計學軟件系統(tǒng)進行統(tǒng)計學分析。計量資料以（xˉ±s）表示，采用t檢驗，以P＜0.05表示有統(tǒng)計學差異。

2 結(jié)果

2.1 臨床療效

本次研究結(jié)果顯示，治療后，與本組治療前比較，兩組患者晨僵、關(guān)節(jié)壓痛及關(guān)節(jié)腫脹情況均有所好轉(zhuǎn)，且觀察組患者晨僵、關(guān)節(jié)壓痛及關(guān)節(jié)腫脹情況好轉(zhuǎn)程度更顯著（P＜0.05），詳見表1。治療中，對照組患者出現(xiàn)輕微頭暈1例，觀察組患者出現(xiàn)腸胃反應1例，經(jīng)對癥處理后，繼續(xù)參與研究。

表1 兩組患者治療前后臨床癥狀比較（ xˉ±s）

2.2 免疫球蛋白水平

本次研究結(jié)果顯示，治療前，兩組患者血清中IgA、IgM、IgG水平比較無明顯差異（P＞0.05）。治療后，與本組治療前比較，兩組RA患者血清中IgG水平均顯著降低；且觀察組患者血清中IgG水平顯著低于對照組（P＜0.05）。兩組患者治療前后血清中IgA、IgM水平無明顯變化（P＞0.05）。詳見表2。

2.3 輔助T細胞水平

治療前兩組患者Th1、Treg水平比較無明顯差異（P＞0.05）。治療后，與本組治療前比較，兩組患者Th1水平明顯降低，Treg水平明顯升高（P＜0.05）；治療后觀察組患者Th1水平為（3.24±0.31）%較對照組[（5.16±0.53）%]顯著降低，觀察組Treg表達水平為（4.58±0.50）%，高于對照組，差異具有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。詳見表3。

表2 兩組患者治療前后免疫球蛋白水平比較（ xˉ±s）

表3 兩組患者治療前后輔助T細胞水平比較（ xˉ±s ）

3 討論

關(guān)節(jié)晨起僵硬、畸形、壓痛、腫脹等，均為RA的臨床表現(xiàn)。RA為慢性自身免疫性疾病，最終可導致患者骨質(zhì)疏松，甚至關(guān)節(jié)殘廢，嚴重影響生活質(zhì)量[10-12]。目前，RA的發(fā)病機制尚未明確，其治療目的主要為恢復并改善患者關(guān)節(jié)功能。常用藥物包括免疫制劑、非甾體抗炎藥、糖皮質(zhì)激素等。托珠單抗為新型生物制劑，屬于重組人源化抗人白介素-6受體單克隆抗體。研究顯示，托珠單抗可顯著抑制患者炎癥反應及對關(guān)節(jié)結(jié)構(gòu)的破壞，具有較好的臨床療效[13]。因此，本研究觀察并對比了托珠單抗與英夫利西單抗對RA患者的治療效果。結(jié)果顯示，治療后，兩組患者晨僵、關(guān)節(jié)壓痛及關(guān)節(jié)腫脹情況均有所好轉(zhuǎn)，且觀察組患者上述臨床癥狀好轉(zhuǎn)程度更明顯（P＜0.05）。結(jié)果表明，托珠單抗治療RA具有顯著的臨床效果，可提升患者生活質(zhì)量，與已有報道相符[14]。

RA為慢性自身免疫疾病。已有研究發(fā)現(xiàn)，RA與機體自身免疫功能紊亂有密切聯(lián)系?；颊哐逯忻庖咔虻鞍姿綑z測可以作為RA早期診斷及疾病程度判定的重要指標[15]。因此，本次研究比較了兩組患者治療前后血清中IgA、IgM、IgG水平變化。結(jié)果顯示，治療后，兩組RA患者血清中IgG水平均顯著降低；且觀察組患者血清中IgG水平降低程度較對照組明顯（P＜0.05）。此結(jié)果提示我們，托珠單抗與英夫利西單抗分別聯(lián)合甲氨蝶呤治療RA，均可改善患者免疫功能紊亂情況，且托珠單抗治療效果更佳。IgG是體液免疫功能指標之一，其高水平表達顯示機體免疫功能處于亢進狀態(tài)，會對機體關(guān)節(jié)造成不可逆的損傷。已有報道發(fā)現(xiàn)，托珠單抗可顯著下調(diào)RA患者血清中IgG水平。本次研究結(jié)果與已有報道相符[16]。

研究發(fā)現(xiàn)，當機體受到外界因素侵襲后，輔助性T細胞可通過產(chǎn)生大量細胞因子的方式參與機體免疫應答，導致機體炎癥反應程度加重[17]。因此，本研究進一步比較了兩組患者治療前后輔助性T細胞水平變化。結(jié)果顯示，治療前，兩組患者血清中Th1、Treg水平無明顯差異（P＞0.05）。治療后，兩組患者血清中Th1水平明顯降低，Treg水平明顯升高；且觀察組患者血清中上述輔助性T細胞水平變化趨勢高于對照組（P＜0.05）。結(jié)果提示，托珠單抗可顯著降低患者Th1水平，升高Treg水平。Th1細胞可通過分泌多種炎癥因子參與RA的發(fā)病過程。Treg則具有控制機體自身免疫及維持機體免疫耐受的作用。因此，托珠單抗對RA的治療作用可能與其降低患者炎癥反應，同時抑制患者免疫功能亢進有關(guān)。

綜上所述，托珠單抗與甲氨蝶呤聯(lián)合用藥，可有效改善RA患者臨床癥狀，改善患者免疫功能紊亂，具有較好的臨床療效。