沙庫巴曲/纈沙坦對腎臟影響的研究進(jìn)展

張雪，杜玄一

（哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院 腎臟內(nèi)科，黑龍江 哈爾濱 150086）

利鈉肽（natriuretic peptides, NPs）是由一類結(jié)構(gòu)相似的多肽組成，對維持體內(nèi)水鈉平衡和調(diào)節(jié)心血管穩(wěn)態(tài)發(fā)揮重要作用，主要包括心房型NP，即A型NP（atrial natriuretic peptide, ANP）、B 型NP（brain natriuretic peptide, BNP）和C 型NP（C-type natriuretic peptide, CNP），ANP 主要由心房分泌，BNP 主要由心室肌細(xì)胞分泌，CNP 主要由血管內(nèi)皮細(xì)胞分泌。NPs具有多種重要的生理功能，如抑制腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（renin-angiotensin-aldosterone system,RAAS）、抑制內(nèi)皮素-1、舒張血管等，在心力衰竭（以下簡稱心衰）發(fā)生、發(fā)展中發(fā)揮重要作用。腦啡肽酶，又稱中性內(nèi)肽酶（Enkephalinase, NEP）是一種負(fù)責(zé)降解NPs 的酶，它也能降解緩激肽、腎上腺髓質(zhì)素、血管緊張素Ⅰ/Ⅱ等。NEP 抑制劑（enkephalinase inhibition, NEPI）能抑制NEP 降解NPs,提高NPs 水平，進(jìn)而發(fā)揮擴(kuò)張血管、降低血壓、抑制腎素和醛固酮釋放、抑制心肌肥厚、改善心室重構(gòu)等作用，因此成為治療心衰的重要靶點(diǎn)。然而NEPI 不僅增加循環(huán)中NPs 的水平，還增加血管緊張素Ⅱ的濃度。因此，NEPI 必須與RAAS 抑制劑相結(jié)合才能發(fā)揮更有效的作用。在早期研究中，NEPI 與血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（angiotensin converting enzyme inhibitor, ACEI）聯(lián)合應(yīng)用，奧馬曲拉是研究最廣泛的腦啡肽酶-血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑。然而其可導(dǎo)致很高的血管性水腫發(fā)生率，因此終止奧馬曲拉的發(fā)展[1]。這一失敗促使另一種NEPI 的發(fā)展，即血管緊張素受體-腦啡肽酶抑制 劑（angiotensin receptor-neprilysin inhibitor, ARNI）。第1 個(gè)ARNI 的代表沙庫巴曲/纈沙坦（LCZ696）是沙庫巴曲與纈沙坦以1 ∶1 結(jié)合的鹽復(fù)合物，口服后迅速吸收，具有抑制NEP 和RAAS 系統(tǒng)的作用。

慢性腎臟病（chronic kidney disease, CKD）是一種嚴(yán)重威脅人類健康的疾病，其病死率逐年上升。美國腎病研究系統(tǒng)數(shù)據(jù)顯示，50%終末期腎病患者死于心血管疾病，其發(fā)病率是普通人群的10 ～20 倍。CKD患者發(fā)生心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)隨著腎損害的進(jìn)展而增加。在CKD 的末期，導(dǎo)致心血管事件的主要是動脈硬化和結(jié)構(gòu)性心臟病，而心衰是中晚期CKD 患者常見的并發(fā)癥之一。因此，采取積極的干預(yù)措施，提高中晚期CKD 并發(fā)心衰患者的生活質(zhì)量，降低住院率，具有重要的意義。2018年心衰指南指出[2]，血肌酐＞221 μmol/L（2.5 mg/dl）或估算腎小球?yàn)V過率（estimated glomerular filtration rate, eGFR）＜30 ml/（min·1.73 m2）的患者慎用ARNI，可見ARNI 對腎功能的影響。本文總結(jié)現(xiàn)有的動物實(shí)驗(yàn)和臨床研究，綜述LCZ696 對腎臟的影響。

1 沙庫巴曲/纈沙坦對血清肌酐和eGFR的影響

動物實(shí)驗(yàn)顯示，LCZ696 能延緩血清肌酐水平的升高。USHIJIMA 等[3]對56 只雄性大鼠行左腎2/3 腎動脈分支結(jié)扎及右腎切除術(shù)，8 周后隨機(jī)分組治療，治療12 周時(shí)結(jié)果顯示，與對照組比較，LCZ696 組（10或30 mg/kg）血清肌酐水平較低，且低于纈沙坦組（5或15 mg/kg），而LCZ696（30 mg/kg）組 比LCZ696（10 mg/kg）組的血清肌酐水平更低，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。SUEMATSU[4]及JING 等[5]對34 只雄性大鼠行5/6 腎切除術(shù)，2 周后隨機(jī)分組治療，治療8 周時(shí)結(jié)果顯示，LCZ696（60 mg/kg）組血清肌酐水平比對照組及纈沙坦（30mg/kg）組更低（P＜0.05）。

臨床研究表明，LCZ696 能延緩eGFR 的下降。日本一項(xiàng)為期8 周，多中心的小型研究評估LCZ696（200/400mg，1次/d）治療高血壓伴腎功不全患者[eGFR： 15 ～＜60ml/（min·1.73 m2）]的安全性和有效性，結(jié)果顯示治療2 或8 周時(shí)eGFR 的平均值與基線值比較未見顯著下降[2 周時(shí)為（-0.2±3.4）ml/（min·1.73 m2）；8 周時(shí)為（-0.5±5.4）ml/（min·1.73 m2）][6]。一 項(xiàng)針對CKD 患者[eGFR： 20 ～60ml/（min·1.73 m2）]的隨機(jī)雙盲試驗(yàn)顯示，在隨訪12 個(gè)月時(shí)LCZ696（200mg，2 次/d）與厄貝沙坦（300mg，1 次/d）對eGFR 的影響，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[（34.0 ～29.8）ml/（min·1.73 m2）VS （34.7 ～29.9）ml/（min·1.73 m2），P＜0.05][7]。

PARAMOUNT 是早期在保留射血分?jǐn)?shù)的心衰患者中進(jìn)行的隨機(jī)、平行、雙盲的臨床研究[8]。VOORS等[9]對研究數(shù)據(jù)進(jìn)行重新分析，主要關(guān)注藥物對腎功能的影響，結(jié)果顯示，治療12 周時(shí)，纈沙坦（160 mg，2 次/d）與LCZ696（200mg，2 次/d）對eGFR 的影響無明顯差異（P=0.140），然而治療36 周時(shí)，LCZ696（200 mg，2 次/d）組eGFR 的下降幅度更小[（-5.2±11.4）ml/（min·1.73 m2） VS（-1.5±13.1）ml/（min·1.73 m2），P＜0.05]，血清肌酐的升幅也更小[（0.09±0.20）mg/dl VS （0.03±0.18）mg/dl，P＜0.05]。

ARNI 與ACEI 對心衰全球病死率和發(fā)病率影響的比較（PARADIGM-HF）是針對射血分?jǐn)?shù)降低的心衰患者進(jìn)行的大型臨床研究，共納入8442 例心衰患者（糖尿病35%，CKD 33%），隨訪44 個(gè)月，觀察心功能及生活質(zhì)量變化[10]。隨后DAMMAN 等[11]依據(jù)PARADIGM-HF 的數(shù)據(jù)從腎臟效應(yīng)進(jìn)行二次分析的結(jié)果顯示，與依那普利組（10mg，2 次/d）比較，LCZ696（200mg，2 次/d）組的eGFR 下降率更小[-1.61 ml/（min·1.73 m2）VS -2.04 ml/（min·1.73m2），P＜0.05]。PACKER 等[12]對PARADIGM-HF 研究中糖尿病患者腎功能變化的分析顯示，在減慢eGFR 下降方面，LCZ696與依那普利對糖尿病患者的影響差異是非糖尿病患者的2 倍[糖尿病0.6ml/（min·1.73 m2），P＜0.05；非糖尿病0.3ml/（min·1.73 m2），P＜0.05]，且糖尿病與非糖尿病的治療效果有差異（P＜0.05）。分析還發(fā)現(xiàn)，如果不包括尿環(huán)磷酸鳥苷的變化，LCZ696 對eGFR 下降率有影響，但當(dāng)模型中納入尿環(huán)磷酸鳥苷的影響時(shí)，LCZ696 對糖尿病患者eGFR 下降率的影響不再明顯，非糖尿病患者在調(diào)整尿環(huán)磷酸鳥苷變化后也發(fā)現(xiàn)這一情況（數(shù)據(jù)未展示）。心衰狀態(tài)下，腎臟NEP 水平升高，而糖尿病又進(jìn)一步增加NEP 的活性，阻礙內(nèi)源性利鈉肽的釋放，從而阻礙腎臟環(huán)磷酸鳥苷的生成。LCZ696抑制腦啡肽酶，使腎臟環(huán)磷酸鳥苷升高，影響腎小管腎小球反饋，這可能是eGFR 下降減慢的一種機(jī)制。

血管緊張素轉(zhuǎn)換酶制劑或血管緊張素受體1 抑制劑（ACEI 或ARB）治療易導(dǎo)致腎功能不全患者血清肌酐濃度升高[13]。然而，在目前的研究結(jié)果中，LCZ696 卻能減慢eGFR 下降。有研究表明，NPs 可抑制鈉在近端和遠(yuǎn)端腎單位的再吸收，增加尿鈉排泄和尿流量，調(diào)節(jié)腎小管腎小球反饋[14]，這可能是LCZ696延緩eGFR 降低的機(jī)制之一。NEP 抑制劑改變多種血管活性肽的水平，同樣，LCZ696 對腎小球血流動力學(xué)的影響是多種血管活性肽的綜合作用，因此，無法對腎小球血流動力學(xué)的改變進(jìn)行預(yù)測，LCZ696 對eGFR的相對保護(hù)機(jī)制仍待進(jìn)一步探究。

2 沙庫巴曲/纈沙坦對尿蛋白的影響

動物實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，LCZ696 能減少尿蛋白。USHIJIMA 等[3]將CKD 大鼠分組治療12 周時(shí)觀察到，與對照組比較，LCZ696（30 mg/kg）組的尿蛋白排泄更少，且LCZ696（30 mg/kg）對尿蛋白排泄的保護(hù)作用大于纈沙坦（15 mg/kg）。SUEMATSU[4]及JING 等[5]對CKD 大鼠分組治療8 周的結(jié)果顯示，與對照組比較，LCZ696（60 mg/kg）顯著減少尿蛋白，但降低尿蛋白的效果與纈沙坦（30 mg/kg）比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

現(xiàn)有臨床研究關(guān)于LCZ696 對尿蛋白的影響是有分歧的。LCZ696（200/400mg，1 次/d）治療日本高血壓伴腎功能不全患者的研究中，尿蛋白比肌酐比值（urinary albumin ratio to creatine ratio, UACR）較基線值平均下降15.1%[6]。臨床試驗(yàn)UK HARP-Ⅲ中，LCZ696 組平均UACR 較基線值降低（34.1 ～16.3mg/mmol），降低幅度略大于厄貝沙坦組[7]。然而，VOORS等[9]對PARAMOUNT 數(shù)據(jù)的2 次分析結(jié)果顯示，LCZ696（200mg，2 次/d）治療雖延緩腎功能下降但增加UACR。開始治療后，LCZ696（200mg，2 次/d）組UACR 迅速升高，纈沙坦（160mg，2 次/d）組UACR 穩(wěn)定，12 周時(shí)兩組UACR 有差異，36 周時(shí)差異更大，但UACR 中位數(shù)敏感性分析比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（LCZ696 1.9 ～1.9mg/mmol；纈沙坦1.4 ～1.3mg/mmol）。PARADIGM-HF 的2 次分析報(bào)道，與依那普利（10mg，2 次/d）組（39%和39%）比較，LCZ696（200mg，2 次/d）組1 和8 個(gè)月時(shí)UACR 增加＞25%更常見（46%和51%）[11]。

在目前的研究中，ARNI 對尿蛋白的影響結(jié)果是不同的。LCZ696 中的血管緊張素受體-1 抑制劑可通過降低傳出小動脈張力降低腎小球內(nèi)壓力改善蛋白尿,LCZ696 所見的蛋白尿的增加可能是由于內(nèi)源性NPs 的作用（也可能是NEP 催化的其他血管活性物質(zhì)）所致。以前的研究發(fā)現(xiàn)，使用NEP 抑制劑或靜脈注射ANP 后尿蛋白增多[15-16]。有研究報(bào)道，心鈉肽使1 個(gè)或多個(gè)腎小球內(nèi)皮通透性提高[17-18]，從而導(dǎo)致尿蛋白水平升高。此外，NPs 對系膜細(xì)胞的直接影響[19]也有可能導(dǎo)致蛋白尿的進(jìn)展。雖然一些患者未顯示出UACR 的實(shí)質(zhì)性改變，但有部分患者使用這種藥物增加UACR，提示該影響存在個(gè)人差異。

3 沙庫巴曲/纈沙坦對腎臟病理的影響

動物實(shí)驗(yàn)的病理結(jié)果顯示，LCZ696 能減輕腎損傷大鼠腎臟病理損害。USHIJIMA 等[3]觀察LCZ696（30mg/kg）組腎小球硬化和腎小管間質(zhì)損害評分低于對照組，且腎小球硬化評分低于纈沙坦（15mg/kg）組，但腎小管間質(zhì)損傷評分與纈沙坦（15mg/kg）組無差異。JING 等[5]的實(shí)驗(yàn)顯示，與對照組比較，LCZ696（60mg/kg）明顯改善腎小管間質(zhì)損害及腎小球硬化，在改善腎小管間質(zhì)損害和腎小球硬化方面優(yōu)于纈沙坦（30mg/kg）。

目前的研究顯示，LCZ696 能改善CKD 動物的氧化應(yīng)激、炎癥、纖維化，最終改善腎小管間質(zhì)疾病和腎小球硬化。一方面，RAAS 抑制劑可減輕氧化應(yīng)激、炎癥和纖維化，提供腎保護(hù)[20]；另一方面，通過增強(qiáng)NPs 來預(yù)防腎臟損害和CKD 的進(jìn)展，雖然NPs 的某些治療作用是通過其對RAAS 通路的抑制作用而介導(dǎo)的，但也有證據(jù)表明NPs（特別是ANP和BNP）具有抗氧化、抗炎和抗纖維化的特性，這可能增加其對腎臟的保護(hù)作用[21]。因此，與單純ARB 治療相比，ARNI 對CKD動物的氧化應(yīng)激、炎癥、纖維化、Nrf 2 通路等指標(biāo)有更明顯的改善，從而改善腎小球和腎間質(zhì)。

4 沙庫巴曲/纈沙坦對血壓的影響

動物實(shí)驗(yàn)報(bào)道LCZ 696 具有降低收縮壓的作用。USHIJIMA 等[3]的動物實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，與對照組比較，LCZ696（30mg/kg）能降低CKD 大鼠的收縮壓，但LCZ696（10mg/kg）的降壓效果不顯著。實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，LCZ696（30mg/kg）的降壓作用略大于纈沙坦（15mg/kg），但無差異（P＞0.05）。SUEMATSU[4]及JING等[5]的動物實(shí)驗(yàn)顯示，治療8 周時(shí)，LCZ696（60mg/kg）可降低腎大部分切除術(shù)大鼠的收縮壓（P＜0.05）。

臨床研究表明，LCZ696 對收縮壓和舒張壓均有降低作用。PARAMOUNT[9]研究隨訪結(jié)束時(shí)，與纈沙坦（160mg，2 次/d）組[（-1.2±16.1）mmHg VS （-0.2±11.6）mmHg]比較，LCZ696（200mg，2 次/d）組收縮壓和舒張壓均降低[（-7.5±15.1）mmHg VS（-5.1±10.8）mmHg，P＜0.05）]。PARADIGM-HF 隨訪8 個(gè)月時(shí)，與依那普利（10mg，2 次/d）組的收縮壓和舒張壓比較，LCZ696（200mg，2 次/d）組人群的收縮壓和舒張壓均降低[11]。在UK HARP-Ⅲ研究中，與厄貝沙坦（300mg，1 次/d）組比較，LCZ696（200mg，1 次/d）組平均收縮壓和平均舒張壓均降低[7]。LCZ696 治療日本高血壓伴腎功不全[eGFR： 15 ～＜60ml/（min·1.73 m2）]患者的研究中，經(jīng)過LCZ696（200/400mg，1 次/d）治療8 周后，總體血壓（＜130/80mmHg）控制率為25%；收縮壓和舒張壓的控制率分別為50.0%和46.9%；eGFR＜30ml/（min·1.73 m2）的患者平均收縮壓/舒張壓降低17.7/5.5mmHg，總控制率為28.6%（收縮壓57.1%，舒張壓42.9%）；eGFR ≥30 ml/（min·1.73m2）的患者平均收縮壓/舒張壓降低21.3/9.1mmHg，總控制率為24.0%（收縮壓48%，舒張壓48%）[6]。在日本這項(xiàng)研究中沒有附加的降壓治療，用LCZ696（200/400mg，1 次/d）實(shí)現(xiàn)的血壓控制效果良好，且無論腎損害程度如何，LCZ696 對有腎損害的高血壓患者都產(chǎn)生良好的降壓作用。

5 沙庫巴曲/纈沙坦的不良反應(yīng)

LCZ696 對致命性嚴(yán)重不良事件或非致命性嚴(yán)重不良事件均無顯著影響。上述研究未出現(xiàn)死亡或嚴(yán)重不良事件導(dǎo)致研究中斷，盡管在數(shù)量上LCZ696 組有較多的非嚴(yán)重不良反應(yīng)，但無差異。所有報(bào)告的非嚴(yán)重不良事件在嚴(yán)重程度上都是輕中度的，不需要干預(yù)。研究中LCZ696 的血管性水腫發(fā)生率較低，且在研究隨訪期間未發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重高鉀血癥患者，也無肝功能損害的患者。UK HARP-Ⅲ研究中，與厄貝沙坦比較，LCZ696 組有更多的低血壓癥狀，考慮到其降壓效果，這也是意料之中的。值得注意的是，腎功能不全患者預(yù)計(jì)LBQ657 的清除量會減少[22]，那么在腎功能不全患者中LBQ657 劑量則有待進(jìn)一步確定?？傮w來說，LCZ696 在腎損害患者和正常人中通常安全和耐受性好，且無重大危害。

綜上所述，LCZ696 雖然可能引起UACR 的輕微升高，但LCZ696能夠延緩eGFR的下降和腎功能惡化、降低血壓、改善腎臟組織病理，且具有良好的安全性和耐受性?，F(xiàn)有的臨床研究大多在心衰和高血壓的患者中開展，僅將腎臟相關(guān)指標(biāo)作為次要研究目標(biāo)，因此，未來應(yīng)在腎功能不全合并心衰患者中開展更多的臨床研究，以確定LCZ696 在腎功能不全患者中的潛在效應(yīng)和安全性。