右美托咪定對腫瘤作用的研究進(jìn)展

劉曉田，鄭永鋒，馬曉冬，謝云斌，程應(yīng)湘，邵東華

（江蘇大學(xué)附屬人民醫(yī)院 麻醉科，江蘇 鎮(zhèn)江 212002）

近年來，腫瘤的發(fā)病率和病死率均呈上升趨勢。目前，大多數(shù)實體腫瘤患者首選治療方法是手術(shù)，手術(shù)中各個環(huán)節(jié)都可能影響腫瘤患者預(yù)后。麻醉作為腫瘤手術(shù)的一個重要部分，對腫瘤發(fā)展、預(yù)后產(chǎn)生重要影響。麻醉藥物能改變殘余腫瘤細(xì)胞的生物性狀，致其對放化療耐受，或使腫瘤細(xì)胞突破宿主防御，進(jìn)入循環(huán)系統(tǒng)，形成遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移[1-2]。右美托咪定（Dexmedetomidine）作為常用鎮(zhèn)靜藥物，對多種腫瘤的生長轉(zhuǎn)移有重要影響，研究右美托咪定對腫瘤的作用將為腫瘤患者麻醉用藥提供新的思路。

1 右美托咪定

右美托咪定分子式C13H16N2，化學(xué)名為5-[（1S）-1-（2、3-二甲苯基）乙基]-1H-咪唑，固體，易溶于水，是一種高選擇性α2 腎上腺素受體激動劑。右美托咪定激動藍(lán)斑核α2 受體產(chǎn)生鎮(zhèn)靜催眠作用，使患者處于自然睡眠狀態(tài)，易被喚醒，不產(chǎn)生明顯的呼吸抑制，具有神經(jīng)保護(hù)作用，利于患者接受腦電圖和“喚醒測試”[3]。右美托咪定能鎮(zhèn)痛、抗焦慮、抑制應(yīng)激反應(yīng)、減輕血流動力學(xué)波動，兼具減少唾液分泌、抗寒戰(zhàn)和利尿作用。右美托咪定與鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)痛類藥物具有協(xié)同效應(yīng)，聯(lián)合運用可減少麻醉藥物的用量。

右美托咪定可經(jīng)黏膜、肌肉、靜脈、口服給藥，口服給藥由于明顯的肝臟首過消除效應(yīng)，生物利用度較低，僅為16%。右美托咪定血漿蛋白結(jié)合率較高，約為94%，易于通過血腦及胎盤屏障[4]。右美托咪定半衰期比常用的催眠藥短，分布半衰期約為7 min，消除半衰期約為2 h[5]。靜脈給予適當(dāng)負(fù)荷劑量右美托咪定，10～15 min 起效；若未給予負(fù)荷量，其起效和達(dá)峰濃度時間均會延緩[4]。右美托咪定主要在肝臟代謝，代謝產(chǎn)物經(jīng)尿液和糞便排出體外，肝功能受損時其清除率降低。

2 右美托咪定與腫瘤

腫瘤治療是全人類面臨的一個重要難題之一，生物、化學(xué)、遺傳、環(huán)境等因素均能影響腫瘤的發(fā)展和預(yù)后。麻醉為腫瘤手術(shù)治療的一個必備環(huán)節(jié)，麻醉藥的選擇與腫瘤進(jìn)展也密切相關(guān)。右美托咪定作為常用麻醉藥物之一，對乳腺癌、肺癌、胃腸道腫瘤、卵巢癌等腫瘤的生長或轉(zhuǎn)移有一定的作用，探究右美托咪定對不同腫瘤的影響可以更好地指導(dǎo)臨床用藥。

2.1 右美托咪定與乳腺癌

右美托咪定可激活腫瘤細(xì)胞α2 腎上腺素受體/細(xì)胞外信號調(diào)節(jié)激酶（extracellular regulated protein kinases,ERK）信號通路促進(jìn)乳腺癌生長。XIA 等[6]發(fā)現(xiàn)，表達(dá)腎上腺素受體的乳腺癌細(xì)胞MDA-MB-231 經(jīng)右美托咪定（0.1 和1.0 μmol/L）處理48 h 后，其增殖、遷移和侵襲能力增強，α2 腎上腺素受體表達(dá)水平和ERK 磷酸化水平上調(diào)，具有劑量依賴性。右美托咪定0.05 mg/（kg·d）處理小鼠皮下瘤MDA-MB-231細(xì)胞4 周，明顯促進(jìn)腫瘤生長。

右美托咪定可活化腫瘤微環(huán)境中間質(zhì)細(xì)胞α2腎上腺素受體促進(jìn)乳腺癌發(fā)展。轉(zhuǎn)移性乳腺癌細(xì)胞4T1 缺乏α 和β 腎上腺素受體，不能對腎上腺素受體激動劑做出反應(yīng)，用4T1 細(xì)胞株可消除右美托咪定對腫瘤細(xì)胞的直接影響。SZPUNAR 等[7]用去甲腎上腺素（0.100、1.00 和10.00 μmol/L）、異丙腎上腺素（0.100 μmol/L）、去氧腎上腺素（0.780、3.125、12.500 和50.000 μmol/L）、右美托咪定（0.650、2.600、10.500 和42.000 μmol/L）處理4T1 細(xì)胞，除42.000 μmol/L 的右美托咪定外，其余處理對細(xì)胞增殖和血管內(nèi)皮生長因子表達(dá)均無明顯影響。靜脈注射異丙腎上腺素（5 mg/kg）、去氧腎上腺素（10 mg/kg）、右美托咪定（10 或25 μg/kg）治療小鼠皮下瘤4T1細(xì)胞，均不影響腫瘤血管內(nèi)皮生長因子和IL-6 分泌。10 μg/kg 右美托咪定處理可促進(jìn)腫瘤生長和肺轉(zhuǎn)移，上調(diào)腫瘤組織Ki-67 表達(dá)，進(jìn)一步證實右美托咪定具備促腫瘤作用。二次諧波成像提示右美托咪定可作用于細(xì)胞外基質(zhì)，改變膠原微觀結(jié)構(gòu)，進(jìn)而驅(qū)動腫瘤生長和轉(zhuǎn)移。

右美托咪定可活化催乳素信號通路促進(jìn)乳腺癌細(xì)胞增殖。乳腺癌細(xì)胞T47D 和MCF-7 表達(dá)催乳素受體，在經(jīng)1 nmol/L 右美托咪定處理72 h 后，細(xì)胞增殖能力增強，且催乳素分泌增加。α2 腎上腺素受體拮抗劑蘿芙素能逆轉(zhuǎn)右美托咪定對催乳素的促分泌作用，并拮抗其促腫瘤效應(yīng)[8]。陸曉英等[9]取右美托咪定麻醉患者血清培養(yǎng)乳腺癌細(xì)胞MCF-7，細(xì)胞增殖能力增強，暗示右美托咪定可調(diào)控機體內(nèi)環(huán)境促進(jìn)乳腺癌進(jìn)展。

2.2 右美托咪定與肺癌

肺癌是全球最常見的惡性腫瘤，右美托咪定能促進(jìn)肺癌進(jìn)展。WANG 等[10]發(fā)現(xiàn)，右美托咪定能作用于肺癌A549 的腎上腺素受體，上調(diào)增殖相關(guān)蛋白Ki-67、細(xì)胞周期蛋白（Cyclin D）、抗凋亡蛋白Bcl-2 和Bcl-xL的表達(dá)，促進(jìn)肺癌細(xì)胞增殖（2.9 倍）和轉(zhuǎn)移（2.2 倍）。右美托咪定能促進(jìn)單核骨髓源性抑制細(xì)胞擴(kuò)增，加速肺癌術(shù)后殘余腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移[11]。髓源性抑制細(xì)胞包括粒細(xì)胞髓源性抑制細(xì)胞和單核細(xì)胞髓源性抑制細(xì)胞，是骨髓起源的未成熟狀態(tài)免疫抑制細(xì)胞，可抑制T 細(xì)胞增殖和細(xì)胞因子產(chǎn)生，參與腫瘤轉(zhuǎn)移微環(huán)境的形成，通過多種途徑促進(jìn)腫瘤的進(jìn)展[12-14]。肺癌患者腫瘤切除前采用右美托咪定麻醉，術(shù)后外周血髓源性抑制細(xì)胞異常集聚，T 細(xì)胞增殖受限，血管內(nèi)皮生長因子分泌增加，這種調(diào)節(jié)作用依賴于單核細(xì)胞髓源性抑制細(xì)胞α2 腎上腺素受體的表達(dá)。小鼠Lewis 肺癌經(jīng)右美托咪定10 μg/（kg·h）處理后，小鼠肺表面轉(zhuǎn)移瘤和單核細(xì)胞髓源性抑制細(xì)胞數(shù)量增加[11]。

右美托咪定可影響肺癌患者預(yù)后。右美托咪定能降低肺癌根治術(shù)患者血清中炎癥因子IL-1、IL-10、TNF-α 的水平，保護(hù)肺功能，對肺癌患者預(yù)后有積極意義[15]。然而，CATA 等[16]分析1404 例Ⅰ～Ⅲa 期非小細(xì)胞肺癌手術(shù)患者資料，發(fā)現(xiàn)使用右美托咪定患者5年生存率降低，提示右美托咪定可能會促進(jìn)肺癌進(jìn)展。

2.3 右美托咪定與胃腸道腫瘤

胃腸道腫瘤是全世界常見的腫瘤之一，其發(fā)病率和病死率位居前列。用不同劑量右美托咪定處理胃腫瘤細(xì)胞SGC-7901，可促進(jìn)細(xì)胞侵襲和遷移，且具有劑量依賴性[17]。LAVON 等[18]用右美托咪定（3.0 和12.5 μg/（kg·h）預(yù)處理小鼠后，將結(jié)腸癌細(xì)胞CT26注入小鼠脾臟復(fù)制轉(zhuǎn)移瘤模型，小鼠腸道腫瘤的肝轉(zhuǎn)移數(shù)量也明顯增加。然而，DENG 等[19]的研究顯示右美托咪定對結(jié)直腸癌轉(zhuǎn)移無明顯作用。DENG 等發(fā)現(xiàn)依托咪酯（2、4 μg/ml）可活化PI3K（phosphatidylinositol-3-kinase）/Akt（protein kinase B）信號通路，促進(jìn)結(jié)直腸腫瘤細(xì)胞SW480 和HCT116 遷移，誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化。丙泊酚（2 和4 μg/ml）能下調(diào)PI3K/Akt 信號通路抑制結(jié)直腸腫瘤細(xì)胞遷移。右美托咪定（100 和200 μg/ml）不影響結(jié)直腸腫瘤細(xì)胞的遷移，且不干擾依托咪酯和丙泊酚對腫瘤細(xì)胞的作用。

右美托咪定能改善胃腸道腫瘤手術(shù)患者的免疫功能。DONG 等[20]發(fā)現(xiàn)，右美托咪定能減少胃癌根治術(shù)患者血清中炎癥因子IL-1β、IL-6、TNF-α、NF-κB 和CRP 的釋放，下調(diào)NF-κB 的表達(dá)，保護(hù)T淋巴細(xì)胞。對直腸腫瘤根治術(shù)患者，右美托咪定能抑制圍手術(shù)應(yīng)激反應(yīng)，減少阿片類藥物的用量，降低炎癥因子IFN-γ/IL-10 比值，增加CD4+/CD8+T 細(xì)胞比例，保護(hù)機體免疫功能[21]。

2.4 右美托咪定與卵巢癌

近年來，卵巢癌發(fā)病率及死亡人數(shù)逐年增加，其發(fā)病率、病死率居所有婦科惡性腫瘤的第3 位和第1 位[22]。右美托咪定可增強抗腫瘤免疫并拮抗p38MAPK/NF-κB 信號通路，抑制卵巢癌生長[23]。NF-κB 及MAPK 信號在多種腫瘤中（包括卵巢癌）持續(xù)活化，通過調(diào)控腫瘤微環(huán)境促進(jìn)腫瘤進(jìn)展和化療耐受[24-26]。CAI 等[23]將卵巢癌細(xì)胞NUTU-19 注入大鼠腋下，復(fù)制卵巢癌模型。腹腔注射不同濃度（0.2、1.0和5.0 μg/（kg·h）右美托咪定，發(fā)現(xiàn)右美托咪定處理組腫瘤體積和質(zhì)量減小，組織呈現(xiàn)不同程度的染色質(zhì)遷移及斑片狀壞死，p38 和NF-κB65 mRNA 和蛋白質(zhì)表達(dá)下調(diào)。此外，右美托咪定還能降低血漿IL-2和TNF-α 水平，促進(jìn)淋巴細(xì)胞增殖，抑制其凋亡，并升高外周血CD4+/CD8+T 細(xì)胞比值。

2.5 右美托咪定與其他腫瘤

右美托咪定（1、10 和100 ng/ml）處理骨肉瘤細(xì)胞MG630，可上調(diào)miR-520-3p，下調(diào)AKT、p-AKT、p-mTOR、p-ERK1/2 蛋白表達(dá)，抑制細(xì)胞活力和遷移，促進(jìn)細(xì)胞凋亡[27]。對食管癌根治術(shù)患者，右美托咪定可降低圍手術(shù)期血清腎上腺素和去甲腎上腺素的水平，抑制應(yīng)激反應(yīng)，減少阿片類藥物用量，降低慢性疼痛的發(fā)生率[28]。

3 右美托咪定對免疫細(xì)胞的作用

腫瘤微環(huán)境是腫瘤細(xì)胞賴以生存的生態(tài)小室，腫瘤微環(huán)境中的樹突狀細(xì)胞、T 細(xì)胞、NK 細(xì)胞與腫瘤細(xì)胞相互作用，可影響腫瘤生長、轉(zhuǎn)移、突變及耐藥。右美托咪定可調(diào)控樹突狀細(xì)胞、T 細(xì)胞、NK 細(xì)胞的生物功能和表型，探究右美托咪定對這些免疫細(xì)胞的作用，可深刻理解右美托咪定促/抗腫瘤機制，為腫瘤治療提供新的思路。

3.1 右美托咪定與樹突狀細(xì)胞

樹突狀細(xì)胞是一種重要的抗原提呈細(xì)胞，可活化T 細(xì)胞，啟動適應(yīng)性免疫反應(yīng)。樹突狀細(xì)胞分為未成熟的樹突狀細(xì)胞和成熟的樹突狀細(xì)胞，前者介導(dǎo)腫瘤耐受，后者增強抗腫瘤免疫。在乳腺癌患者中，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移灶成熟樹突狀細(xì)胞數(shù)目明顯少于非轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)[29]。成熟的樹突狀細(xì)胞可分泌免疫免疫刺激因子IL-12 和IL-23[30]，分別增強NK 細(xì)胞、CD8+T 淋巴細(xì)胞的細(xì)胞毒作用[31]，促進(jìn)Th17 細(xì)胞募集免疫細(xì)胞至腫瘤部位發(fā)揮抗腫瘤免疫作用[32]。成熟的樹突狀細(xì)胞還可激活細(xì)胞毒性T 淋巴細(xì)胞直接殺死腫瘤細(xì)胞[33]。通過調(diào)控樹突狀細(xì)胞的表型和功能，圍手術(shù)期使用右美托咪定可影響機體的抗腫瘤免疫應(yīng)答。①右美托咪定抑制人臍帶血樹突狀細(xì)胞的成熟，減少IL-12 和IL-23 分泌，阻礙機體抗腫瘤免疫；②右美托咪定作用于樹突狀細(xì)胞α2 腎上腺素受體，調(diào)控ERK1/2 和Akt 等下游分子，阻礙樹突狀細(xì)胞的成熟，抑制細(xì)胞毒性T 細(xì)胞增殖及細(xì)胞毒效應(yīng)[34]；③右美托咪定降低膠原蛋白酶的活力，抑制鼠樹突狀細(xì)胞遷移；④右美托咪定抑制樹突狀細(xì)胞內(nèi)卵清蛋白水解，降低I-Ab和CD86 表達(dá)，干擾抗原提呈[35]。

3.2 右美托咪定與T 細(xì)胞

T 細(xì)胞是細(xì)胞免疫的主要執(zhí)行者，分為調(diào)節(jié)T 細(xì)胞、細(xì)胞毒性T 細(xì)胞和輔助T 細(xì)胞，輔助T 細(xì)胞又可分為Th1 細(xì)胞和Th2 細(xì)胞，Th1 細(xì)胞在抗腫瘤免疫中起主導(dǎo)作用，且Th1/Th2 比值增大有助于機體對抗腫瘤。右美托咪定可抑制小鼠巨噬細(xì)胞分泌IL-12，降低Th1/Th2 比值和細(xì)胞毒性T 細(xì)胞活力，干擾抗腫瘤免疫[36]。右美托咪定通過抑制樹突狀細(xì)胞遷移，抗原提呈及I-Ab、CD86 蛋白表達(dá)，影響T 細(xì)胞增殖和功能[35]。也有研究顯示，結(jié)腸癌患者圍手術(shù)期使用右美托咪定對患者T 細(xì)胞具備一定的保護(hù)作用[37]。

3.3 右美托咪定與NK 細(xì)胞

NK 細(xì)胞可直接殺傷腫瘤細(xì)胞，在機體抗腫瘤免疫應(yīng)答中起重要作用。右美托咪定也可抑制NK 細(xì)胞的細(xì)胞毒作用，阻礙NK 細(xì)胞對抗腫瘤[38]。然而，YANG 等[39]發(fā)現(xiàn)，在乳腺癌根治術(shù)中使用右美托咪定，明顯上調(diào)NK 細(xì)胞水平，暗示右美托咪定在一定條件下可促進(jìn)機體抗腫瘤免疫應(yīng)答。

4 展望

腫瘤轉(zhuǎn)移是一個復(fù)雜的過程，腫瘤細(xì)胞與原發(fā)灶分離，突破宿主防御，進(jìn)入循環(huán)系統(tǒng)，形成新生血管并建立獨立血供，在遠(yuǎn)處生長形成轉(zhuǎn)移灶。圍手術(shù)期的各種因素包括手術(shù)、麻醉藥物、輸血、心理因素、體溫等對腫瘤的生長轉(zhuǎn)移均可產(chǎn)生影響。麻醉藥物右美托咪定可促進(jìn)乳腺癌、肺癌、胃腸道腫瘤進(jìn)展，在卵巢癌、骨肉瘤中右美托咪定也能發(fā)揮抑癌作用，產(chǎn)生這種差異可能是因為不同腫瘤具備不同的生物特性。右美托咪定與腫瘤術(shù)后復(fù)發(fā)與轉(zhuǎn)移之間是否存在因果關(guān)系，仍需通過前瞻性隨機臨床試驗加以驗證。筆者相信，隨著對右美托咪定與腫瘤作用及相關(guān)機制研究的深入開展，將更好地指導(dǎo)臨床用藥，進(jìn)一步提高腫瘤患者的生存率。