胎兒循環(huán)血流變化與胎兒生長受限關(guān)系的研究新進展

劉凌宇，藺莉

胎兒生長受限（fetal growth restriction，F(xiàn)GR），又稱宮內(nèi)生長受限（intrauterine growth restriction，IUGR），是產(chǎn)科常見且復(fù)雜的妊娠合并癥之一，是指胎兒在母體內(nèi)由于各種原因（包括遺傳因素、胎盤轉(zhuǎn)運和臍帶傳輸不良、母體營養(yǎng)供應(yīng)不足等）導(dǎo)致其生長受到限制而未能到達其應(yīng)表現(xiàn)出的生長速率[1-3]，從而使胎兒致殘率和病死率增高，甚至?xí)黾犹撼赡暌院蟮幕疾÷?。盡早發(fā)現(xiàn)FGR并進行干預(yù)可以有效降低新生兒病死率[4]。目前常見的FGR診斷方法包括：（1）定期對孕婦進行體格檢查；（2）通過超聲檢查采集胎兒的體征值；（3）進行血常規(guī)、尿常規(guī)、抗心磷脂抗體檢測等輔助檢查；（4）通過多普勒超聲監(jiān)測胎兒血流動力學(xué)情況[5-7]。其中多普勒超聲檢查可以無創(chuàng)檢測到胎兒缺氧期間胎盤功能不全和胎兒血流動力學(xué)改變的征象，還有可能識別有缺氧風(fēng)險的FGR的胎兒，其在FGR病例中約占40%[8]。通常使用臍動脈（umbilical artery，UA）、大腦中動脈（middle cerebral atery，MCA）、子宮動脈（uterine artery，UTA）、靜脈導(dǎo)管（ductus venosus，DV）、主動脈峽部（aortic isthmus，AOI）等的血流頻譜指標以及胎兒的心肌做功指數(shù)（myocardial performance index，MPI）對FGR進行分析排查。本文將對常用指標的血流動力學(xué)特征進行綜述分析，優(yōu)選出相對有效的指標，以期為減少不良妊娠結(jié)局提供幫助。

1 胎兒血流動力學(xué)變化是早期評估FGR的生理基礎(chǔ)

胎兒在生長過程中，富含營養(yǎng)成分的血液通過臍靜脈進入胎兒，通過DV分流，調(diào)節(jié)臍靜脈血分流至肝臟和心臟的比例[9]。臨足月時，通過DV分流到右心房的臍靜脈血占總量的25%左右，到肝左、右葉的臍靜脈血分別占總量的55%和20%左右[10]。血液進入右心房后，其不同的流向與流速保證了營養(yǎng)豐富的血液進入到左心室、心肌和大腦，而營養(yǎng)含量低的靜脈血回到胎盤進行再氧合及物質(zhì)交換[10]。

多普勒超聲檢查以FGR胎兒循環(huán)系統(tǒng)血流灌注量的重新分布為基礎(chǔ)，通過檢測胎兒及胎盤血管的血流量、血流速度及阻力大小等血流動力學(xué)指標來判斷胎兒的宮內(nèi)狀況、中樞及外周循環(huán)情況，在胎兒發(fā)生FGR的形態(tài)學(xué)改變之前評估出胎兒宮內(nèi)情況[11]。

2 主要血流頻譜指標

多普勒超聲檢查的基本指標包括搏動指數(shù)（pulsatility index，PI）、阻力指數(shù)（resistance index，RI）、收縮期峰值流速（peak systolic velocity，PSV）、舒張末期流速（end diastolic velocity，EDV）以及 PSV和EDV的比值（PSV/EDV，S/D）。以下將對胎兒主要血管的血流頻譜指標進行介紹，討論其對異常圍生期結(jié)局的預(yù)測價值和臨床意義。

2.1 UA 將近一半的胎盤血管阻力來自于UA，其是母體與胎兒血液循環(huán)互通的重要樞紐，也是胎盤功能健全與否的重要指標[3]。隨著胎兒的發(fā)育，UA血管管腔總橫截面積增大，血流量增加，S/D降低，有研究認為，妊娠28周，S/D＜3，即接近足月妊娠水平[12]。

ROCHELSON等[13]研究了40例通過超聲檢查診斷為小于胎齡兒（small for gestation age，SGA）妊娠婦女的血流頻譜，發(fā)現(xiàn)結(jié)合UA血流頻譜，F(xiàn)GR的診斷準確率比單純通過超聲檢查診斷提高了近30%，60%發(fā)生不良妊娠結(jié)局的患者表現(xiàn)出異常的UA血流頻譜波形。MALHOTRA等[14]對100例FGR胎兒的UA多普勒超聲結(jié)果進行了橫斷面描述性研究，其中50例胎兒的UA多普勒超聲頻譜正常，另外50例胎兒的UA多普勒超聲頻譜有缺失或逆轉(zhuǎn)現(xiàn)象，并且還發(fā)現(xiàn)，UA異常組的早產(chǎn)率高達94%，約為正常組（14%）的7倍，且異常組胎兒腦室出血發(fā)生率高達18%，超過80%的新生兒進入重癥監(jiān)護室。

2.2 MCA MCA是頸內(nèi)動脈的主要分支，當(dāng)胎兒發(fā)生缺氧時，會啟動“腦保護”機制，優(yōu)先保護心臟、大腦等重要器官，因此MCA的血流狀況可以直接反映胎兒顱內(nèi)供血和腦循環(huán)的狀況[15]。此外，由于MCA是超聲檢查容易監(jiān)測的腦部血管，因此部分學(xué)者強烈支持通過監(jiān)測MCA的血流動力學(xué)變化來獲得FGR、胎兒窘迫等不良圍生期結(jié)局的相關(guān)信息[16-18]。

IBRAHIM等[16]在一項納入250例妊娠晚期FGR孕婦的研究中發(fā)現(xiàn)，UA和MCA的PI檢測FGR的靈敏度分別為94.8%和79.8%，其特異度分別為36.8%和90.7%，且MCA的PI降低是FGR的典型特征，也是胎兒死亡的重要征兆。在研究了80例胎兒（FGR組：40例，正常組：40例）34～36周的MCA多普勒血流頻譜波形后，卞麗君[17]發(fā)現(xiàn)FGR組MCA的PI、RI和S/D均低于正常組，因此認為MCA是監(jiān)測FGR胎兒血流動力學(xué)變化的敏感指標。

盡管研究指出MCA預(yù)測FGR的特異度高于UA，且和UA同樣被大家廣泛認識并逐漸應(yīng)用于臨床，但仍有學(xué)者認為MCA主要反映的是胎兒大腦局部的供血狀況，在全面表征胎兒全身血流變化方面存在一定的局限性[19]。研究發(fā)現(xiàn)MCA和UA聯(lián)合檢測FGR的準確率明顯高于兩者單獨檢測[20-22]，而將UA、MCA的多普勒血流頻譜指標和腦胎盤比例相結(jié)合，可以幫助判斷胎兒的生長潛力，識別處于風(fēng)險中的胎兒[17]。這預(yù)示著未來多指標聯(lián)合檢測是臨床預(yù)測FGR的發(fā)展趨勢。

2.3 UTA UTA的血流動力學(xué)指標能夠反映子宮與胎盤的血液循環(huán)狀況。隨著妊娠的推進，UTA的血流阻力降低，子宮血流灌注量增加[23-25]。顏林淋等[26]采用彩色多普勒超聲檢測了38例疑似FGR胎兒和98例正常胎兒的血流頻譜指標，發(fā)現(xiàn)FGR胎兒均出現(xiàn)了UTA舒張期切跡，甚至舒張期血流消失，這表明子宮-胎盤血流阻力增大，胎兒容易出現(xiàn)缺氧。有研究人員以UTA平均PI為指標，以PI=2.35為臨界值，評估了UTA在妊娠11～14周預(yù)測FGR及子癇前期的效果[27]。此外，無論是否存在單側(cè)或雙側(cè)舒張缺口，均應(yīng)在妊娠中期對UTA多普勒血流頻譜指標進行重新評估，因為可以通過監(jiān)測UTA血流阻力來確定妊娠期是否存在胎盤衰竭、子癇前期和SGA的風(fēng)險[28]。VELAUTHAR等[29]對在妊娠早期使用UTA多普勒血流頻譜指標預(yù)測FGR的研究進行了大數(shù)據(jù)分析，以PI或RI的值大于第90百分位數(shù)或存在單側(cè)或雙側(cè)舒張缺口作為UTA異常的征兆，結(jié)果發(fā)現(xiàn)其對FGR的預(yù)測率為15.4%，對早期FGR的預(yù)測率更高，靈敏度可達39.2%。因此UTA在預(yù)測FGR方面有一定的優(yōu)勢。

2.4 DV DV是嬰兒期特有的循環(huán)通道，是胎盤富氧血流入胎兒心房供給全身的必經(jīng)之路，其血流動力學(xué)變化可以反映胎兒的心臟功能和整體發(fā)育水平[30]。在一項FGR病例研究中發(fā)現(xiàn)，UA的pH值與DV血流頻譜波形之間存在相關(guān)性[31]。MüLLER等[32]研究了33例UA舒張期血流缺失胎兒，比較了DV a波正向組（23例）和DV a波反向組（10例）的臨床情況，發(fā)現(xiàn)DV a波反向組腦室內(nèi)出血和呼吸窘迫綜合征的發(fā)生率明顯高于DV a波正向組，通氣時間明顯延長。ALVES等[33]研究了103例UA舒張期血流缺失孕婦分娩后的短期結(jié)局，比較了分娩當(dāng)天DV a波反向組（20例）和DV a波正向組（83例）的臨床情況，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，出生后死亡、腦室出血和肺出血事件在DV a波反向組中較為常見。

盡管DV多普勒血流頻譜可以輔助胎兒監(jiān)護，評估潛在FGR情況，預(yù)測FGR不良結(jié)局，但是DV位置隱蔽且形態(tài)細小，在測量過程中容易受到胎兒運動、體位等因素影響，檢測難度較大，不僅要求檢測設(shè)備的精密性高，還要求超聲檢查醫(yī)師有相當(dāng)熟練的操作技能。因此，目前DV多普勒檢查并未列入產(chǎn)前常規(guī)超聲檢查中。

2.5 AOI AOI是位于左鎖骨下動脈起源處和動脈導(dǎo)管與升主動脈交匯處之間的一小段主動脈，其血流狀態(tài)可以表征心臟與外周循環(huán)之間的平衡關(guān)系[34]。一旦心臟排血量與外周循環(huán)阻力之間出現(xiàn)非平衡狀況，AOI的血流頻譜波形會迅速發(fā)生變化，如果發(fā)生AOI逆向血流，則很可能已經(jīng)出現(xiàn)了宮內(nèi)缺氧現(xiàn)象，如果病情進一步惡化，則可能發(fā)生FGR、胎兒窘迫、大腦癱瘓甚至死亡等不良結(jié)局[35]。邱淑萍[36]選取了60例正常待產(chǎn)孕婦及40例FGR待產(chǎn)孕婦，比較了正常組與FGR組胎兒AOI多普勒血流頻譜指標的差異，發(fā)現(xiàn)FGR胎兒妊娠中期AOI的PSV、收縮末期最低點血流速度（NS）、收縮指數(shù)（ISI）、舒張期峰值血流速度（PDV）和血流指數(shù)（IFI）的超聲檢測數(shù)值均明顯小于正常胎兒同期的檢測值，其AOI的IFI分型情況也與正常胎兒有統(tǒng)計學(xué)差異。MALHOTRA等[37]指出AOI血流頻譜在一定程度上能反映胎兒腦部血液循環(huán)情況，對于篩查FGR，尤其是初步篩查腦損傷胎兒大有裨益。目前大多數(shù)AOI多普勒血流頻譜指標在FGR病例中的作用仍然是觀察性的，僅用于研究，在將該指數(shù)納入臨床實踐之前，需通過進一步的前瞻性研究來闡明FGR和AOI血流動力學(xué)之間的聯(lián)系，將AOI、動脈和靜脈的多普勒血流頻譜指標與圍生期結(jié)果相關(guān)聯(lián)。

2.6 MPI MPI又稱Tei指數(shù)（Tei index），其具體數(shù)值由射血時間（ET）、心室等容收縮時間（ICT）和等容舒張時間（IRT）3個指標確定，可以反映胎兒心臟的整體功能[38]。并且，檢測該指標的操作方法簡單易于掌握，重復(fù)性高，可靠性強，而且不受心臟形態(tài)、搏動特性的影響。但目前關(guān)于MPI對FGR的監(jiān)測價值仍然存在一定分歧。婁志峰等[39]對比研究了妊娠晚期發(fā)現(xiàn)的FGR胎兒和正常胎兒各40例，測量了其28～32周、33～38周和＞38周3個階段的左、右心室MPI，發(fā)現(xiàn)隨著妊娠周數(shù)的增加，F(xiàn)GR胎兒的MPI測量值逐漸增大，3個階段的左、右心室MPI測量值均明顯高于正常胎兒組，這可能是由于FGR影響胎兒的心臟整體功能，導(dǎo)致胎兒心室功能減退。因此MPI在妊娠晚期FGR胎兒心臟功能監(jiān)測方面有比較重要的意義。HENRY等[40]對52例疑似單胎SGA或FGR患者進行了MPI評估，并隨訪至分娩，發(fā)現(xiàn)UA、MCA和DV的多普勒血流頻譜指標與圍生期結(jié)局存在明顯相關(guān)性，但左、右心室MPI或delta-MPI與圍生期結(jié)局之間沒有明顯相關(guān)性，MPI未顯示出臨床效用。

3 主要血流頻譜指標在產(chǎn)科臨床的應(yīng)用現(xiàn)狀

在FGR的鑒別診斷中，UA、MCA、UTA、DV、AOI的血流頻譜指標和MPI等血流動力學(xué)指標均具有重要的臨床意義。UA血流頻譜指標測定是診斷FGR、預(yù)測圍生期結(jié)局最常用的指標，對于臨床管理FGR胎兒有很大的幫助，但需要注意的是，部分遲發(fā)FGR病例的UA血流頻譜指標沒有異常[41]，因此需要結(jié)合其他血流頻譜指標進行診斷，以免造成重大失誤。胎兒MCA血流頻譜指標是通過多普勒超聲檢查評估胎兒大腦血液灌注情況的首選指標，但該指標不屬于產(chǎn)前常規(guī)檢查項目，主要用于胎兒宮內(nèi)貧血的診斷，目前國內(nèi)外對于該指標在FGR的診斷中尚缺乏統(tǒng)一的、公認的標準，未來還需要通過大量的臨床研究確定不同妊娠期、不同病情下的參考范圍，提高其在FGR診斷和預(yù)測中的意義和地位。UTA和UA的血流情況可聯(lián)合反映子宮、胎兒以及胎盤的循環(huán)血液灌注阻力，尤其在遲發(fā)型FGR病例中，UTA是UA的血流頻譜指標的重要補充，對于UA血流頻譜正常的孕婦，異常的UTA血流頻譜也可以幫助預(yù)見病情，以便早期介入治療，改善妊娠結(jié)局。近年來，DV多普勒血流頻譜已經(jīng)逐步成為研究的熱點，但是由于其檢測難度較大，目前并未被列入產(chǎn)前常規(guī)超聲篩查中，不過隨著檢測設(shè)備精密度和可操控性的進一步提升，該指標將受到更多的關(guān)注。關(guān)于AOI血流頻譜在FGR胎兒血流動力學(xué)中的作用信息有待完善，可考慮將其與其他血流指標和妊娠結(jié)局進行關(guān)聯(lián)性研究，進一步挖掘其在臨床應(yīng)用上的價值。同樣，關(guān)于MPI在臨床診斷FGR上的可靠性也有一定的爭議，科研人員也在嘗試對該指標進行改進，以期在臨床上獲得更大的認可和應(yīng)用。越來越多的研究開始考慮將多個血流動力學(xué)指標和其他指標（如：腦胎盤比）相結(jié)合，以提高FGR診斷的準確性。

4 小結(jié)

胎兒循環(huán)系統(tǒng)血流動力學(xué)變化與FGR密切相關(guān)，血流動力學(xué)的各項指標可以直接反映胎兒的發(fā)育情況。UA血流頻譜指標反映了胎兒與胎盤之間的血流動力學(xué)關(guān)系，MCA血流頻譜指標反映胎兒的腦循環(huán)狀態(tài)，UTA血流頻譜指標反映子宮與胎盤循環(huán)狀況，DV血流頻譜指標反映胎兒心功能整體發(fā)育狀況。目前臨床已經(jīng)廣泛使用這些指標來判斷胎兒的生長發(fā)育狀況，是公認的檢測FGR的重要指標。但有關(guān)MPI和AOI的血流動力學(xué)特征在監(jiān)測FGR胎兒生理情況中的作用的研究資料有限，尚無法用于臨床，有待更多的研究進一步揭示其臨床應(yīng)用價值。

本文文獻檢索策略：

以“胎兒生長受限、宮內(nèi)生長受限、多普勒超聲、血流頻譜”為關(guān)鍵詞檢索中國知網(wǎng)、維普中文科技期刊數(shù)據(jù)庫、萬方數(shù)據(jù)知識服務(wù)平臺，以“fetal growth restriction、intrauterine growth restriction、doppler ultrasound、blood flow spectrum”為關(guān)鍵詞檢索PubMed、Web of Science。檢索日期截至2019年1月，共檢索到100余篇文獻。文獻納入標準：包含與胎兒生長受限多普勒超聲血流動力學(xué)指標相關(guān)的文獻，排除有多普勒血流頻譜指標信息但非胎兒生長受限的文獻，如高危妊娠相關(guān)的文獻，最終納入41篇文獻。

本文無利益沖突。