胃癌免疫治療研究進(jìn)展

孫克然，呂慧芳，王賽琪，陳小兵

(鄭州大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院 消化內(nèi)科二病區(qū)，河南 鄭州 450000)

胃癌是世界上第五大惡性腫瘤，是癌癥相關(guān)死亡的第二大原因[1]。胃癌的治療選擇有限，為提高患者生存率，必須研究出更好的治療手段。免疫療法適用于體細(xì)胞突變程度高的惡性腫瘤，如黑色素瘤[2]、霍奇金淋巴瘤[3]及非小細(xì)胞肺癌[4]。研究發(fā)現(xiàn)胃癌患者體細(xì)胞突變發(fā)生率很高，這意味著胃癌患者可能是免疫療法的理想候選者[5]。本文總結(jié)了可能與胃癌有關(guān)的免疫相關(guān)機(jī)制及胃癌免疫療法臨床試驗(yàn)中的潛在靶標(biāo)藥物。

1 免疫治療機(jī)制

通常，免疫細(xì)胞可識(shí)別并消除突變細(xì)胞，這種免疫監(jiān)視機(jī)制可阻止癌癥的發(fā)生及發(fā)展。但是，癌細(xì)胞也可避開免疫監(jiān)視而迅速增殖，即腫瘤的免疫逃逸。僅在腫瘤細(xì)胞上表達(dá)的抗原稱為腫瘤特異性抗原，一旦免疫系統(tǒng)被腫瘤特異性抗原所“蒙蔽”，腫瘤就會(huì)在不受控制的情況下發(fā)生擴(kuò)散[6]。面對(duì)癌細(xì)胞，細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞(cytotoxic T-lymphocyte，CTL)會(huì)分泌干擾素(Interferon，IFN)-c，IFN-c與癌細(xì)胞上的相應(yīng)受體結(jié)合，從而刺激JAK-STAT信號(hào)通路過表達(dá)程序性死亡配體1(programmed death ligand 1，PD-L1)。如果PD-L1受體被阻斷，則T細(xì)胞會(huì)收到抑制信號(hào)，無法殺死腫瘤細(xì)胞[7-8]。許多臨床研究表明，PD-L1是免疫治療中的完美靶標(biāo)[9-10]。微衛(wèi)星不穩(wěn)定性(microsatellite instability，MSI)決定了胃腸道癌癥患者對(duì)免疫治療是否有反應(yīng)[11]。隨著新一代測(cè)序技術(shù)的迅猛發(fā)展，越來越多的免疫檢查點(diǎn)分子被發(fā)現(xiàn)，包括程序性死亡配體2(programmed death ligand 2，PD-L2)、CTL相關(guān)蛋白4及其配體CD80和CD86、炭疽毒素受體1(anthrax toxin receptor 1，ANTXR1)、吲哚胺2,3-雙加氧酶(indoleamine 2,3-dioxygenase，IDO)、淋巴細(xì)胞激活基因3(lymphocyte-activation gene 3，LAG3)、誘導(dǎo)型T細(xì)胞共刺激因子、殺傷細(xì)胞免疫球蛋白樣受體和CD39等。

2 免疫檢查點(diǎn)抑制劑

2.1 PD-1/PD-L1抑制劑程序性死亡受體1(programmed cell death protein 1，PD-1)是一種免疫檢查點(diǎn)分子，在T細(xì)胞上廣泛過表達(dá)，同時(shí)也在B細(xì)胞、胸腺細(xì)胞、自然殺傷(natural killer，NK)細(xì)胞和髓樣樹突狀細(xì)胞上表達(dá)。有研究表明，PD-L1表達(dá)相對(duì)較高的胃食管異型增生病變患者應(yīng)考慮免疫治療[12]。PD-L1和PD-L2與PD-1結(jié)合可在發(fā)生炎癥的情況下保護(hù)正常組織，但它們的結(jié)合可使腫瘤細(xì)胞發(fā)生免疫逃逸，阻斷它們的結(jié)合即可恢復(fù)正常的免疫功能[13]。

2.1.1派姆單抗和納武單抗 迄今為止，美國食品藥品監(jiān)督管理局(Food and Drug Administration，F(xiàn)DA)已批準(zhǔn)了3種PD-1抑制劑：派姆單抗(Pembrolizumab)、納武單抗(Nivolumab)和替雷利珠單抗(Tislelizumab)。FDA批準(zhǔn)用于晚期胃癌治療的是派姆單抗和納武單抗，適應(yīng)證是三線及后線治療，且派姆單抗僅用于PD-L1陽性的胃癌患者。KEYNOTE-012(NCT01848834)報(bào)告了派姆單抗對(duì)晚期胃癌的療效，分析了PD-L1表達(dá)水平與治療結(jié)果的相關(guān)性，其得到的是陰性結(jié)果，在36例可評(píng)估患者中，未觀察到PD-L1表達(dá)與患者對(duì)派姆單抗的臨床反應(yīng)存在關(guān)聯(lián)[14]。在此36例患者中，24例具有MSI，4例具有高度MSI(MSI-high，MSI-H)，部分反應(yīng)與疾病進(jìn)展的比率為1∶1。該研究發(fā)現(xiàn)此結(jié)果與IFN-c基因表達(dá)水平升高和濾過分?jǐn)?shù)高的單核細(xì)胞有關(guān)[14]。另一項(xiàng)Ⅱ期臨床研究KEYNOTE-059(NCT02335411)旨在探討派姆單抗在出現(xiàn)化療耐藥性的晚期胃癌患者中的療效和安全性，PD-L1陽性患者的客觀緩解率高于PD-1陰性患者[15]。該研究還評(píng)估了在晚期胃癌/食管胃交界部癌患者中使用派姆單抗單藥治療與5-氟尿嘧啶和順鉑聯(lián)合治療的效果，二者客觀緩解率分別為60%和68.8%[15]。KEYNOTE-061(NCT02370498)研究將PD-L1聯(lián)合陽性分?jǐn)?shù)(combined positive score，CPS)≥1的395例患者，隨機(jī)分為派姆單抗治療組(196例)和紫杉醇治療組(199例)，兩組死亡率分別為77%(151/196)、88%(175/199)，中位總生存期分別為9.1、8.3個(gè)月，中位無進(jìn)展生存期分別為1.5、4.1個(gè)月，盡管總體是陰性結(jié)果；但在CPS≥10的患者和MSI-H的患者中，二線單用免疫治療優(yōu)于化療[16]。Ⅲ期隨機(jī)對(duì)照研究KEYNOTE-062[17]納入局部晚期、不可切除或轉(zhuǎn)移性胃癌/食管胃交界部癌患者[人表皮生長因子受體2(human epidermal-growth-factor receptor 2，HER-2)陰性，PD-L1 CPS≥1]，分為派姆單抗單藥組、派姆單抗聯(lián)合化療組、安慰劑聯(lián)合化療組，持續(xù)治療直至出現(xiàn)不可耐受的不良反應(yīng)、疾病進(jìn)展或患者要求退出研究。在對(duì)患者總生存期的改善方面，派姆單抗一線治療不劣于標(biāo)準(zhǔn)化療(10.6個(gè)月比11.1個(gè)月)，兩組患者2 a生存率分別為27%和19%。在PD-L1 CPS≥10的患者中，派姆單抗組總生存期長于標(biāo)準(zhǔn)化療組(17.4個(gè)月比10.8個(gè)月)，2 a總生存率高于標(biāo)準(zhǔn)化療組(39%比22%)，但派姆單抗聯(lián)合化療組與單純化療組比無進(jìn)展生存期(1.5個(gè)月比4.1個(gè)月)和總生存期(9.1個(gè)月比8.3個(gè)月)并未顯著改善。雖然CPS≥10的患者療效確切，但CPS≥1的患者并未獲得預(yù)期治療效果。綜合這些研究，高CPS、MSI-H是免疫治療效果良好的預(yù)測(cè)因子。對(duì)于納武單抗，ATTRACTION-02研究納入了日本、韓國與中國臺(tái)灣三地共493例既往至少二線化療失敗或不耐受的晚期胃癌或胃食管結(jié)合部癌患者，2 a隨訪研究結(jié)果顯示，與安慰劑組比，納武單抗可降低約38%的死亡風(fēng)險(xiǎn)，安慰劑組和納武單抗組患者中位總生存期分別為4.14個(gè)月與5.26個(gè)月，納武單抗組1 a總生存率為27.3%，是安慰劑組的2倍，納武單抗組2 a總生存率為10.6%，是安慰劑組的3倍[18]?；诖私Y(jié)果，納武單抗成為全球首個(gè)獲批胃癌適應(yīng)證的免疫治療藥物，成為胃癌三線治療藥物。

2.1.2Avelumab Avelumab是一種完全人源化的PD-L1 IgG1單抗。Avelumab (MSB0010718C)研究[19]證明，在外周血單核細(xì)胞(peripheral blood mononuclear cell，PBMC)或NK細(xì)胞存在下，Avelumab可裂解人類多種腫瘤細(xì)胞，其中純化的NK細(xì)胞或從其他健康供者或癌癥患者中提純的NK細(xì)胞均是Avelumab的有效效應(yīng)物，可使腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生相似水平的依賴抗體的細(xì)胞毒性(antibody-dependent cellular cytotoxicity，ADCC)裂解，不過使用全PBMC作為靶標(biāo)，Avelumab介導(dǎo)的腫瘤細(xì)胞裂解水平很低。另外，IFN-γ可增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞PD-L1的表達(dá)及腫瘤細(xì)胞的裂解，將白介素-12加入NK細(xì)胞可顯著增強(qiáng)Avelumab介導(dǎo)的ADCC。這些研究顯示了PD-L1單抗的另一種作用方式，并為進(jìn)一步研究增強(qiáng)Avelumab介導(dǎo)的ADCC作用提供了理論依據(jù)[19]。JAVELIN 100是一系列Avelumab維持治療的Ⅲ期臨床研究，其中JAVELIN Gastric 100(NCT02625610)的研究結(jié)果顯示，在意向治療(intention-to-treat，ITT)人群中可以看到臨床獲益，但并未達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，甚至在亞組分析中Avelumab維持治療的效果不如繼續(xù)化療，總的來說Avelumab維持治療失敗。

2.1.3PD-1單抗聯(lián)合化療 目前免疫治療聯(lián)合化療的研究中，最引人注目的有KEYNOTE062、CheckMate649以及ATTRACTION04。KEYNOTE-062研究納入763例局部晚期、人表皮生長因子受體-2(human epidermal-growth-factor receptor 2，HER-2)陰性、PD-1 CPS≥1的晚期胃癌/食管胃交界部癌患者，在PD-1 CPS≥1的患者中，接受派姆單抗單藥治療的患者總生存期不短于化療組，在PD-1 CPS≥10的患者中，一線聯(lián)合化療與單純化療相比，無進(jìn)展生存期及總生存期差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。CheckMate 649研究納入既往未接受過系統(tǒng)治療的晚期胃癌/食管胃交界部癌患者，對(duì)照組接受XELOX或FOLFOX化療方案治療，試驗(yàn)組在此基礎(chǔ)上接受納武單抗治療，目前其在全球納入研究對(duì)象已超過2 000例。相較于KEYNOTE062研究，CheckMate649研究的亮點(diǎn)是樣本量更大，入組人群來源更為廣泛，對(duì)于PD-1表達(dá)情況沒有限定，其研究結(jié)果可以期待。ATTRACTION-4研究[20]評(píng)估了納武單抗聯(lián)合SOX或CapeOX化療方案一線治療不可切除的HER-2陰性晚期胃癌/食管胃交界部癌的安全性和有效性。ATTRACTION04研究與KEYNOTE062不同，并未要求檢測(cè)患者PD-1表達(dá)狀態(tài)，其初步療效分析顯示納武單抗聯(lián)合SOX組和納武單抗聯(lián)合CapeOX組患者均獲得較高的客觀緩解率和較長的緩解持續(xù)時(shí)間，且無論P(yáng)D-1陽性還是陰性的患者均可從聯(lián)合方案中獲益。

2.1.4PD-1單抗聯(lián)合其他靶向治療 (1)派姆單抗聯(lián)合雷莫蘆單抗。臨床前和臨床證據(jù)表明，同時(shí)阻斷血管內(nèi)皮細(xì)胞生長因子受體-2和PD-1或PD-L1可增強(qiáng)抗原特異性T細(xì)胞的遷移和抗腫瘤活性。2019年Herbst等[21]的研究招募并治療了92例患者(包括41例胃或胃食管交界部腺癌、27例非小細(xì)胞肺癌、24例尿路上皮癌)，中位隨訪時(shí)間為32.8個(gè)月，結(jié)果顯示雷莫蘆單抗聯(lián)合派姆單抗抗腫瘤活性良好，且安全性可控。(2)納武單抗聯(lián)合瑞戈非尼。瑞戈非尼作為多靶點(diǎn)酪氨酸激酶抑制劑與納武單抗的聯(lián)合療法讓人眼前一亮。美國臨床腫瘤學(xué)會(huì)2019年的會(huì)議上，REGONIVO研究結(jié)果令人震驚，該Ⅰb期研究納入終末期胃癌及腸癌患者各25例，除1例腸癌患者為MSI-H外，余患者均為微衛(wèi)星穩(wěn)定性(microsatellite stability，MSS)，經(jīng)過納武單抗與瑞戈非尼聯(lián)合治療，胃癌患者客觀緩解率為44%(11/25)，中位無進(jìn)展生存期為5.8個(gè)月。目前其Ⅲ期臨床試驗(yàn)還在進(jìn)行中。

2.1.5PD-1表達(dá)情況與靶向藥物的療效 KEYNOTE012研究[22]結(jié)果顯示，PD-1陽性的胃癌患者抗PD-1抗體治療效果好，在可評(píng)估的162例胃癌患者中，65例(40.1%)PD-1高表達(dá)，其接受派姆單抗治療后，8例(12.3%)患者部分緩解(partial remission，PR)，5例(7.7%)患者穩(wěn)定(stable disease，SD)，中位無進(jìn)展生存期為1.9個(gè)月，中位總生存期為11.4個(gè)月。Chaganty等[23]的研究發(fā)現(xiàn)，單用曲妥珠單抗對(duì)單獨(dú)培養(yǎng)的HER-2過表達(dá)人乳腺癌細(xì)胞PD-1表達(dá)水平無顯著影響，但當(dāng)將HER-2過表達(dá)的乳腺癌細(xì)胞與人PBMC共同培養(yǎng)時(shí)，應(yīng)用曲妥珠單抗后可致PD-1表達(dá)水平上調(diào)，提示曲妥珠單抗介導(dǎo)的免疫細(xì)胞參與的PD-1表達(dá)水平上調(diào)可能是曲妥珠單抗耐藥的一個(gè)潛在機(jī)制。既往研究也顯示，胃癌患者HER-2靶向藥物耐藥時(shí)，腫瘤細(xì)胞PD-1表達(dá)上調(diào)，提示PD-1表達(dá)情況與胃癌HER-2靶向治療效果密切相關(guān)，揭示了胃癌免疫治療與抗HER-2治療存在關(guān)聯(lián)。PD-1表達(dá)情況與腫瘤分化程度有關(guān)，腫瘤分化程度越低，PD-1表達(dá)水平越高，提示可通過抗PD-1/PD-L1抗體提高分化程度低的腫瘤患者的療效。

2.1.6PD-L1表達(dá)狀態(tài)與腫瘤浸潤性淋巴細(xì)胞(tumor infiltrating lymphocyte，TIL) 陳列平教授今年提出，聯(lián)合檢測(cè)TIL和腫瘤微環(huán)境中的PD-L1，能夠優(yōu)化對(duì)免疫檢查點(diǎn)抑制劑的療效預(yù)測(cè)[24]。根據(jù)TIL和PD-L1的表達(dá)情況可將腫瘤患者分為4個(gè)亞型：亞型I，獲得性免疫耐受型(TIL+，PD-L1+)，是PD-1/PD-L1抑制劑起效的理想分型；亞型Ⅱ，免疫無反應(yīng)型(TIL-，PD-L1-)，這種類型預(yù)后最差，通常要采用聯(lián)合治療策略來誘發(fā)患者的免疫反應(yīng)；亞型Ⅲ，原發(fā)誘導(dǎo)表達(dá)型(TIL-，PD-L1+)，該類型臨床少見，PD-L1表達(dá)不依賴于經(jīng)典的IFN-γ途徑，往往對(duì)PD-1/PD-L1抑制劑不敏感；亞型IV，其他通道逃逸型(TIL+，PD-L1-)，該腫瘤的免疫逃逸依賴于其他的分子機(jī)制，有待研究。

2.1.7疾病超進(jìn)展(hyperprogressive disease，HPD) 一小部分接受PD-1阻斷劑治療的患者可能會(huì)出現(xiàn)HPD，癌癥快速進(jìn)展。通過對(duì)接受PD-1單抗治療的進(jìn)展期胃癌患者HPD的觀察，發(fā)現(xiàn)在大多數(shù)胃癌患者中，腫瘤浸潤的FoxP3highCD45RA-CD4+T細(xì)胞(eTreg細(xì)胞)PD-1表達(dá)水平與腫瘤浸潤的CD4+或CD8+效應(yīng)/記憶T細(xì)胞相當(dāng)，但遠(yuǎn)高于循環(huán)eTreg細(xì)胞。抗PD-1單抗治療后，HPD患者腫瘤浸潤性增殖(Ki-67)eTreg細(xì)胞明顯增加，而非HPD患者腫瘤浸潤性增殖(Ki-67)eTreg細(xì)胞明顯減少。在功能上，循環(huán)和腫瘤浸潤的PD-1 eTreg細(xì)胞高度活化，細(xì)胞毒T淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原4(cytotoxic T lymphocyte-associated antigen-4，CTLA-4)的表達(dá)高于PD-1 eTreg細(xì)胞。阻斷PD-1可顯著抑制體外Treg細(xì)胞的活性。在小鼠中，通過基因消融或抗體介導(dǎo)阻斷Treg細(xì)胞中的PD-1，可抑制其增殖。綜上所述，阻斷PD-1可促進(jìn)HPD患者高度抑制的PD-1 eTreg細(xì)胞增殖，從而抑制抗腫瘤免疫。因此，腫瘤中增殖活躍的PD-1 eTreg細(xì)胞是診斷HPD的可靠標(biāo)記物，去除腫瘤組織中的eTreg細(xì)胞有助于預(yù)防和治療PD-1單抗腫瘤免疫治療中的HPD[25]。

2.1.8CTLA-4 CTLA-4是T細(xì)胞表面表達(dá)的小分子，與CD28密切相關(guān)，可以負(fù)向調(diào)節(jié)T細(xì)胞的活化[16]。替西利姆單抗是一種人源化的CTLA-4單抗。Ralph等[26]在對(duì)18例患者進(jìn)行的Ⅱ期臨床研究中發(fā)現(xiàn)替西利姆單抗對(duì)晚期胃癌和胃食管交界處癌具有療效。伊匹單抗/伊匹單抗是CTLA-4的另一種抑制劑，F(xiàn)DA于2011年批準(zhǔn)該藥用于治療晚期黑色素瘤[27]。

2.1.9PD-1和CTLA-4聯(lián)合療法 靶向抑制PD-1和CTLA-4的免疫療法為通過互補(bǔ)分子機(jī)制增強(qiáng)T細(xì)胞功能提供了機(jī)會(huì)。目前Ⅰ/Ⅱ CheckMate 032期臨床試驗(yàn)(NCT01928394)已采用雙重抑制方案，將納武單抗和伊匹單抗聯(lián)合使用。該試驗(yàn)將160例化療難治性晚期胃癌/食管癌/胃食管交界部癌患者分為3組，第1組使用納武單抗(3 mg·kg-1)單藥治療，第2組使用納武單抗(1 mg·kg-1)和伊匹單抗(3 mg·kg-1)聯(lián)合治療，第3組使用納武單抗(3 mg·kg-1)和伊匹單抗(1 mg·kg-1)聯(lián)合治療，結(jié)果顯示聯(lián)合使用1 mg·kg-1納武單抗和3 mg·kg-1伊匹單抗對(duì)PD-L1陽性患者療效更好[28]，然而因?yàn)樵摲桨付拘暂^大，研究提前終止。

2.2 其他潛在的檢查點(diǎn)抑制劑

2.2.1IDO PD-1/PD-L1抑制劑在某些惡性腫瘤的治療上顯現(xiàn)出顯著療效，對(duì)于胃癌患者，只有一小部分研究顯示出較好的結(jié)果，這是因?yàn)槲赴┑拿庖咴圆钋夷[瘤微環(huán)境復(fù)雜[29-30]。因此，更有效的免疫療法檢查點(diǎn)有待研究。IDO涉及T細(xì)胞抑制，可能是潛在的免疫檢查點(diǎn)。有研究發(fā)現(xiàn)阻斷IDO可以減少色氨酸的消耗并減輕對(duì)T細(xì)胞的抑制作用，因此采用針對(duì)IDO的免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療胃癌可能有效[31]。

2.2.2T細(xì)胞免疫球蛋白黏蛋白-3(T cell immunoglobulin-and mucin-domain-containing molecule-3，TIM-3) 有研究表明，TIM-3在胃癌及癌旁組織中的表達(dá)水平明顯高于外周血，在癌組織中的表達(dá)水平明顯高于癌旁組織，且隨著胃癌T分期的增加，TIM-3的表達(dá)逐漸增強(qiáng)[32]。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)T細(xì)胞中TIM-3信號(hào)通路的激活抑制了IFN-γ和腫瘤壞死因子-α的分泌，促進(jìn)了腫瘤的發(fā)生發(fā)展[32]。隨后采用裸鼠腫瘤模型的實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，胃癌組織中腫瘤浸潤性T細(xì)胞表面TIM-3表達(dá)水平升高，TIM-3信號(hào)通路的激活降低了T細(xì)胞對(duì)腫瘤生長的抑制作用，提示TIM-3的高表達(dá)參與了胃癌的發(fā)生發(fā)展[32]。在另一項(xiàng)研究中，Koyama等[33]發(fā)現(xiàn)抗PD-1療法的失敗與TIM-3表達(dá)上調(diào)有關(guān)。TIM-3可能是一個(gè)潛在的檢查點(diǎn)，抗TIM-3單抗可以通過阻斷TIM-3受體來確保免疫耐受性[34]。

2.2.3重組人ANTXR1 Sotoudeh等[35]研究發(fā)現(xiàn)ANTXR 1是一個(gè)潛在的靶點(diǎn)，同時(shí)在惡性腫瘤細(xì)胞和腫瘤的內(nèi)皮細(xì)胞中表達(dá)，且ANTXR 1在腫瘤細(xì)胞中的表達(dá)水平與患者生存率降低有關(guān)。所以ANTXR 1有可能成為胃癌免疫治療的臨床前和臨床評(píng)價(jià)指標(biāo)。

2.2.4LAG-3有研究發(fā)現(xiàn)LAG-3與EB病毒有關(guān)，在臨床試驗(yàn)中檢測(cè)了3種抗LAG-3單抗組合的療效，包括BMS-986016、LAG525和MK-4280，研究表明LAG-3可作為潛在的免疫治療靶點(diǎn)[36-37]。

2.2.5CXCL12-CXCR4/CXCR7軸 CXCL12與CXCR4結(jié)合可激活G蛋白信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)激酶，如P13MEKERK，與CXCR7結(jié)合可誘導(dǎo)β-arrestin介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)。雖然有研究發(fā)現(xiàn)部分胃癌和結(jié)直腸癌細(xì)胞能產(chǎn)生CXCL12，但胰腺癌和腹膜轉(zhuǎn)移癌細(xì)胞中CXCL12的表達(dá)更高。CXCL12與腫瘤細(xì)胞上的CXCR4和CXCR7結(jié)合，通過上調(diào)Bcl-2和Survivin來抑制凋亡信號(hào)，并通過Rho-Rock途徑促進(jìn)上皮到間質(zhì)的轉(zhuǎn)變，改變細(xì)胞黏附分子。骨髓、肝臟和脾臟中高水平的CXCL12可以部分解釋為什么這些是許多腫瘤的常見轉(zhuǎn)移部位。CXCL12對(duì)較低水平的淋巴細(xì)胞是一種趨化劑，但在較高水平時(shí)則成為抵抗劑，目前尚不清楚腫瘤微環(huán)境中其水平如何及其如何影響腫瘤浸潤的淋巴細(xì)胞。AMD3100(Plerixafor或MOZOBIL)是一種小分子CXCR4拮抗劑，是目前胃腸道實(shí)體瘤臨床試驗(yàn)中最常用的靶向CXCL12-CXCR4/CXCR7軸的藥物[38]。其他抗CXCR4的小分子和單抗正在試驗(yàn)中。

2.2.6色素上皮源因子1(vestigial-like family member 1，VGLL1) VGLL1是一個(gè)與PI3KCA和PI3KCB相關(guān)的預(yù)后標(biāo)志物，調(diào)節(jié)胃癌細(xì)胞的增殖。Kim等[39]研究發(fā)現(xiàn)，小鼠尾靜脈注射表達(dá)shVGLL1的NUGC3細(xì)胞可減少胃癌的肺轉(zhuǎn)移，相反，在過表達(dá)VGLL1的NUGC3細(xì)胞異種移植小鼠模型中，肺和肝臟有較大的轉(zhuǎn)移灶。VGLL1的表達(dá)受PI3K-AKT-β-連環(huán)蛋白途徑的轉(zhuǎn)錄調(diào)控，PI3K/akt/β-catenin信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)調(diào)節(jié)VGLL1的轉(zhuǎn)錄，促進(jìn)胃癌的增殖和轉(zhuǎn)移，提示VGLL1是一種新的預(yù)后標(biāo)志物和潛在的治療靶點(diǎn)[39]。

2.2.7轉(zhuǎn)移相關(guān)基因1(metastasis-associated in colon cancer-1，MACC1) 有研究報(bào)道MACC1、c-Met和PD-L1在人胃癌組織中表達(dá)上調(diào)，且表達(dá)水平之間呈正相關(guān)[40]。MACC1的異位表達(dá)(沉默和過表達(dá))導(dǎo)致c-Met和PD-L1表達(dá)水平的相應(yīng)變化，c-Met/AKT/mTOR通路抑制劑(SU11274、MK2206和雷帕霉素)可阻斷MACC1對(duì)PD-L1表達(dá)的調(diào)節(jié)[40]。此外，MACC1的沉默導(dǎo)致體內(nèi)外抗腫瘤和免疫殺傷作用的增強(qiáng)，而MACC1的過表達(dá)導(dǎo)致體內(nèi)外腫瘤免疫功能的下降[40]。MACC1可能通過c-Met/AKT/mTOR途徑調(diào)節(jié)胃癌細(xì)胞PD-L1的表達(dá)和腫瘤免疫，這提示MACC1可能是胃癌免疫治療的一個(gè)靶點(diǎn)[40]。

3 癌癥疫苗

疫苗可激活針對(duì)癌癥的免疫系統(tǒng)，腫瘤特異性T細(xì)胞被激活并擴(kuò)增以產(chǎn)生永久的抗癌作用，先前的研究已評(píng)估了這種方法對(duì)于胃癌的有效性[41-43]。根據(jù)臨床試驗(yàn)，接種疫苗的胃癌患者淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移較少，患者總生存期更長[44]。在一項(xiàng)關(guān)于轉(zhuǎn)移性或不可切除的胃癌/食管胃交界部癌的研究中，聯(lián)合采用胃泌素17白喉類毒素疫苗與化療(順鉑+5-氟尿嘧啶)，白喉類毒素疫苗接種與中位進(jìn)展時(shí)間延長有關(guān)，有必要進(jìn)一步研究[45]。

核酸疫苗分為DNA和RNA疫苗，其分別由DNA和RNA編碼為抗原。由于多種原因，RNA疫苗比DNA疫苗更具優(yōu)越性。首先，RNA疫苗只需轉(zhuǎn)染到細(xì)胞質(zhì)中，這意味著它們不會(huì)整合到無潛力成為致癌元素的細(xì)胞基因組中。其次，從有限的腫瘤樣本中分離出RNA很容易，RNA可以通過如聚合酶鏈反應(yīng)等多種技術(shù)擴(kuò)增，這使得大量患者特異性抗原易于被T淋巴細(xì)胞發(fā)現(xiàn)和攻擊，因此可以保證針對(duì)腫瘤的免疫反應(yīng)[46]。此外，RNA疫苗還有一個(gè)優(yōu)勢(shì)，其不受人類白細(xì)胞抗原的限制，因此對(duì)于癌癥患者安全且具有良好的耐受性[47]。最后，RNA可以通過提供共刺激信號(hào)(例如通過受體TLR3、TLR7和TLR8)提供輔助治療方法[48]。由于上述原因，越來越多的研究人員開始關(guān)注RNA疫苗。

4 過繼性細(xì)胞免疫療法

過繼性細(xì)胞免疫療法已顯示出部分或完全誘導(dǎo)癌癥消退的能力。通過多種方式改造T細(xì)胞，例如表達(dá)特定的T細(xì)胞受體或嵌合抗原受體，以直接對(duì)抗多種靶抗原。Zhang等[49]的研究選擇42例胃癌患者接受抗CD3 mAb和IL-2刺激的活化的自體淋巴細(xì)胞的擴(kuò)展免疫治療，結(jié)果顯示與僅接受常規(guī)治療的對(duì)照組比，治療組患者總生存期更長，此過繼細(xì)胞療法顯示出對(duì)胃癌的良好療效。在另一項(xiàng)研究中，研究者制備了一種新型的基因修飾的人T細(xì)胞，它表達(dá)嵌合抗原受體(chimeric antigen receptor，CAR)，并以胃癌細(xì)胞抗原HER-2為靶標(biāo)，結(jié)果顯示CAR-T細(xì)胞通過特異性識(shí)別HER2抗原而被激活，并有效殺死了HER-2陽性胃癌細(xì)胞[50]。

髓源性抑制細(xì)胞(myeloid-derived suppressor cells，MDSCs)促進(jìn)腫瘤微環(huán)境中的免疫抑制，支持腫瘤生長和存活，并可能導(dǎo)致免疫治療抵抗。miR-107不僅在胃癌細(xì)胞中高表達(dá)，而且在其分泌的腫瘤細(xì)胞來源的外泌體(tumor-derived exosomes，TDEs)中也有豐富的表達(dá)。這些miR-107富集的TDEs可以被HLA-DRCD33 MDSCs攝取，miR-107能夠能夠靶向并抑制DICER1和PTEN基因的表達(dá)。Ren等[51]的研究首次證明胃癌外泌體能夠?qū)iR-107運(yùn)送至宿主MDSCs中，通過靶向DICER1和PTEN基因誘導(dǎo)其擴(kuò)增和激活，從而可能為胃癌提供新的腫瘤治療靶點(diǎn)。

5 免疫基因組學(xué)

高通量測(cè)序技術(shù)使腫瘤患者基因全面測(cè)序成為可能[52-53]。癌癥基因組圖譜研究網(wǎng)絡(luò)提出將胃癌分為4種亞型：EB病毒陽性腫瘤(8.8%)，MSI腫瘤(21.7%)，基因組穩(wěn)定性腫瘤(19.7%)，以及染色體不穩(wěn)定性腫瘤(49.8%)[54]。EB病毒陽性腫瘤對(duì)免疫療法敏感，因?yàn)樵S多基因如JAK2、CD274和PDCD1LG2表達(dá)異常。根據(jù)最近的研究，PD-L1在MSI-H胃癌患者中的水平高于MSS患者[55]。因此，評(píng)估PD-L1的表達(dá)水平對(duì)評(píng)估胃癌患者的預(yù)后至關(guān)重要。PD-L1表達(dá)上調(diào)與疾病進(jìn)展和生存期較短有關(guān)[56]，但同時(shí)PD-L1高負(fù)擔(dān)意味著患者可以從抗PD-1/PD-L1免疫療法中受益更多。

6 總結(jié)與展望

本文回顧了胃癌的免疫檢查點(diǎn)抑制劑、疫苗及免疫基因組學(xué)等方面的研究進(jìn)展。胃癌的免疫治療尚處于起步階段，目前尚無全球統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。關(guān)于胃癌的免疫治療，尚有大量未知內(nèi)容等待探索，有更多的免疫治療靶點(diǎn)等待被發(fā)現(xiàn)，進(jìn)一步研究和更好地了解胃癌中免疫系統(tǒng)的功能有助于優(yōu)化免疫治療策略。隨著對(duì)胃癌生物學(xué)行為的深入了解和高通量分子技術(shù)的改進(jìn)，相信免疫治療方案會(huì)越來越成熟，未來每個(gè)胃癌患者都有可能得到適合的免疫治療。