視神經(jīng)脊髓炎

楊艷

(中國(guó)醫(yī)科大學(xué)附屬第四醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，沈陽(yáng) 110032)

視神經(jīng)脊髓炎(NMO)是免疫介導(dǎo)的視神經(jīng)與脊髓同時(shí)或相繼受累的急性或亞急性脫髓鞘病變。該病由Devic于1894年首次描述，其臨床特征為急性或亞急性起病的單眼或雙眼失明，在其前或其后數(shù)日或數(shù)周伴發(fā)橫貫性或上升性脊髓炎，后來(lái)本病被稱(chēng)為Devic病或Devic綜合征。視神經(jīng)脊髓炎在中國(guó)、日本等亞洲人群中的中樞神經(jīng)系統(tǒng)脫髓鞘病中較多見(jiàn)，在西方國(guó)家比例較少見(jiàn)。

1 病因及發(fā)病機(jī)制

NMO病因及發(fā)病機(jī)制尚不清楚。AQP4是中樞神經(jīng)系統(tǒng)主要的水通道蛋白，位于星形膠質(zhì)細(xì)胞的足突上，AQP4是NMO-IgG的主要目標(biāo)，這解釋了NMO的病灶主要位于視神經(jīng)及脊髓。AQP4抗體通過(guò)血腦屏障中可通過(guò)的部分進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)，立即遇到星形膠質(zhì)細(xì)胞并導(dǎo)致細(xì)胞依賴的細(xì)胞毒性反應(yīng)，星形膠質(zhì)細(xì)胞足突被NMO-IgG和補(bǔ)體降解，繼而活化的巨噬細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞及中性粒細(xì)胞一起產(chǎn)生細(xì)胞因子、氧自由基等造成血管和實(shí)質(zhì)損傷，最終導(dǎo)致包括軸索和少突膠質(zhì)細(xì)胞在內(nèi)的白質(zhì)和灰質(zhì)的損傷。家族性NMO病例少見(jiàn)，在所有確診NMO中少于3%。

2 病理生理

NMO病變主要累及視神經(jīng)、視交叉和脊髓(胸段與頸段)。其病理改變與NMO患者的生存期有關(guān)。

2.1 脊髓病理

2.1.1 大體病理 一般多個(gè)脊髓節(jié)段受累，通常可從胸髓波及至頸髓或腰髓。早期致死性病例可見(jiàn)脊髓發(fā)生腫脹和軟化；生存期較長(zhǎng)的患者，脊髓可發(fā)生皺縮。

2.1.2 顯微鏡下病理 脊髓腫脹軟化部位鏡下可見(jiàn)病變累及脊髓灰質(zhì)和白質(zhì)，壞死組織呈灶狀或融合成片狀，可見(jiàn)小的囊腔形成，軸索和神經(jīng)細(xì)胞丟失，中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)，毛細(xì)血管增生，可見(jiàn)血管周?chē)馨图?xì)胞袖套樣浸潤(rùn)；其他部位的脊髓可見(jiàn)散在或融合成片的脫髓鞘改變。脊髓皺縮部位可見(jiàn)空腔形成，間質(zhì)明顯增生，上行及下行神經(jīng)纖維束Wallerian變性。

2.2 視神經(jīng)病理視神經(jīng)炎癥包括淋巴細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、單核細(xì)胞浸潤(rùn)，及血管炎癥。長(zhǎng)時(shí)間后可見(jiàn)壞死及空洞形成，血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖，神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞增生或損失，視神經(jīng)及視交叉脫髓鞘。逆行性軸索損傷導(dǎo)致視網(wǎng)膜神經(jīng)纖維層丟失。

部分NMO患者中樞神經(jīng)系統(tǒng)的其他部位，如腦干、腦室周?chē)?、半卵圓中心白質(zhì)等可出現(xiàn)類(lèi)似經(jīng)典多發(fā)性硬化(MS)樣的脫髓鞘病灶。

3 臨床表現(xiàn)

任何年齡均可發(fā)病，平均年齡39歲，女性發(fā)病率高于男性。

單側(cè)或雙側(cè)視神經(jīng)炎(ON)以及急性脊髓炎是本病主要表現(xiàn)，其初期可為單純的視神經(jīng)炎或脊髓炎，亦可兩者同時(shí)出現(xiàn)，但多數(shù)先后出現(xiàn)，間隔時(shí)間不定。

視神經(jīng)炎可單眼、雙眼間隔或同時(shí)發(fā)病。多起病急，進(jìn)展快，視力下降可至失明，伴眶內(nèi)疼痛，眼球運(yùn)動(dòng)或按壓時(shí)明顯。眼底可見(jiàn)視神經(jīng)乳頭水腫，晚期可見(jiàn)視神經(jīng)萎縮，多遺留顯著視力障礙。

脊髓炎可為橫貫性或播散性，癥狀常在幾天內(nèi)加重或達(dá)到高峰，表現(xiàn)為雙下肢癱換、雙側(cè)感覺(jué)障礙和尿潴留，且程度較重。累及腦干時(shí)可出現(xiàn)眩暈、眼震、復(fù)視、頑固性呃逆和嘔吐、飲水嗆咳和吞咽困難。根性神經(jīng)痛、痛性肌痙攣和Lhermitte sign也較為常見(jiàn)。

部分NMO患者可伴有其他自身免疫性疾病，如系統(tǒng)性紅斑狼瘡、干燥綜合征、混合結(jié)締組織病、重癥肌無(wú)力、甲狀腺功能亢進(jìn)、橋本甲狀腺炎、結(jié)節(jié)性多動(dòng)脈炎等，血清亦可檢出抗核抗體、抗SSA/SSB 抗體、抗心磷脂抗體等。

經(jīng)典Devic病為單時(shí)相病程，在西方多見(jiàn)。80%～90%的NMO患者呈現(xiàn)反復(fù)發(fā)作病程，稱(chēng)為復(fù)發(fā)型 NMO，常見(jiàn)于亞洲人群。此外，有一些發(fā)病機(jī)制與NMO類(lèi)似的非特異性炎性脫髓鞘病，其N(xiāo)MO-IgG陽(yáng)性率亦較高。Wingerchuk將其歸納并提出了視神經(jīng)脊髓炎譜系疾病(NMOSDs)的概念，包括：NMO；亞洲類(lèi)型的視神經(jīng)脊髓型多發(fā)性硬化；視神經(jīng)炎或長(zhǎng)節(jié)段橫貫性脊髓炎合并自身免疫性疾?。灰暽窠?jīng)炎或脊髓炎合并NMO特征的顱內(nèi)病灶(下丘腦、胼胝體、腦室周邊及腦干)。

4 輔助檢查

4.1 腦脊液(CSF)檢查細(xì)胞數(shù)增多顯著，約1/3的單相病程及復(fù)發(fā)型患者M(jìn)NC＞106/L；復(fù)發(fā)型患者CSF蛋白增高明顯，腦脊液蛋白電泳可檢出寡克隆區(qū)帶，但檢出率較MS低。

4.2 血清NMO-lgG(AQP4抗體)NMO血清AQP4抗體多為陽(yáng)性，MS多為陰性，為鑒別NMO與MS的依據(jù)之一。血清NMO-IgG是NMO相對(duì)特異性自身抗體標(biāo)志物，其強(qiáng)陽(yáng)性提示疾病復(fù)發(fā)可能性較大。細(xì)胞轉(zhuǎn)染間接免疫熒光法檢測(cè)NMOIgG的靈敏度和特異性較高。

4.3 MRI檢查NMO患者脊髓MRI的特征性表現(xiàn)為脊髓長(zhǎng)節(jié)段炎性脫髓鞘病灶，連續(xù)長(zhǎng)度一般≥3個(gè)椎體節(jié)段，軸位像上病灶多位干脊髓中央，累及大部分灰質(zhì)和部分白質(zhì)。病灶主要見(jiàn)于頸段、胸段，急性期病灶處脊髓腫脹，嚴(yán)重者可見(jiàn)空洞樣改變，增強(qiáng)掃描后病灶可強(qiáng)化。頸段病灶可向上延伸至延髓下部，恢復(fù)期病變處脊髓可萎縮。視神經(jīng)MRI提示受累視神經(jīng)腫脹增粗，T2加權(quán)像呈“軌道樣”高信號(hào)。增強(qiáng)掃描可見(jiàn)受累視神經(jīng)有小條狀強(qiáng)化表現(xiàn)。超過(guò)半數(shù)患者最初腦 MRI檢查正常，隨病程進(jìn)展，復(fù)查MRI可發(fā)現(xiàn)腦內(nèi)脫髓鞘病灶，多位于皮質(zhì)下區(qū)、下丘腦、丘腦、三腦室、四腦室周?chē)⒋竽X腳等部位，這些病灶不符合MS的影像診斷標(biāo)準(zhǔn)。

4.4 視覺(jué)誘發(fā)電位(VEP)多數(shù)患者有 VEP 異常，主要表現(xiàn)為P100潛時(shí)延長(zhǎng)、波幅降低或P100引不出。部分患者可發(fā)現(xiàn)亞臨床病灶。

4.5 血清自身抗體約40%～60%的NMO患者可伴有其他自身免疫疾病抗體陽(yáng)性。如抗核抗體、抗SSA/SSB抗體、抗心磷脂抗體，甲狀腺相關(guān)抗體，乙酰膽堿受體抗體等。

5 診斷

根據(jù)同時(shí)或相繼發(fā)生的視神經(jīng)炎、急性橫貫性或播散性脊髓炎的臨床表現(xiàn)，結(jié)合腦和脊髓MRI以及NMO-IgG血清學(xué)檢測(cè)結(jié)果可作出臨床診斷。目前國(guó)內(nèi)外普遍采用2006年Wingerchuk修訂的NMO診斷標(biāo)準(zhǔn)。①必要條件；視神經(jīng)炎、急性脊髓炎。②支持條件：脊髓MRI異常病灶≥3個(gè)椎體節(jié)段；頭顱MRI不符合MS診斷標(biāo)準(zhǔn)；血清NMOIgG陽(yáng)性。具備全部必要條件和支持條件中的2條，即可診斷NMO。

6 治療

視神經(jīng)脊髓炎的治療包括急性發(fā)作期治療、緩解期治療和對(duì)癥治療。

6.1 急性發(fā)作期治療首選大劑量甲潑尼龍沖擊療法，能加速NMO病情緩解。從1 g/d開(kāi)始，靜脈滴注3～4 h，共3 d，劑量階梯梯依次減半。甲潑尼龍停用后改為口服潑尼松1 mg/(kg·d)，逐漸減量。對(duì)激素依賴性患者，激素減量過(guò)程要慢，每周減5 mg，至維待量15～20 mg/d，小劑量激素維持時(shí)間應(yīng)較MS長(zhǎng)一些。對(duì)甲潑尼龍沖擊療法反應(yīng)差的患者，應(yīng)用血漿置換療法可能有一定效果。一般建議置換3～5次，用血漿2～3 L/次，多數(shù)置換1～2次后見(jiàn)效。無(wú)血漿置換條件者，使用靜脈滴注免疫球蛋日(IVIG)可能有效，用量為0.4 g/(kg·d)，靜脈滴注，一般連續(xù)用5 d為1個(gè)療程。對(duì)合并其他自身免疫疾病的患者，可選擇激索聯(lián)合其他免疫抑制劑如環(huán)磷酰胺治療。

6.2 緩解期治療主要通過(guò)抑制免疫達(dá)到降低復(fù)發(fā)率，延緩殘疾累積的目的，需長(zhǎng)期治療。一線藥物方案包括硫唑嘌呤聯(lián)用潑尼松或者利妥昔單抗。二線藥物可選用環(huán)磷酰胺、嗎替麥考酚酯(MMF)等。定期使用IVIG或間斷血漿交換也可用于NMO治療。

硫唑嘌呤：按2～3 mg/(kg·d)單用或聯(lián)合口服小劑量潑尼松。通常在硫唑嘌呤起效后(2～3個(gè)月)將潑尼松漸減量。用藥期間需嚴(yán)密監(jiān)測(cè)血常規(guī)及肝、腎功能。

利妥普單抗：一種針對(duì)B細(xì)胞表面CD20的單克降抗體。用法：1 000 mg/次靜脈滴注，共用2次(間隔2周)為1個(gè)療程，或按體表面積375 mg/m2靜脈滴注，每周1次，連用4周為1個(gè)療程，間隔6～9個(gè)月可進(jìn)行第2個(gè)療程的治療。每次靜脈滴注前1 h使用止痛藥(如對(duì)乙酰氨基酚)和抗過(guò)敏藥(如苯海拉明)，可減少輸注相關(guān)不良反應(yīng)的發(fā)生并降低其程度。

嗎替麥考酚酯：又稱(chēng)霉酚酸酯，其活性產(chǎn)物是霉酚酸，后者是高效、選擇性、非競(jìng)爭(zhēng)性、可逆性的次黃嘌呤單核苷酸脫氫酶抑制劑，可抑制鳥(niǎo)嘌吟核苷酸的經(jīng)典合成途徑，對(duì)淋巴細(xì)胞具有高度選擇作用。通常1～3 g/d，分2次口服，單用或聯(lián)合口服小劑量潑尼松，其不良反應(yīng)主要為胃腸道癥狀、骨髓抑制和機(jī)會(huì)性感染。

環(huán)磷酰胺：對(duì)降低年復(fù)發(fā)率可能有效，按7～25 mg/kg 靜脈滴注，每月1次，共用6個(gè)月?？赏瑫r(shí)靜脈滴注美司鈉，以預(yù)防出血性膀胱炎。用藥期間需監(jiān)測(cè)血常規(guī)，肝腎功能。

米托蒽醌：每月12 mg/m2，共6個(gè)月，之后每3個(gè)月12 mg/m2，共9個(gè)月。

7 對(duì)癥及康復(fù)治療

通過(guò)支持治療，可以使患者的功能障礙得到改善并提高其生活質(zhì)量。目前，尚無(wú)專(zhuān)門(mén)針對(duì)NMO的對(duì)癥支持治療相關(guān)研究發(fā)表，大多數(shù)治療經(jīng)驗(yàn)均來(lái)自對(duì)MS的治療。

核桃是大荔縣主要經(jīng)濟(jì)樹(shù)種之一，具有較高的經(jīng)濟(jì)價(jià)值和生態(tài)效益，核桃除了核桃仁有食用價(jià)值外，其干、根、枝、葉、青皮都有一定的利用價(jià)值。核桃種植具有易管理，投資小，見(jiàn)效快，銷(xiāo)路好，效益高等特點(diǎn)，是群眾致富奔小康的一條好門(mén)路。

痛性痙攣：可應(yīng)用卡馬西平、加巴噴汀、巴氯芬等藥物。對(duì)比較劇烈的三叉神經(jīng)痛、神經(jīng)痛，還可應(yīng)用普瑞巴林。

慢性疼痛、感覺(jué)異常等：可用阿米替林、選擇性去甲腎上腺素再吸收抑制劑(SNRI)、去甲腎上腺素能和特異性5羥色胺能抗抑郁劑(NaSSA)、普瑞巴林等藥物。

抑郁、焦慮：可應(yīng)用選擇性5羥色胺再吸收抑制劑(SSRI)、SNRI、NaSSA類(lèi)藥物以及心理輔導(dǎo)治療。

乏力、疲勞：可用莫達(dá)非尼、金剛烷胺。

震顫：可應(yīng)用鹽酸苯海索、鹽酸阿羅洛爾等藥物。

膀胱直腸功能障礙：尿失禁可選用丙咪嗪、奧昔布寧、哌唑嗪等；尿潴留應(yīng)間歇導(dǎo)尿，便秘可用緩瀉藥，重者可灌腸。

認(rèn)知障礙：可應(yīng)用膽堿酯酶抑制劑等。

行走困難：可用中樞性鉀通道拮抗劑。

下肢痙攣性肌張力增高：可用巴氯芬口服，重者可椎管內(nèi)給藥，也可用肉毒毒素A。

肢體功能訓(xùn)練：在應(yīng)用大劑量糖皮質(zhì)醇激素時(shí)，不應(yīng)過(guò)多活動(dòng)，以免加重骨質(zhì)疏松及股骨頭負(fù)重。當(dāng)減量到小劑量口服時(shí)，可鼓勵(lì)活動(dòng)，進(jìn)行相應(yīng)的康復(fù)訓(xùn)練。

8 預(yù)后

視神經(jīng)脊髓炎尚無(wú)法完全治愈，但通過(guò)及時(shí)規(guī)律的治療，可以減輕癥狀，有效控利疾病，防止神經(jīng)功能險(xiǎn)礙進(jìn)一步加重，并減少疾病復(fù)發(fā)。該病為高復(fù)發(fā)、高致殘性疾病，如未能有效、規(guī)律進(jìn)行治療，約60%患者可在1年以內(nèi)復(fù)發(fā)，90%患者在3年內(nèi)復(fù)發(fā)，如果疾病反復(fù)多次發(fā)作，可能導(dǎo)致嚴(yán)重的視力避礙、肢體功能障礙或大小便障礙等后遺癥。