支氣管哮喘兒童血清維生素D水平與肺功能相關(guān)性研究進(jìn)展

張譯，王沖 綜述 劉靖雷 審校

永城市中心醫(yī)院兒科，河南 永城 476600

支氣管哮喘(bronchial asthma，BA)簡稱哮喘，是一種異質(zhì)性疾病，常于夜間和(或)凌晨發(fā)作或加劇[1]，以慢性氣道炎癥和氣道高反應(yīng)性為特征，是一種兒童常見的慢性呼吸道疾病，主要機(jī)制是氣道慢性炎癥和氣道重塑，Th1/Th2失衡是哮喘發(fā)病的重要免疫學(xué)機(jī)制，而Th2功能亢進(jìn)是其發(fā)生的基礎(chǔ)[2]。哮喘癥狀主要表現(xiàn)為喘息反復(fù)發(fā)作、氣促、咳嗽、胸悶，常伴可逆的呼氣氣流受限，另外其呼吸道癥狀的具體表現(xiàn)形式及嚴(yán)重程度可隨時(shí)間變化[3-5]。近年來，由于環(huán)境污染嚴(yán)重等因素，兒童哮喘的發(fā)病率及患病率呈持續(xù)增長趨勢[6-7]，其防治工作一直備受關(guān)注，如不積極控制及預(yù)防，可能影響患兒的身心健康、生長發(fā)育、生活品質(zhì)，甚至遷延至成人，造成終生疾患。目前，對(duì)于哮喘的發(fā)病機(jī)制尚未完全明確。

1 維生素D的生理功能及代謝

維生素D(VitD)是人體生長發(fā)育所必須的一種維生素，具有生物活性，屬于脂溶性類固醇衍生物，可調(diào)節(jié)鈣磷代謝和骨骼正常發(fā)育。VitD本身無生物活性，首先經(jīng)肝臟25α羥化酶作用生成25(OH)D3，接著在腎臟1α羥化酶的作用下生成1,25(OH)2D3，后者具有生物活性，同時(shí)也可從食物中攝取，比如牛奶、魚肝油、蛋黃等。25(OH)D為血循環(huán)中主要存在形式，作為VitD代謝中間產(chǎn)物，在血漿中含量高并且穩(wěn)定，其半衰期較長，可代表機(jī)體VitD 的儲(chǔ)備情況，常用于反映維生素D營養(yǎng)狀態(tài)的指標(biāo)[8]。VitD除調(diào)節(jié)人體鈣磷代謝平衡外，還具有免疫調(diào)節(jié)、抗炎、防御、修復(fù)、抗分化等一系列骨外生物學(xué)效應(yīng)，在哮喘的發(fā)生、發(fā)展中有著較為復(fù)雜的調(diào)控作用。1,25(OH)2D3進(jìn)入靶組織(腸、腎、骨)，作用于細(xì)胞中的維生素D 受體(vitamin D receptor，VDR)，然后發(fā)揮一系列生物學(xué)作用。

2 維生素D與支氣管哮喘

哮喘患兒機(jī)體血清維生素D 水平與哮喘之間的相關(guān)性是目前研究者重點(diǎn)關(guān)注的熱點(diǎn)問題。維生素D在維持TH1/TH2平衡、減輕氣道炎癥以及氣道高反應(yīng)方面，有著一定的調(diào)控作用[9]。哮喘患者的炎癥反應(yīng)、惡化以及不良的預(yù)后，與機(jī)體維生素D含量缺乏有一定相關(guān)性[10]，但具體機(jī)制尚未明確。李曉婭等[11]研究，哮喘兒童機(jī)體內(nèi)血清維生素D 含量和健康兒童相比較，前者明顯偏低。給予哮喘患兒維生素D 的補(bǔ)充，機(jī)體內(nèi)炎性因子含量減少，對(duì)哮喘急性發(fā)作有一定的改善[12]。對(duì)于哮喘患兒，其機(jī)體內(nèi)血清VitD 含量低下，考慮有兩方面相關(guān)因素：(1)哮喘患兒由于自身疾病因素，被人為的減少戶外活動(dòng)量，以減少咳喘的發(fā)作，因接受日光照射時(shí)間短，導(dǎo)致維生素D合成減少；(2)部分哮喘患兒，由于過敏體質(zhì)，導(dǎo)致多種食物(肉類、蛋類、奶類等)無法攝入，引起維生素D 攝入不足。相關(guān)前瞻性研究顯示，給予實(shí)驗(yàn)組的哮喘患兒補(bǔ)充維生素D3，然后和安慰劑組哮喘患兒做比較，前者的急性發(fā)作次數(shù)明顯減少，另外兩者的控制水平相比較，前者控制水平優(yōu)于后者[13]。另有李曉峰等[14]研究顯示，對(duì)于哮喘患兒，在肺組織炎癥因子的合成以及釋放方面，維生素D起著抑制作用，同時(shí)予以維生素D補(bǔ)充對(duì)哮喘的發(fā)生和癥狀具有一定的改善。分析出現(xiàn)以上的原因有可能是：(1)維生素D對(duì)Ⅱ型肺泡上皮細(xì)胞DNA的合成具有正性作用，進(jìn)而促進(jìn)肺向成熟方向發(fā)育；(2)在機(jī)體炎性因子、抗炎因子的釋放方面，維生素D 也具有一定的調(diào)控作用，可誘導(dǎo)免疫耐受，使得炎性反應(yīng)進(jìn)一步減輕；(3)維生素D 可調(diào)節(jié)Th1/Th2 的平衡，促進(jìn)IL-10、IL-12 合成分泌，對(duì)IL-4、IL-6、TNF-α合成、釋放具有遏制作用，進(jìn)而可減輕氣道的炎性反應(yīng)。另外，在T 細(xì)胞和B 細(xì)胞的增殖以及分化方面，維生素D 發(fā)揮著抑制作用，減弱免疫球蛋白(IgE)的表達(dá)，對(duì)氣道的高反應(yīng)具有一定的改善作用。通過糾正維生素D缺乏，可改善Thl和Th2細(xì)胞失衡，通過對(duì)維生素D不足或缺乏予以補(bǔ)充，或可對(duì)哮喘患兒的免疫因子水平產(chǎn)生影響，予以維生素D 補(bǔ)充，會(huì)幫助機(jī)體向疾病康復(fù)的轉(zhuǎn)歸發(fā)展。

維生素D受體在眾多免疫細(xì)胞中均有表達(dá)，比如巨噬細(xì)胞、活化的T 細(xì)胞以及樹突細(xì)胞。維生素D 在靶器官部位與維生素D受體相結(jié)合，從而可發(fā)揮一系列的生物學(xué)效應(yīng)。維生素D參與哮喘的機(jī)制可能為：(1)在固有免疫應(yīng)答過程中，維生素D可促進(jìn)單核細(xì)胞向巨核細(xì)胞分化，通過促進(jìn)巨噬細(xì)胞的吞噬作用，阻止其釋放炎癥因子和介質(zhì)；另外，1,25(OH)2D3通過降低細(xì)胞表面的MHC-Ⅱ分子的表達(dá)，巨噬細(xì)胞向淋巴細(xì)胞的抗原呈遞作用減弱，進(jìn)而降低氣道炎癥的表達(dá)。(2)在獲得性免疫應(yīng)答中，通過對(duì)Thl/Th2 細(xì)胞平衡進(jìn)行調(diào)節(jié)以及對(duì)Tregs 細(xì)胞免疫功能進(jìn)行抑制，從而發(fā)揮作用。哮喘患兒體內(nèi)VitD不足或是缺乏時(shí)，可誘發(fā)機(jī)體免疫失衡，引起Thl/Th2的平衡狀態(tài)向Th2方向發(fā)生偏移，導(dǎo)致以干擾素(IFN)-γ、白細(xì)胞介素(IL)-2為代表的Th1 型細(xì)胞因子合成減少，以IL-4、IL-5 及IL-10 為代表的Th2 細(xì)胞因子合成增加。Th2 在對(duì)B細(xì)胞產(chǎn)生特異性的IgE以及大量的炎癥細(xì)胞因子方面具有一定的促進(jìn)作用，進(jìn)而可刺激嗜酸性粒細(xì)胞、肥大細(xì)胞產(chǎn)生炎癥介質(zhì)(如白三烯、內(nèi)皮素等)，從而誘發(fā)變態(tài)反應(yīng)，導(dǎo)致氣道高反應(yīng)性(AHR)的發(fā)生。

3 維生素D與肺功能之間的關(guān)系

機(jī)體血清VitD 水平除與哮喘的發(fā)生發(fā)展有一定的相關(guān)性，還與哮喘患者的肺功能狀態(tài)有關(guān)聯(lián)。不同嚴(yán)重程度的哮喘患者其肺功能的損害程度存在一定的差異性[15]。通過無創(chuàng)性的肺功能檢測，可以對(duì)哮喘的嚴(yán)重程度進(jìn)行評(píng)估，進(jìn)而可反映氣道的阻塞程度。通過監(jiān)測FEV1、FVC、FEV1/FVC 指標(biāo)，可對(duì)患兒的大氣道情況進(jìn)行評(píng)估。哮喘患者以阻塞性肺通氣障礙為主，主要表現(xiàn)為FEV1、FEV1/FVC 等通氣功能指標(biāo)下降[16]。FEV1/FVC 比值的降低作為氣流阻塞的依據(jù)有助于哮喘的診斷[17]。而FEF25、FEF50、FEF75 主要用于對(duì)小氣道痙攣程度進(jìn)行評(píng)估[4]。FEF 25%～75%不僅能夠反映氣道阻塞，也是小氣道功能的重要指標(biāo)[18]。對(duì)于無癥狀患者或行常規(guī)肺功能檢查結(jié)果正常前，通過檢測小氣道功能，對(duì)疾病做到早發(fā)現(xiàn)和早治療，具有重要作用[19]。

劉雪茹等[20]研究，對(duì)哮喘患兒以及咳嗽變異性哮喘患兒進(jìn)行肺功能檢測，結(jié)果顯示FEV1、FVC、FEV1/FVC 均明顯低于正常值，對(duì)疾病診斷、鑒別診斷以及評(píng)估病情方面，肺功能檢查發(fā)揮著較高的臨床價(jià)值。楊哲等[21]研究顯示，5～14 歲哮喘控制的患兒中，其中存在小氣道功能障礙的患兒占據(jù)的比例為12.2%，但其氣道在一定程度上存在著可逆性。研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)機(jī)體血清維生素D含量不足或是缺乏時(shí)，可引起機(jī)體肺功能的下降，同時(shí)還可提高哮喘患兒的氣道炎性反應(yīng)[22]?？紤]有可能的原因?yàn)椋篤DR在免疫細(xì)胞以及上皮細(xì)胞上廣泛表達(dá)，1,25(OH)2D3對(duì)IL-3、IL-4、IFN-γ等炎性介質(zhì)的分泌具有遏制作用，從而可引起氣道炎性反應(yīng)表達(dá)減輕，氣道高反應(yīng)性表達(dá)降低。另外，1,25(OH)2D3對(duì)細(xì)胞膜上的鈉通道的表達(dá)具有一定的上調(diào)作用，進(jìn)而可使血管的通透性進(jìn)一步降低，肺泡液體的清除率進(jìn)一步提高，使得肺水腫得到減輕。

在支氣管平滑肌組織增殖以及相關(guān)蛋白的表達(dá)方面，25(OH)D 可能會(huì)有一定作用[23]。哮喘患兒機(jī)體內(nèi)血清25(OH)D 的含量低下會(huì)引起炎性因子的合成以及釋放增加，而抑炎因子的合成和分泌減少從而可導(dǎo)致支氣管平滑肌收縮，特別是小氣道，最終的結(jié)局則是對(duì)小氣道功能造成嚴(yán)重的損害[24]。研究顯示，維生素D3與MEF25、MEF50 有相關(guān)性，成正相關(guān)[25]。另有研究發(fā)現(xiàn)：當(dāng)機(jī)體血清維生素D3含量不足或是缺乏時(shí)，可能會(huì)引起肺功能的受損，表現(xiàn)為隨著機(jī)體血清維生素D3含量的降低，其肺功能指標(biāo)MEF25 以及MEF50 的水平也會(huì)隨著下降[24，26]。也就是說，哮喘患兒體內(nèi)的血清維生素D含量越是低下，其肺功能狀態(tài)則越差。維生素D對(duì)呼吸肌細(xì)胞可能有正性作用，對(duì)炎癥因子的釋放產(chǎn)生調(diào)節(jié)，通過抗菌肽改善肺功能[27]。張德信等[28]研究，機(jī)體血清25(OH)D3含量與肺功能指標(biāo)FEV1之間具有相關(guān)性，且在一定程度上呈正性相關(guān)。Pearson 相關(guān)顯示，血清維生素D 水平與FVC、FEV1/FVC、FEV1、FEV1%pred 具有相關(guān)性，且成正相關(guān)，與哮喘發(fā)病的頻率成負(fù)性相關(guān)，提示血清維生素D水平與哮喘患者發(fā)病頻率成負(fù)相關(guān)性，與肺功能成正相關(guān)性。維生素D 受體廣泛表達(dá)于機(jī)體免疫系統(tǒng)以及上皮細(xì)胞中，可提高人體自身免疫力，維持Th1、Th2 之間的平衡，而且維生素D 可抑制機(jī)體炎性介質(zhì)的釋放，減輕氣道炎癥反應(yīng)，控制哮喘發(fā)作[29]。另外，維生素D 還可通過調(diào)節(jié)鈉離子的表達(dá)，降低血管的通透性，提高肺泡液體的清除率，減輕肺水腫，進(jìn)而可增強(qiáng)肺功能。

關(guān)于血清維生素D 水平與肺功能兩者之間相關(guān)性的機(jī)制目前尚不清楚，通過臨床實(shí)踐以及結(jié)合相關(guān)文獻(xiàn)[30]，推測其機(jī)制可能為：(1)維生素D 可調(diào)節(jié)骨骼正常發(fā)育，若機(jī)體處于長時(shí)間的維生素D 缺乏狀態(tài)，則可引起骨質(zhì)疏松，導(dǎo)致脊柱后凸，進(jìn)而引起肋骨的活動(dòng)受到限制，從而對(duì)呼吸肌的功能產(chǎn)生影響，由于吸氣肌功能障礙，導(dǎo)致FEV1以及FVC的降低；(2)維生素D代謝所需的酶類主要在氣道上皮細(xì)胞上表達(dá)，可把25(OH)D3前體轉(zhuǎn)為1,25(OH)2D3，后者具有生物活性，對(duì)固有免疫細(xì)胞表達(dá)抗菌肽產(chǎn)生誘導(dǎo)，抗菌肽具有抗菌及抗病毒活性，同時(shí)對(duì)胞內(nèi)感染具有一定的清除能力，由于機(jī)體攝入不足、日照時(shí)間短、室外活動(dòng)量少或季節(jié)因素，可引起血清維生素D 含量減低，進(jìn)而導(dǎo)致上皮宿主的防御功能降低；(3) 1,25(OH)2D3對(duì)人體抗微生物途徑中單核細(xì)胞上TLRs的活化過程具有一定的作用，肺部TNF-α水平降低可引起金屬蛋白酶表達(dá)下調(diào)，進(jìn)而對(duì)肺組織細(xì)胞外基質(zhì)的更新起到調(diào)節(jié)作用，同時(shí)對(duì)膠原纖維的合成具有一定影響，對(duì)氣道重塑的發(fā)生具有抑制作用。另有研究，維生素D對(duì)氣道上皮及平滑肌細(xì)胞有調(diào)控作用，前者可將骨化二醇活化為骨化三醇，當(dāng)機(jī)體被病毒感染后，骨化三醇對(duì)體內(nèi)趨化因子、細(xì)胞因子的產(chǎn)生以及TNF-α、IFN-γ所致的RANTES分泌產(chǎn)生抑制作用，同時(shí)對(duì)機(jī)體抗病毒活性以及氣道平滑肌24-羥化酶的表達(dá)發(fā)揮一定的調(diào)控作用，進(jìn)而減輕氣道的炎性反應(yīng)。當(dāng)機(jī)體血清維生素D的含量處于不足或是缺乏狀態(tài)時(shí)，以上所述的各種途徑均受到抑制，從而誘發(fā)加重氣道慢性炎癥，引起肺功能的降低，導(dǎo)致哮喘的發(fā)作。機(jī)體維生素D含量處于低水平(＜20 ng/mL)時(shí)，可誘發(fā)氣道炎癥的加重、氣道高反應(yīng)性的增加、肺功能的降低以及哮喘患者的病情發(fā)生進(jìn)一步的惡化[31]，但從臨床試驗(yàn)得到的結(jié)果卻不完全一致[32]，分析原因可能與疾病的發(fā)生發(fā)展和個(gè)體差異有一定的關(guān)系。

曾晶等[33]研究，哮喘兒童體內(nèi)的血清維生素D 含量與代表大氣道的各項(xiàng)指標(biāo)之間無相關(guān)性，但與代表小氣道的指標(biāo)(用力呼氣25%及50%流量)之間具有相關(guān)性，且呈現(xiàn)顯著相關(guān)。分析原因可能為：(1)哮喘兒童主要表現(xiàn)為小氣道功能障礙；(2)維生素D對(duì)平滑肌細(xì)胞的收縮具有一定的影響，對(duì)基質(zhì)金屬蛋白酶和成纖維細(xì)胞的增殖起著抑制作用，從而可導(dǎo)致氣道重塑的發(fā)生；(3)維生素D 具有潛在的生物學(xué)活性，通過對(duì)抑炎因子以及促炎因子的合成和釋放進(jìn)行調(diào)控，從而可調(diào)節(jié)機(jī)體的炎癥反應(yīng)。

4 總結(jié)

兒童是血清維生素D 含量不足和缺乏的高危人群，哮喘患兒機(jī)體內(nèi)血清維生素D含量較健康兒童偏低，同時(shí)與哮喘的控制水平之間具有一定相關(guān)性。維生素D作為一種免疫調(diào)節(jié)劑，可能抑制哮喘發(fā)生發(fā)展中所涉及的通路。通過改善哮喘患兒肺功能，可降低哮喘發(fā)作的嚴(yán)重程度，補(bǔ)充維生素D作為一種哮喘的輔助治療方法，已引起廣大關(guān)注。抗維生素D在哮喘治療中具有一定的潛在應(yīng)用前景，為哮喘治療開辟了新視野。關(guān)于血清維生素D 水平與哮喘的發(fā)生以及肺功能之間的相關(guān)性，目前國內(nèi)外的研究還不夠全面和深入，尚需大樣本、多臨床研究加以探索。