供者來源嵌合抗原受體T細(xì)胞治療造血干細(xì)胞移植后復(fù)發(fā)患者的毒性觀察及護(hù)理

孫菲菲 張會(huì)娟 解文君 金京京 楊棟林

(中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院血液病醫(yī)院 中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院血液學(xué)研究所 實(shí)驗(yàn)血液學(xué)國家重點(diǎn)研究室 國家血液臨床醫(yī)學(xué)研究中心，天津 300020)

造血干細(xì)胞移植(Hematopoietic stem cell transplantation,HSCT)是治療惡性血液病的有效手段。然而白血病復(fù)發(fā)是異基因造血干細(xì)胞移植(allo-HSCT)失敗的主要原因之一，且復(fù)發(fā)患者的治療選擇有限。供者淋巴細(xì)胞輸注(DLI)、靶向藥物、化療及免疫調(diào)節(jié)治療是復(fù)發(fā)防治的主要措施[1],但對(duì)于急性淋巴白血病(ALL)來說，預(yù)后往往不佳。近年來，嵌合抗原受體(CAR)T 細(xì)胞治療的應(yīng)用為惡性血液病難治復(fù)發(fā)患者帶來了希望，尤其是CD19-CAR-T 細(xì)胞治療在急性B淋巴細(xì)胞白血病(B-ALL)治療中療效最明顯，但供者來源CAR-T細(xì)胞治療allo-HSCT后復(fù)發(fā)且經(jīng)化療及DLI無效的B-ALL患者國內(nèi)少有報(bào)道。2017年7月-2018年12月我科對(duì)136例接受allo-HSCT中7例復(fù)發(fā)且經(jīng)化療及DLI無效的B-ALL患者實(shí)施供者來源CAR-T細(xì)胞治療，取得了較好療效?，F(xiàn)報(bào)告如下。

1 臨床資料

1.1一般資料 本組7例患者中，男2例，女5例；中位年齡44歲；單倍體移植1例，全相合移植6例；分子學(xué)復(fù)發(fā)4例，血液學(xué)復(fù)發(fā)3例，其中1例伴有髓外復(fù)發(fā)；移植后復(fù)發(fā)中位時(shí)間為28個(gè)月。在CAR-T細(xì)胞治療前2例接受DLI+化療，2例接受DLI治療，1例接受化療，1例接受DLI+靶向治療。本組7例行FCA(氟達(dá)拉濱+環(huán)磷酰胺+阿糖胞苷)化療預(yù)處理后，采用連續(xù)2 d、分次輸注供者來源CAR-T細(xì)胞(40%、60%)。

1.2結(jié)果 根據(jù)Lee等[2]的細(xì)胞因子釋放綜合征(Cytokine release syndrome,CRS)分級(jí)，本組7例患者中4例出現(xiàn)CRSI級(jí)，2例CRS II級(jí)，1例CRS III級(jí)；2例CAR-T細(xì)胞相關(guān)腦病綜合征(CAR-T Cell associated encephalopathy syndrome,CRES)I級(jí)，1例CRES IV級(jí)。經(jīng)過積極對(duì)癥治療和精心的護(hù)理，病情得到了完全緩解，未發(fā)生移植物抗宿主病(Graft-versus-host Disease,GVHD)。

2 護(hù)理

2.1制定護(hù)理計(jì)劃 (1)CAR-T細(xì)胞治療日程表：包括化療預(yù)處理方案、CAR-T細(xì)胞輸注日期、留取各項(xiàng)化驗(yàn)的時(shí)間等。(2)護(hù)理觀察記錄表：包括日期、時(shí)間、生命體征、化驗(yàn)相關(guān)數(shù)值、癥狀觀察及處理等。(3)書寫記錄表：每天重復(fù)寫一句自己喜歡的簡短的話，并簽名。(4)細(xì)胞復(fù)蘇輸注操作流程：包括物品準(zhǔn)備、交接核對(duì)內(nèi)容、細(xì)胞復(fù)蘇要求和輸注要求等。(5)根據(jù)MD安德森癌癥中心研發(fā)的CARTOX-10工具[3]進(jìn)行神經(jīng)毒性評(píng)估。對(duì)正確執(zhí)行的下列各項(xiàng)任務(wù)各分配1分：確定年份、月份、城市、醫(yī)院和國家總理(共5分)；命名3個(gè)對(duì)象，例如，時(shí)間、筆、手機(jī)(最高3分)；寫標(biāo)準(zhǔn)句子(1分)；從100倒數(shù)到10(1分)。正常的認(rèn)知功能由總分10來定義。

2.2CAR-T細(xì)胞輸注前護(hù)理 回輸前20 min，預(yù)防性給予對(duì)乙酰氨基酚500 mg及非那根25 mg口服，予心電監(jiān)護(hù)、血壓及血氧飽和度監(jiān)測。備好水浴箱，復(fù)蘇溫度設(shè)定為37 ℃，并備齊搶救儀器和藥品。

2.3CAR-T細(xì)胞輸注時(shí)護(hù)理 CAR-T細(xì)胞復(fù)蘇前請(qǐng)檢查輸液袋是否完整有無破損，在37 ℃條件下使用水浴方法解凍，此過程不超過3 min，處于室溫(20～25 ℃)，應(yīng)在30 min內(nèi)輸注。輸注時(shí)使用雙頭輸血器，初始滴速為40滴/min，觀察無不良反應(yīng)3 min后將滴速調(diào)至100滴/min，輸注完畢用時(shí)超過10 min，并予生理鹽水沖洗細(xì)胞液袋3次。輸注過程中，患者可感覺到呼吸似有大蒜味，囑患者張口呼吸。因防凍液二甲基亞砜輸入體內(nèi)后可被血液稀釋，然后大部分從肺呼出[4]。密切觀察患者生命體征、尿量及顏色。一旦患者出現(xiàn)畏寒、寒戰(zhàn)，避免使用激素，以免影響CAR-T細(xì)胞在體內(nèi)的植入。

2.4CRS的護(hù)理 CRS是較為常見的急性不良反應(yīng)，其發(fā)生機(jī)制是CAR-T細(xì)胞的激活導(dǎo)致許多免疫細(xì)胞產(chǎn)生大量細(xì)胞因子，導(dǎo)致系統(tǒng)性炎癥反應(yīng)升高。臨床癥狀表現(xiàn)為發(fā)熱、肌痛、疲勞、低血壓、呼吸衰竭、凝血障礙和多器官系統(tǒng)衰竭等[5]。典型發(fā)病時(shí)間2～3 d，持續(xù)時(shí)間7～8 d。

2.4.1發(fā)熱的護(hù)理 2例患者出現(xiàn)發(fā)熱的中位時(shí)間4 d(2～6 d),峰值的中位時(shí)間為5.5 d(4～7 d)，體溫峰值為38～39.9 ℃，持續(xù)發(fā)熱的中位時(shí)間為4.5 d(4～5 d)。予退熱藥物及物理降溫后，體溫可降至正常。5例患者出現(xiàn)發(fā)熱的中位時(shí)間2 d(1～3 d),峰值的中位時(shí)間為3 d(3～6 d)，發(fā)熱峰值為39.2～40.4 ℃，持續(xù)發(fā)熱的中位時(shí)間為4 d(4～8 d)。7例患者分別給予布洛芬、鹽酸丙帕他莫及冬眠合劑等退熱治療，其中6例予托珠單抗治療后12～24 h，體溫逐漸降至正常。注意應(yīng)用托珠單抗與血制品輸注應(yīng)間隔至少2 h。

2.4.2低血壓的護(hù)理 2例患者出現(xiàn)低血壓的中位時(shí)間為3.5 d，血壓68～84/27～49 mmHg(1 mmHg≈0.133 kPa)。建立兩組靜脈通路，并予去甲腎上腺素泵滴；每15 min進(jìn)行血壓監(jiān)測，根據(jù)血壓值，遵醫(yī)囑實(shí)時(shí)調(diào)節(jié)藥物滴速；注意觀察患者有無情緒、肢體末梢循環(huán)及尿量的變化。

2.4.3感染的護(hù)理 1例患者輸注后9 d出現(xiàn)腹脹、腹部壓痛及反跳痛陽性，尿淀粉酶681.7 U/L(≤420 U/L)，血淀粉酶395 U/L(35～135 U/L)，脂肪酶351.1 U/L(<67 U/L)，診斷為胰腺炎。予禁食，奧曲肽持續(xù)泵入24 h后，腹痛明顯好轉(zhuǎn)。3例輸注后中位時(shí)間5 d出現(xiàn)肺感染、心包積液、胸腔積液。其中2例咳嗽咳痰，無憋喘癥狀，血氧飽和度(SPO2)92%～95%，予鼻導(dǎo)管氧氣吸入3 L/min，抗真菌治療，12 h后SPO2穩(wěn)定在96%～99%。1例伴髓外復(fù)發(fā)患者表現(xiàn)為胸悶憋氣、腹痛腹脹及全腹壓痛，床旁B超示右側(cè)胸腔積液最大深度約8.0 cm,予胸腔穿刺引流。同時(shí)出現(xiàn)腸梗阻，予胃腸減壓和禁食水，予甲強(qiáng)龍液體輸入。予面罩吸氧3～5 L/min，紅霉素軟膏涂抹鼻腔2次/d；每小時(shí)觀察引流管是否通暢、有無打折及脫出；觀察引流液的性質(zhì)、顏色及量；每日更換引流袋及胃腸減壓；每周予胸腔穿刺處換藥1次；加強(qiáng)腸外營養(yǎng)對(duì)癥支持治療。

2.5CRES的護(hù)理 其發(fā)生機(jī)制尚不明確，可能與CAR-T細(xì)胞對(duì)隱性中樞神經(jīng)系統(tǒng)抗原的識(shí)別和脫靶細(xì)胞毒性有關(guān)[5]。臨床癥狀包括頭痛、癲癇發(fā)作、譫妄、焦慮、震顫和書寫能力受損、失語、意識(shí)減退甚至昏迷伴腦水腫。CRES發(fā)病的時(shí)間為輸注后4～6 d，持續(xù)時(shí)間為14～17 d。本組1例患者于輸注后5 d，高熱控制后出現(xiàn)短暫的反應(yīng)遲鈍、手顫、書寫能力和記憶力下降，CARTOX-10評(píng)分為7分，予葡萄糖酸鈣液體及硫酸鎂液體輸入，15 min后癥狀逐漸消失。1例患者于輸注后4 d出現(xiàn)反應(yīng)遲鈍及吐字不清，伴隨高熱及低血壓等CRS表現(xiàn)，CARTOX-10評(píng)分為8分，予托珠單抗輸注后癥狀消失。1例髓外復(fù)發(fā)患者于輸注后17 d出現(xiàn)意識(shí)障礙，CARTOX-10評(píng)分為1分，表現(xiàn)為情緒躁動(dòng)、語不達(dá)意、記憶力、計(jì)算力、定向力減退及書寫障礙，每8 h予地塞米松10 mg對(duì)癥治療，其可透過血腦屏障控制CRES。每小時(shí)觀察患者意識(shí)、瞳孔變化，并做好詳細(xì)記錄；加用床檔保護(hù)，并簽署保護(hù)性約束知情同意書；CARTOX-10評(píng)估2次/d，每班查看書寫記錄中字體有無變化；每2 h協(xié)助患者變換體位1次，觀察皮膚情況；觀察患者應(yīng)用鎮(zhèn)靜藥物后的反應(yīng)；詳細(xì)記錄24 h出入量。地塞米松應(yīng)用36 h后，患者意識(shí)、認(rèn)知能力基本恢復(fù)正常，書寫能力4 d后恢復(fù)。

2.6血細(xì)胞減少癥的護(hù)理 化療預(yù)治療可引起血細(xì)胞減少，Brudno等[6]指出未接受化療的患者在CAR T細(xì)胞輸注后也經(jīng)歷了血細(xì)胞減少，證明CAR-T細(xì)胞通過細(xì)胞因子介導(dǎo)的機(jī)制或其他機(jī)制引起骨髓抑制。本組4例中性粒細(xì)胞(ANC)≥0.5×109/L中位時(shí)間28 d，血紅蛋白(HGB)≥80 g/L中位時(shí)間32 d，血小板(PLT)≥20×109/L中位時(shí)間26 d。每周4次檢驗(yàn)血常規(guī)；ANC<0.5×109/L，予粒細(xì)胞集落刺激因子皮下注射；HGB≤80 g/L和PLT≤20×109/L時(shí)予輸入過濾+照射血制品。本組患者均接受過氟達(dá)拉濱的治療，氟達(dá)拉濱是一種強(qiáng)大的免疫阻斷藥物，為防止輸血相關(guān)移植物抗宿主病(TA-GVHD)的發(fā)生，輸入的成分血必須是經(jīng)過輻照的[7]。

2.7安全護(hù)理 本組7例患者乏力明顯，均簽署預(yù)防跌倒、墜床告知書，進(jìn)行跌倒墜床評(píng)估，評(píng)分為35～45分，為中、重度風(fēng)險(xiǎn)?！?5分每周評(píng)估2次，<45分每周評(píng)估1次。指導(dǎo)患者改變體位遵守“三部曲”：即平躺30 s、坐起30 s、站立30 s、再行走。排便及坐浴時(shí)應(yīng)在床旁，站起時(shí)雙手支撐床沿。濕性拖地后避免不必要的走動(dòng)。每日進(jìn)行PICC評(píng)估，觀察穿刺點(diǎn)有無紅、腫、熱、痛，貼膜有無卷邊、潮濕、松動(dòng)，并填寫PICC導(dǎo)管監(jiān)測記錄表，必要時(shí)予進(jìn)行換藥。

2.8心理護(hù)理 allo-HSCT后復(fù)發(fā)且對(duì)CAR-T細(xì)胞治療相關(guān)知識(shí)的缺乏，增加了患者及家屬的心理負(fù)擔(dān)。應(yīng)做到主動(dòng)關(guān)心體貼，盡可能滿足患者的需求。認(rèn)真聽取患者提出的疑問，給予耐心解答；并詳細(xì)講解治療過程，治療后的不良反應(yīng)及應(yīng)對(duì)措施，消除其顧慮，使其能夠積極配合；介紹以往成功案例，鼓勵(lì)患者之間的溝通交流，增強(qiáng)其信心。

3 小結(jié)

白血病患者接受allo-HSCT后疾病復(fù)發(fā)、進(jìn)展是導(dǎo)致患者死亡的主要因素。Kochenderfer等[8]研究結(jié)果表明，對(duì)接受同種allo-HSCT后的患者注射供體來源CAR-T細(xì)胞，可能成為一種有應(yīng)用前景的治療HSCT后殘留病灶的方法。本組7例allo-HSCT后B-ALL復(fù)發(fā)且經(jīng)化療及DLI無效患者實(shí)施供者來源CAR-T細(xì)胞治療后病情得到了完全緩解，未發(fā)生GVHD。隨著CAR-T細(xì)胞的功能、實(shí)用性及安全性不斷提升，其在惡性血液腫瘤治療的應(yīng)用范圍也越來越廣泛，但CAR-T細(xì)胞治療的相關(guān)毒性CRS、CRES癥狀具有多樣性、多變性的特點(diǎn)，在臨床上如何減輕相關(guān)毒性造成的不良后果，提高細(xì)胞療法的效益，進(jìn)而對(duì)護(hù)理工作提出了更高的要求。因此細(xì)心的觀察、準(zhǔn)確的評(píng)估、及時(shí)識(shí)別、及時(shí)對(duì)癥治療及采取針對(duì)性的護(hù)理措施就至關(guān)重要。規(guī)范統(tǒng)一的免疫治療相關(guān)的護(hù)理流程及標(biāo)準(zhǔn)會(huì)為CAR-T細(xì)胞治療的順利完成奠定基礎(chǔ)。