加味酸棗仁湯治療卒中后認(rèn)知障礙伴失眠對(duì)患者HPA軸功能、睡眠質(zhì)量及認(rèn)知功能的影響

眭淑彥　朱明錦　張震中

[摘要] 目的 探討加味酸棗仁湯治療卒中后認(rèn)知障礙伴失眠對(duì)患者下丘腦-垂體-腎上腺軸（HPA軸）功能、睡眠質(zhì)量及認(rèn)知功能的影響。 方法 選取2018年1月～2020年3月我院神經(jīng)內(nèi)科收治的100例腦卒中患者，基于隨機(jī)數(shù)字表簡(jiǎn)單隨機(jī)分為研究組與對(duì)照組，每組各50例，對(duì)照組行常規(guī)用藥治療，觀察組在對(duì)照組基礎(chǔ)上另給予酸棗仁湯加減治療，比較兩組臨床資料、HPA功能指標(biāo)皮質(zhì)醇（Cor）、促腎上腺皮質(zhì)激素（ACTH）變化以及睡眠質(zhì)量與認(rèn)知功能變化。 結(jié)果 兩組的性別、年齡及分布、BMI、疾病類(lèi)型、基礎(chǔ)病、吸煙史與飲酒史、Cor、ACTH比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。時(shí)點(diǎn)（治療1個(gè)療程、2個(gè)療程、3個(gè)療程、4個(gè)療程）上，研究組Cor減少量、ACTH減少量均明顯高于對(duì)照組（P<0.05）。根據(jù)PSQI評(píng)分、Mo CA評(píng)分、NIHSS評(píng)分，治療前兩組比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），治療4個(gè)療程，研究組Mo CA評(píng)分明顯高于對(duì)照組，PSQI評(píng)分、NIHSS評(píng)分均明顯低于對(duì)照組（P<0.05）。結(jié)論 加味酸棗仁湯輔助治療卒中后認(rèn)知障礙伴失眠效果顯著，可顯著提高患者HPA軸功能，有效改善其睡眠質(zhì)量，并提升認(rèn)知功能。

[關(guān)鍵詞] 卒中;認(rèn)知障礙;失眠;加味酸棗仁湯;HPA軸功能;睡眠質(zhì)量;認(rèn)知功能

[中圖分類(lèi)號(hào)] R338.63 ? ? ? ? ?[文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A ? ? ? ? ?[文章編號(hào)] 1673-9701（2020）30-0014-04

The effect of modified Suanzaoren Decoction on the patients' HPA axis function， sleep quality and cognitive function while treating post-stroke cognitive impairment combined with insomnia

SUI Shuyan1 ? ZHU Mingjin2 ? ZHANG Zhenzhong1

1.Department of Neurology， Tongde Hospital of Zhejiang Province， Hangzhou ? 310012， China; 2.Department of Rehabilitation， Tongde Hospital of Zhejiang Province， Hangzhou ? 310012， China

[Abstract] Objective To explore the effect of modified Suanzaoren Decoction on the patients' hypothalamic-pituitary-adrenal（HPA） axis function， sleep quality and cognitive function while treating post-stroke cognitive impairment combined with insomnia. Methods From January 2018 to March 2020， a total of 100 patients with cerebral stroke admitted to and treated in Department of Neurology of our hospital were selected and simply and randomly divided into the study group and the control group based on random number table， with 50 patients in each group. The control group was treated with conventional medication， while the observation group was treated with the modified Suanzaoren Decoction on the basis of the control group. The changes of clinical data， HPA function indexes cortisol（Cor） and adrenocorticotropic hormone（ACTH） and the changes of sleep quality and cognitive function were compared between the two groups. Results There were no significant differences between the two groups in gender， age and distribution， BMI， disease types， underlying diseases， smoking and drinking history， Cor and ACTH（P>0.05）. At the time points（1 course， 2 courses， 3 courses and 4 courses of treatment）， the decrease of Cor and ACTH in the study group was significantly more than that in the control group（P<0.05）. In terms of PSQI， Mo CA and NIHSS scores， there were no significant differences between the two groups before treatment（P>0.05）， but after 4 courses of treatment， the Mo CA scores of the study group were significantly higher than those of the control group， and the PSQI scores and NIHSS scores were significantly lower than those of the control group（P<0.05）. Conclusion Modified Suanzaoren Decoction is effective in adjuvant treatment of post-stroke cognitive impairment combined with insomnia. It can significantly improve the patients' HPA axis function， effectively ameliorate the sleep quality and enhance the cognitive function.

[Key words] Stroke; Cognitive impairment; Insomnia; Modified Suanzaoren Decoction; HPA axis function; Sleep quality; Cognitive function

卒中是一種多發(fā)于老年群體的急性腦血管疾病，有缺血性與出血性之分[1]，高發(fā)病率、高病死率及高致殘率特征顯著，其致殘率在單病中居首位[2]。卒中后認(rèn)知障礙（Post-stroke cognitive impairment，PSCI）、卒中后失眠障礙（Post-stroke sleep disorder，PSSD）為卒中后常見(jiàn)并發(fā)癥，且卒中與認(rèn)知障礙與睡眠障礙間存在著因果聯(lián)系。在我國(guó)，PSCI患病率高達(dá)81%，PSSD發(fā)病率為46%，二者可同時(shí)并發(fā)，但既往研究多限于單項(xiàng)[3-4]，針對(duì)二者共發(fā)患者的研究較為鮮見(jiàn)。臨床研究表明[5-6]，PSCI、PSSD均可使疾病診治難度增加，影響預(yù)后，或可增加卒中復(fù)發(fā)率。臨床上，PSCI、PSSD常行西藥治療，因機(jī)體體能素質(zhì)下降并維持較低水平，療效雖確切，但見(jiàn)效較慢[7-8]。而中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，PSCI屬“善忘”“呆病”范疇，PSSD屬“中風(fēng)”“不寐”范疇，卒中患者本多肝腎陰虛，加之各誘因，致氣血陰陽(yáng)失調(diào)，逆犯腦竅，血溢腦脈而血出或腦脈淤阻而缺血，神竅閉阻則中風(fēng)發(fā)。加味酸棗仁湯可補(bǔ)肝益腎、養(yǎng)血安神，治療卒中后失眠患者效果顯著。因此，應(yīng)用加味酸棗仁湯聯(lián)合西藥治療卒中后認(rèn)知障礙伴失眠，探討其對(duì)患者下丘腦-垂體-腎上腺軸（Hypothalamic-pituitary-adrenal axis，HPA軸）功能、睡眠質(zhì)量及認(rèn)知功能的影響，旨在為卒中后認(rèn)知障礙伴失眠患者治療提供參考，并改善預(yù)后。

1 資料與方法

1.1 入選標(biāo)準(zhǔn)

診斷標(biāo)準(zhǔn)：（1）基于《卒中后認(rèn)知障礙管理專(zhuān)家共識(shí)》（2017年中國(guó)卒中學(xué)會(huì)及卒中后認(rèn)知障礙管理專(zhuān)家委員會(huì)制定），參考其卒中后認(rèn)知障礙診斷標(biāo)準(zhǔn)，第一、第二診斷分別為卒中、認(rèn)知障礙，明確認(rèn)知障礙由卒中引發(fā);（2）符合《中國(guó)成人失眠診斷與治療指南》中成人失眠診斷標(biāo)準(zhǔn)。

納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）符合上述診斷標(biāo)準(zhǔn);（2）符合中醫(yī)中風(fēng)病診斷標(biāo)準(zhǔn);（3）病程>15 d，生命體征平穩(wěn);（4）年齡45～75歲;（5）對(duì)研究知情且簽署同意書(shū)。

排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）生命體征不平穩(wěn)者;（2）認(rèn)知障礙由其他病癥所誘發(fā)者;（3）伴精神障礙者;（4）卒中后遺癥嚴(yán)重，無(wú)法自理者;（5）無(wú)法口服藥物者;（6）對(duì)研究藥物不耐受或過(guò)敏者。

1.2 一般資料

基于上述入選標(biāo)準(zhǔn)，從2018年1月～2020年3月我院神經(jīng)內(nèi)科收治的腦卒中患者中，篩選出100例作為研究對(duì)象。其中男66例，女34例;年齡49～74歲，平均（61.17±7.40）歲;平均病程（31.98±8.11）d;腦出血65例，腦梗死35例;在基礎(chǔ)病方面，高血壓40例、高脂血癥28例、糖尿病20例;有吸煙史51例，有飲酒史42例。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.3 方法

兩組均給予腦保護(hù)等常規(guī)治療，對(duì)照組予吡拉西坦（天津金世制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H12020667，規(guī)格：0.4 g×100 s），3次/d，4片/次，同時(shí)給予艾司唑侖（濟(jì)川藥業(yè)集團(tuán)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H32021079，規(guī)格：1 mg×100 s）1 mg，睡前口服，1次/d。觀察組在對(duì)照組基礎(chǔ)上另加用酸棗仁湯加減（加味酸棗仁湯）治療。其方藥組成：炒酸棗仁15 g、川芎、茯苓、知母各6 g、甘草3 g;加減：寐而易驚者，需鎮(zhèn)驚安神，則加珍珠母9 g;血虛者，當(dāng)養(yǎng)血補(bǔ)肝，則加枸杞子6 g，當(dāng)歸、白芍各9 g;盜汗者，應(yīng)安神斂汗，則加五味子 9 g;虛火上炎者，要養(yǎng)陰清熱，則加麥冬9 g，生地黃12 g。“先煮棗仁、后納諸藥”，遵循其原煎服之法，每日1劑，早晚分2次煎服。14 d為一個(gè)療程，兩組均持續(xù)治療4個(gè)療程。

1.4 觀察指標(biāo)及評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

（1）入院時(shí)，記錄患者基礎(chǔ)資料，內(nèi)容涵蓋性別、年齡、病程、體質(zhì)量指數(shù)（Body mass index，BMI）、疾病類(lèi)型、基礎(chǔ)病、吸煙史、飲酒史等;

（2）于治療前和治療1個(gè)療程、2個(gè)療程、3個(gè)療程、4個(gè)療程5個(gè)時(shí)間節(jié)點(diǎn)，晨抽取空腹靜脈血5 mL，經(jīng)離心取上清液，采用IMMULITE 1000分析儀以化學(xué)發(fā)光法測(cè)定HPA功能指標(biāo)皮質(zhì)醇（Cortisol，Cor）、促腎上腺皮質(zhì)激素（Adrenocorticotropic hormone，ACTH）水平，試劑盒購(gòu)自上海酶聯(lián)生物科技有限公司。

（3）于治療前、治療4個(gè)療程2時(shí)間節(jié)點(diǎn)，基于匹茲堡睡眠質(zhì)量指數(shù)量表（Pittsburgh sleep quality index，PSQI），對(duì)患者睡眠質(zhì)量進(jìn)行評(píng)估，其評(píng)分越高提示失眠越嚴(yán)重;另基于蒙特爾認(rèn)知評(píng)估量表（Montell cognitive assessment，Mo CA）、美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生院卒中量表（National institute of health stroke scale，NIHSS），對(duì)患者認(rèn)知功能狀況進(jìn)行評(píng)估，其中，前者分越低提示認(rèn)知功能障礙越嚴(yán)重，后者分越高提示認(rèn)知功能障礙越嚴(yán)重。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

應(yīng)用SPSS22.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。計(jì)數(shù)資料用[n（%）]表示，采用χ2檢驗(yàn);計(jì)量資料用（x±s）表示，采用t檢驗(yàn)或重復(fù)測(cè)量分析。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組臨床資料比較

見(jiàn)表1，在臨床資料方面，兩組的性別、年齡及分布、BMI、疾病類(lèi)型、基礎(chǔ)病、吸煙史與飲酒史、Cor、ACTH比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。

2.2 兩組HPA軸功能指標(biāo)變化比較

見(jiàn)表2。根據(jù)HPA軸功能指標(biāo)變化情況而言，兩組Cor減少量、ACTH減少量球形檢驗(yàn)（Mauchly's Test of Sphericity）結(jié)果均顯示為P<0.05，均不符合Huynh-Leldt條件。后采用經(jīng)重復(fù)測(cè)量分析，結(jié)果顯示，兩組Cor減少量、ACTH減少量以時(shí)間因素為源及以時(shí)間與組別交互為源的主體內(nèi)效應(yīng)、以組別為源的主體間效應(yīng)比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），可知兩組Cor減少量、ACTH減少量具有隨時(shí)間變化趨勢(shì)，且時(shí)間因素作用因組別不同而有所差異。簡(jiǎn)單效應(yīng)LSD-t成對(duì)比較結(jié)果顯示，從時(shí)點(diǎn)角度分析，兩組4時(shí)點(diǎn)（治療1個(gè)療程、2個(gè)療程、3個(gè)療程、4個(gè)療程）上Cor減少量、ACTH減少量比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;從組別角度分析，4個(gè)時(shí)點(diǎn)上，研究組Cor減少量、ACTH減少量均明顯高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。

2.3 兩組治療前后睡眠質(zhì)量及認(rèn)知功能比較

見(jiàn)表3。就睡眠質(zhì)量及認(rèn)知功能而言，兩組PSQI評(píng)分、Mo CA評(píng)分、NIHSS評(píng)分球形檢驗(yàn)（Mauchly's Test of Sphericity）結(jié)果均顯示P<0.05，均不符合Huynh-Leldt條件。后采用經(jīng)重復(fù)測(cè)量分析，結(jié)果顯示，兩組PSQI評(píng)分、Mo CA評(píng)分、NIHSS評(píng)分以時(shí)間因素為源及以時(shí)間與組別交互為源的主體內(nèi)效應(yīng)、以組別為源的主體間效應(yīng)比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），可知兩組PSQI評(píng)分、Mo CA評(píng)分、NIHSS評(píng)分具有隨時(shí)間變化趨勢(shì)，時(shí)間因素作用因組別不同而有所差異。簡(jiǎn)單效應(yīng)LSD-t成對(duì)比較結(jié)果顯示，治療前，兩組PSQI評(píng)分、Mo CA評(píng)分、NIHSS評(píng)分比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），治療4療程，研究組Mo CA評(píng)分明顯高于對(duì)照組，PSQI評(píng)分、NIHSS評(píng)分均明顯低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。

3 討論

中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，PSCI其發(fā)病根本在腦，病性虛實(shí)夾雜，本虛標(biāo)實(shí)，腎精氣虛、肝腎陰虛是為本，本虛為基，痰、瘀、風(fēng)、火、毒是為表，標(biāo)實(shí)為主，虛痰瘀毒互結(jié)，致腦絡(luò)阻滯，諸邪蒙竅，腦髓失充，元神失聰，靈機(jī)失用，而病始發(fā)[9]?！鹅`樞·寒熱病篇》[10]有曰：“陽(yáng)蹺、陰蹺，陰陽(yáng)相交，陽(yáng)入陰出，陰陽(yáng)交于目銳眥，陽(yáng)氣盛則瞋目，陰氣盛則瞑目”?！毒霸廊珪?shū)·雜癥謨》[11]亦云 ：“真陰精血之不足，陰陽(yáng)不交，而神有不安其室耳”。卒中后患者體內(nèi)陰陽(yáng)平衡狀態(tài)因風(fēng)、火、痰、瘀等內(nèi)外病因而擾亂，致陰血虧虛，陰虛火旺，上擾腦竅，心神難平，無(wú)法安然入眠，則PSSD病發(fā)[12]。由此可見(jiàn)，PSCI、PSSD其根本之因均在于患者肝腎陰虛、營(yíng)養(yǎng)不足，故而，卒中后認(rèn)知障礙伴失眠治療應(yīng)秉承標(biāo)本兼治原則，當(dāng)補(bǔ)肝益腎，養(yǎng)血安神，以調(diào)和陰陽(yáng)[13-14]。

本研究在常規(guī)西藥治療基礎(chǔ)上，輔以加味酸棗仁湯治療卒中后認(rèn)知障礙伴失眠。酸棗仁湯首[15]載于《金匱要略·血痹虛勞病脈證并治第六》：“虛勞虛煩不得眠，酸棗仁湯主之”，是治療心肝血虛失眠的名方。其證之“勞”常由外邪侵襲，或思慮過(guò)度、勞逸失調(diào)、久病體虛等原因引起肝血暗耗、虛熱內(nèi)生，故其“虛”在肝血?！饵S帝內(nèi)經(jīng)·靈樞·本神》[16]曰：“肝藏血，血舍魂”。《黃帝內(nèi)經(jīng)·素問(wèn)·五藏生成》曰：“人臥血?dú)w于肝”，睡眠安實(shí)，則血?dú)w于肝，提示優(yōu)質(zhì)睡眠可促“肝藏血”，兩者相互影響，協(xié)同互進(jìn)?！度驑O一病證方論·虛煩證治》[17]中提到：“大抵陰虛生內(nèi)熱，陽(yáng)盛生外熱，外熱曰燥，內(nèi)熱曰煩……其證內(nèi)煩，身不覺(jué)熱，頭目昏疼，口干咽燥，不渴，清清不寐，皆虛煩也”。“虛煩”者，是為內(nèi)熱煎熬，心神憂擾。方中，酸棗仁性酸，可補(bǔ)陰血，川芎性辛，輔以通肝調(diào)營(yíng)，入心肝經(jīng)，養(yǎng)肝血，安心神，行氣血;知母崇陰水，茯苓利陽(yáng)水，二者相配，制火平陰，甘草味甘性平，可解毒益氣，用以調(diào)和諸藥，使諸藥相合，協(xié)同益彰，揚(yáng)補(bǔ)肝益腎，養(yǎng)血安神之效，則陰陽(yáng)相合。另視患者機(jī)體狀況，酌情予以加減藥，使治療更具針對(duì)性，有利于進(jìn)一步控制病情[18]。

本研究結(jié)果顯示，治療前，兩組Cor、ACTH水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，接受治療后4個(gè)時(shí)點(diǎn)（治療1個(gè)療程、2個(gè)療程、3個(gè)療程、4個(gè)療程），研究組Cor減少量、ACTH減少量均明顯高于對(duì)照組;治療前，兩組PSQI評(píng)分、Mo CA評(píng)分、NIHSS評(píng)分比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，治療4個(gè)療程，研究組Mo CA評(píng)分明顯高于對(duì)照組，PSQI評(píng)分、NIHSS評(píng)分均明顯低于對(duì)照組，提示加味酸棗仁湯輔助治療卒中后認(rèn)知障礙伴失眠效果顯著，可在較短時(shí)間內(nèi)改善患者HPA軸功能、睡眠質(zhì)量及認(rèn)知功能。究其緣由，其內(nèi)在影響機(jī)制或?yàn)椋浩湟?，酸棗仁湯可?duì)與睡眠-覺(jué)醒機(jī)制相關(guān)的5-羥色胺（5-HT）、多巴胺（DA）、谷氨酸（Glu）等神經(jīng)遞質(zhì)進(jìn)行調(diào)節(jié)，從而改善睡眠[19];其二，酸棗仁湯可使ACTH、促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素（CRH）、促甲狀腺激素釋放激素（TRH）、以及促性腺激素釋放激素（GnRH）水平升高，從而改善機(jī)體HPA功能，進(jìn)而提升認(rèn)知功能，改善神經(jīng)內(nèi)分泌，并提高睡眠質(zhì)量[20]。

綜上所述，加味酸棗仁湯輔助治療卒中后認(rèn)知障礙伴失眠效果顯著，可顯著提高患者HPA軸功能，有效改善其睡眠質(zhì)量，并提升認(rèn)知功能。

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（收稿日期：2020-06-15）