β腎上腺素受體在血液系統(tǒng)惡性腫瘤中作用的研究進展

茶暉 楊金江 李永萍

血液系統(tǒng)惡性腫瘤是涉及造血和淋巴組織的一組異質性疾病，是第四大常見癌癥[1]。對患者的生命安全及生活質量造成了嚴重影響，尤其是年老體弱的患者預后較差。目前病因尚未明確，但大多數學者認為與環(huán)境、遺傳、化學藥物、感染等有一定關系。近年來，隨著社會經濟的發(fā)展，其發(fā)病率逐漸增高。抑郁、憂慮等慢性應激與腫瘤的形成和發(fā)展密切相關，交感神經系統(tǒng)（SNS）的異常激活被認為是可能的機制之一[2]。交感神經系統(tǒng)的異常激活導致腎上腺素、去甲腎上腺素分泌增多，激活β-AR 信號途徑促進腫瘤的發(fā)生發(fā)展[3]。β 受體阻滯劑能從源頭阻斷β-AR 通路，反轉其在腫瘤中的促進作用，因此β 受體阻滯劑可能為腫瘤的治療提供新的途徑。目前國內有關β-AR 在腫瘤中的作用研究相對集中在實體瘤，有關血液系統(tǒng)惡性腫瘤的研究相對較少，國外的相關文獻表明其在促進白血病、淋巴瘤、多發(fā)性骨髓瘤的發(fā)生發(fā)展中有著關鍵的作用?，F就血液系統(tǒng)惡性腫瘤與β-AR 的相關性研究綜述如下。

1 β腎上腺素受體結構與功能

腎上腺素受體的概念由Dale 在1906年首次提出，1948年首次對腎上腺素受體的分類進行了報道。β-AR 共有3 種亞型，它們在結構方面具有一些共性，是擁有7個跨膜螺旋結構的蛋白質，兩端分別是細胞外的N 端結構域和胞質內的C 端尾巴，中間的結構由3個胞外環(huán)和3個胞內環(huán)組成。它們分別表達于不同的正常組織。β1-AR 最為常見，對去甲腎上腺素和腎上腺素都有很高的親和力，主要表達于心臟，對心臟有正性作用，也可見于大腦、膀胱、脂肪組織等。β2-AR 對去甲腎上腺素的親和力較腎上腺素低，主要分布于血管、支氣管、胃腸道平滑肌及多種免疫細胞中，參與介導血管和其他平滑肌的松弛、胰島素釋放、糖原分解及調節(jié)免疫細胞功能等。β3-AR 主要分布于脂肪組織，也可見于心臟、子宮、膀胱，與脂肪酸的代謝、心臟收縮抑制及子宮膀胱平滑肌的收縮有關[4]。

2 β腎上腺素受體在血液系統(tǒng)惡性腫瘤發(fā)生發(fā)展中的作用

2.1 β-AR 信號轉導有益于血液系統(tǒng)惡性腫瘤進展

2.1.1 白血病與β-AR β-AR 信號通路能加速白血病的進程，但具體的機制目前尚未闡明。目前的研究表明可能有以下幾種作用：①直接促進白血病細胞生長、分化。研究發(fā)現β-AR 激動劑在體外能促進Friend 白血病菌落的生長及早幼粒細胞系HL-60 細胞的分化，對分化的刺激作用可能通過β-AR-AC（腺苷酸環(huán)化酶）-cAMP（環(huán)磷酸腺苷）途徑實現[5，6]；②通過與炎癥相關的因素影響白血病的進展。β-AR 信號傳導能增加促炎因子IL-10 的產生來抑制抗CLL T 細胞，間接影響CLL 的生長[7]；③損傷人體內正常的抑癌機制。研究表明ISO 能通過激活AML 患者cAMP-PI3K（磷脂酰肌醇3-激酶）/ Akt（蛋白激酶B）途徑，提高Akt2 蛋白表達，降低microRNA（miRNA）-29 表達，影響miR-29 在白血病發(fā)生過程中的抑癌作用[8，9]；④影響白血病細胞的抗凋亡作用。ADRB2 能通過β-ARAC-cAMP和激活Src 家族酪氨酸激酶調節(jié)細胞凋亡。在一項研究中發(fā)現ALL 患者經治療后，復發(fā)患者的β2腎上腺素能受體基因（ADRB2）表達水平較持續(xù)緩解者降低,在CLL 細胞中也發(fā)現了類似的情況，ADRB2 的密度低與疾病進展有關[10]；⑤損傷腫瘤免疫。動物實驗表明慢性應激能通過β-AR信號通路調控白血病細胞腫瘤的負擔和擴散，這與β-AR 抑制NK 細胞的活性，降低對白血病細胞的殺傷作用有關[11]；⑥影響白血病細胞的轉移。研究表明激活β-AR，能通過AR-AC-cAMP-Ca2+-肌動蛋白軸，降低白血病細胞的可變形性，增加侵襲性[12]；⑦損害SNS 在正常骨髓造血中的作用。研究表明白血病在浸潤部位會引起交感神經疾病，進而損害HSC 利基功能，促進白血病骨髓浸潤，繼而加重白血病[13]，表明β-AR 與白血病有雙向影響的可能性。

2.1.2 淋巴瘤與β-AR β-AR 在淋巴瘤中的作用表現出了矛盾的現象。有研究表明激活β-AR 能誘導S49 淋巴瘤細胞凋亡，可能通過以下兩種途徑來實現[14，15]，一種途徑是通過激活Gs 蛋白-ACcAMP-PKA（蛋白激酶A）的信號級聯誘導Bim（B細胞淋巴瘤2 家族的促凋亡成員）的mRNA 表達，阻止淋巴瘤細胞的細胞周期進程，從而誘導細胞的凋亡。另一途徑則是通過Gas 激活Src 家族酪氨酸激酶來實現。然而，另有研究表明刺激β-AR 在淋巴瘤中起到誘導腫瘤生長和轉移的作用。例如，Nissen 等[16]研究發(fā)現在B 細胞淋巴瘤的Eu-myc小鼠模型中，非選擇性β-激動劑異戊二烯的慢性治療促進了淋巴瘤的發(fā)展。這矛盾的現象可能與腫瘤細胞所處環(huán)境不同有關，我們認為腫瘤微環(huán)境是β-AR 對淋巴瘤起促進作用的關鍵因素。

2.1.3 多發(fā)性骨髓瘤與β-AR 多發(fā)性骨髓瘤（MM）是一種漿細胞惡性克隆增殖性疾病，約占全部血液系統(tǒng)惡性腫瘤的10%[17]，其發(fā)病機制十分復雜，多種細胞信號通路參與其中。已經證明MM 細胞系表達β-ARs，且腎上腺素在體外刺激骨髓瘤細胞的生長，中和硼替佐米的抑制作用[18]。表明β-AR 信號轉導能促進MM，而且很可能由骨髓瘤細胞上表達的β-AR 介導。血管內皮生長因子（VEGF）在其中可能有重要作用，研究表明激活β-AR 能上調VEGF，觸發(fā)VEGF 受體1（Flt-1）酪氨酸磷酸化，激活Akt-1和ERK（細胞外信號調節(jié)激酶），通過誘導內皮細胞增殖和遷移，促進血管生成來促進MM 腫瘤細胞的生長、遷移和存活，同時還能增加破骨細胞活性和趨化性，影響樹突狀細胞成熟，這可能與MM的溶骨性病變和免疫缺陷等臨床特征有關[19，20]。與白血病相似，炎癥相關因素在β-AR 對MM 的促進作用中至關重要。激活β2-AR 能增強抗炎細胞因子IL-6 的產生，而IL-6 在MM 中PI3K / Akt / 雷帕霉素靶蛋白（mTOR）和Ras / Raf / MEK / Erk 信號通路中具有重要作用。PI3K / Akt / mTOR 途徑介導多種骨髓瘤生長細胞因子發(fā)揮作用,Ras/ Raf / MEK/ Erk 途徑參與細胞存活、增殖、血管生成和遷移等多種生物學過程[21]。除了上述的信號傳導，β-AR可能還通過其他途徑在MM 中發(fā)揮作用。

2.2 β-AR 信號轉導降低淋巴瘤的免疫治療功效癌癥免疫療法是治療造血系統(tǒng)惡性腫瘤的重要方法，通常分為癌癥疫苗接種、細胞轉移療法和免疫檢查點阻斷。腫瘤特異性細胞毒性T 淋巴細胞（CTL）介導的細胞免疫起主要的治療作用。研究表明β-AR 信號傳導能抑制CD8+T 細胞的增殖和細胞殺傷力，減少IFNγ（干擾素γ）的產生從而降低靶向CD8+T 細胞的抗腫瘤作用而對腫瘤免疫療法產生不利影響[16]。阻斷β-AR可以反轉這種抑制作用，減少腫瘤的生長。T 細胞的代謝重編程（糖酵解和氧化磷酸化）對細胞的激活、分化和效應子功能的能量和生物合成十分重要。激活β-AR 能抑制CD28-PI3k-Akt-mTOR 途徑以及下調葡萄糖轉運蛋白（GLUT1），影響CD8+T 細胞的葡萄糖攝取、抑制糖酵解、削弱線粒體功能，從而影響代謝重編程[22]。β-AR 對T 細胞啟動的影響可能是另一個重要方面。研究表明β-AR 信號傳導對CD8+T細胞的抑制發(fā)生在細胞初始啟動階段。阻斷β-AR可能通過支持淋巴細胞從淋巴結（LNs）中流出，改善了TDLN（引流淋巴結）里幼稚CD8+T 細胞的啟動[23]。研究發(fā)現多種腫瘤中程序性死亡受體1（PD-1）表達均有升高，PD-1 在與PD-L1 連接后能募集蛋白酪氨酸磷酸酶（SHP-2）使T 細胞受體（TCR）介導的信號主要整合體Zap 70 去磷酸化并失活，抑制CD8+T 細胞使其逐步失去功能影響腫瘤免疫，抗PD-1 通過阻斷PD-1-PD-L1 途徑產生治療作用[24]。β 受體阻滯劑通過降低CD8+T 細胞上PD-1 及CD4+調節(jié)性T 細胞（Tregs，CD4+FoxP3 +）的表達，增加IFN-γ+ CD8 TIL 與Tregs 的比率，改善抗PD-1 的功效[25]。

2.3 阻斷宿主APC的β2-AR 信號傳導能增強移植物抗腫瘤作用異基因造血干細胞移植（allo-HCT）在治愈多種血液系統(tǒng)惡性腫瘤中都具有潛力。供體的T 細胞在其中具有重要作用，攻擊宿主的腫瘤細胞是實現治療作用的主要方式，稱為移植物抗腫瘤（GVT）效應。而對正常宿主組織的攻擊，則是造成嚴重并發(fā)癥的原因，稱為“移植物抗宿主病（GVHD）”。宿主的樹突狀細胞（DC）是一種抗原呈遞細胞（APC），在誘導移植治療中的GVT和GVHD 有重要作用[26]。研究表明阻斷宿主APC 的β2-AR 信號傳導能增強GVT 并改善GVHD[27]。具體的機制可能有以下幾個方面：①阻斷β2-AR信號傳導后使得mTOR 信號增加，改變了DC 的代謝狀況；降低轉錄激活因子3（STAT3）磷酸化，減少IL-10 分泌同時解除對NF（核因子）-κB 的抑制，增強了DC 的免疫原性[28，29]。②激活DC 細胞β2-AR 抑制Th1 細胞分化，影響免疫功能。β2-AR-β-arrestin和核因子κB 的抑制蛋白（IKBα）相互作用抑制了NF-κB 并使激活子蛋白-1（AP-1）激活受損，使得脂多糖（LPS）刺激誘導DC 產生的IL-12p70 減少，IL-12p70/IL-23 比值下降。另一種途徑是通過β-AR-cAMP 信號傳導抑制IL-12 分泌。阻斷β-AR 信號傳導后能改善DC 誘導T 細胞分化的能力[30]。③阻斷DC 細胞中的β2-AR 能增強CD8+T 細胞的形成和擴增并提高CD8+T 細胞殺傷腫瘤的能力，從而增強GVT 效應。④阻斷DC細胞中β2-AR 能改善T 細胞重構,T 細胞重構屬于免疫重建的一部分，對于allo-HCT 的成功有重要意義[31]。

3 β腎上腺素受體阻滯劑

從第一種β腎上腺素受體阻滯劑合成至今已有60多年，根據藥理作用的不同分為三代，是一類臨床應用廣泛且成熟的藥物[32]。在高血壓、心力衰竭、心律失常等疾病的治療中有著很大的貢獻，近年來的研究發(fā)現它在皮膚病、傷口愈合、神經系統(tǒng)疾病、血管瘤、黑色素瘤等疾病中都表現出了治療潛力，甚至已經成為了嬰兒血管瘤治療的金標準[33]。越來越多的實驗模型和觀點研究證據表明，使用β-AR 阻滯劑可有效減緩癌癥的生長和進展[32]?；A實驗表明β3腎上腺素受體阻滯劑降低了低氧性髓樣白血病細胞的存活和化學抗藥性，在動物實驗中也發(fā)現了納多洛爾能阻止應激造成的小鼠生存率下降[11，34]。如前所述，β-AR 阻滯劑還能增強血液系統(tǒng)惡性腫瘤免疫療法的療效及在干細胞移植治療中的GVT 并改善GVHD。流行病學調查表明，β-AR 阻滯劑的治療給癌癥患者的預后帶來了益處[35]。但目前此結論還存在爭議，仍需進行大量的基礎以及臨床研究來得到更多的證據。

4 小結

綜上所述，β-AR 信號傳導能加速血液系統(tǒng)惡性腫瘤的進展，β-AR 信號傳導能通過表達于腫瘤細胞及腫瘤微環(huán)境中的β-AR 對炎癥、血管生成、腫瘤免疫、抑癌作用、抗腫瘤細胞凋亡產生影響，促進腫瘤細胞的生長、分化、轉移。不僅如此，還能對血液系統(tǒng)惡性腫瘤的治療產生不利影響，影響患者預后。β-AR 在血液系統(tǒng)惡性腫瘤中的作用機制十分復雜，因β-AR 的定位、亞型、作用途徑甚至是結合的配體展現出了多樣性。如某些β-AR 激動劑表現出促進腫瘤細胞的凋亡[36]，急性應激激活SNS可以促進快速的免疫反應，但是持續(xù)的慢性應激通常具有免疫抑制作用。β-AR可以通過多種信號傳導途徑調節(jié)細胞過程。在血液系統(tǒng)惡性腫瘤中發(fā)揮作用的信號途徑可能有以下幾條：①經典的β-AR-AC-cAMP-PKA 通路，PKA 隨后磷酸化帶有PKA 受體氨基酸基序的靶蛋白上的絲氨酸或蘇氨酸殘基，進而發(fā)揮生理效應。對靶蛋白的磷酸化研究表明PKA 還可以直接激活Src 家族酪氨酸激酶。②cAMP 激活EPAC（鳥嘌呤核苷酸交換蛋白），之后依次激活Ras 樣鳥嘌呤三磷酸酶Rap1A、B-Raf、絲裂原激活的蛋白激酶（MAPK）/（ERK）1/2 等效應子。EPAC和PKA 的信號途徑共同介導cAMP 對細胞形態(tài)、運動性、炎癥、血管生成和侵襲的影響。③除了與Gs 蛋白偶聯，β-AR 還能與抑制性G（Gi）蛋白偶聯，激活PI3K-Akt 通路以及NF-κB 等下游分子。④非G 蛋白依賴性通路，β-arrestin 作為銜接蛋白,識別并結合被G 蛋白受體激酶（GRK 或betaARK）磷酸化的β2-AR,向ERK 發(fā)出信號，對細胞的生長和增殖產生影響[37～39]。β-AR 阻滯劑能夠從源頭阻斷β-AR 信號通路，且具有廉價、耐受性良好、在臨床上應用廣泛的特點，目前的研究表明阻斷β-AR 介導的途徑可能是血液系統(tǒng)惡性腫瘤的一種新型治療方向[38]。目前已有基礎及臨床的一些相關研究，但仍需要增加研究的數量及進行相關的前瞻性研究，進一步明確β-AR 的作用、機制，β-AR 阻滯劑的治療效果以及最有可能使癌癥患者受益的β 受體阻滯劑。