呼出氣一氧化氮對呼吸機相關性肺炎的早期診斷意義

馬 玲，王美平，朱 波，趙 振，姜 利

首都醫(yī)科大學附屬復興醫(yī)院重癥醫(yī)學科，北京 100038

呼出氣一氧化氮(fractional exhaled nitric oxide，F(xiàn)eNO)主要來源于呼吸道上皮細胞。氣道發(fā)生炎癥反應時，氣道上皮細胞內(nèi)的誘導型一氧化氮合酶表達增加，引起 FeNO 水平升高[1]。呼吸系統(tǒng)產(chǎn)生一氧化氮，在呼吸生理和肺疾病的病理生理過程中發(fā)揮作用，如血管舒張、氣管擴張、神經(jīng)傳導、炎癥擴散等。由于FeNO檢測敏感、可重復性高，且操作方便、無創(chuàng)傷，美國胸科協(xié)會(American Thoracic Society,ATS)于2011年推薦其為評估氣道炎癥的理想方法[2-3]。FeNO作為氣道炎癥尤其是氣道過敏和嗜酸性炎癥的標志物，近年來在支氣管哮喘及慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease，COPD)的研究中取得了較好的效果[4-9]。

呼吸機相關性肺炎(ventilator-associated pneumonia，VAP)是重癥監(jiān)護室(intensive care unit，ICU)常見的院內(nèi)獲得性感染[10]。VAP患者的病死率高、住院時間長、抗生素使用療程長、總體治療費用高，給家庭及社會帶來沉重的負擔[11-15]。因此，早期識別VAP的發(fā)生對患者預后非常重要。而FeNO在VAP患者中的研究較少。本文旨在探討FeNO在早期識別VAP中的臨床價值。

1 資料與方法

1.1 一般資料 采用前瞻性觀察研究方法。選擇2017年7月1日至2017年12月31日連續(xù)入住本院重癥醫(yī)學科的患者。胸部X線片見新發(fā)生或進展性的浸潤陰影，或同時滿足下述至少2項時診斷為VAP：(1)體溫>38℃或<36℃；(2)外周血白細胞計數(shù)(white blood cell,WBC)>10×109L-1或小于4×109L-1；(3)氣管支氣管內(nèi)出現(xiàn)膿性分泌物；(4)除外肺水腫、急性呼吸窘迫綜合征、肺結核、肺栓塞等疾病。入選標準：(1)年齡>18歲；(2)入ICU時帶有人工氣道(包括氣管內(nèi)插管、氣管切開套管)且需要有創(chuàng)機械通氣的VAP患者。排除標準：(1)孕婦及哺乳期婦女；(2)研究期內(nèi)第2次入住ICU者；(3)入ICU后24 h內(nèi)死亡者；(4)正在參加其他臨床研究者；(5)患者或家屬不同意參加此次臨床研究者。

1.2 觀察指標 基線指標：年齡、性別、急性生理學及慢性健康狀況評分系統(tǒng)Ⅱ(APACHE Ⅱ)評分、入ICU主要診斷及伴隨疾病。VAP相關指標：入ICU后第1、3、5、7天 FeNO、WBC、降鈣素原(procalcitonin,PCT)值及臨床確診VAP 距入ICU的時間(VAP時間)。主要結局指標為VAP發(fā)生率，次要結局為ICU住院時間、28 d內(nèi)非機械通氣時間及ICU病死率。

采用納庫倫呼氣監(jiān)護儀(無錫市尚沃醫(yī)療電子股份有限公司，型號：Sunvou-CM1001)，嚴格按照美國胸科學會/歐洲呼吸病學會推薦的FeNO國際技術標準、指南及共識檢測FeNo[11]。PCT檢測：采用免疫發(fā)光法。

1.3 分 組 按照入ICU的主要原因分為肺內(nèi)炎癥組、肺外炎癥組及非炎癥組，比較各組間年齡、性別、APACHE Ⅱ評分、伴隨疾病及入ICU時FeNO濃度的差異。將機械通氣時間≥3 d的患者，根據(jù)14 d內(nèi)是否發(fā)生VAP分為VAP組和非VAP組，比較兩組患者間年齡、性別、APACHEⅡ評分、入ICU主要診斷及預后情況，分析兩組患者間感染指標的差異以及FeNO對VAP的早期診斷價值。

2 結 果

2.1 患者總體情況 2017年7月1日至2017年12月31日入住本院重癥醫(yī)學科208例，最終入組188例。188例患者中，男性96例(51.1%)、女性92例(48.9%)，年齡18～95歲，平均年齡(71.1±17.3)歲。其中，非炎癥患者122例，肺內(nèi)炎癥39例、肺外炎癥者27例，超過60%患者合并心血管疾病(表1)。

2.2 炎癥分組患者間基本資料的比較 結果(表1)顯示：與其他兩組患者相比，肺內(nèi)炎癥組患者年齡較大、病情重、入ICU時FeNO水平較高(P<0.05)；肺外炎癥組與非炎癥組患者間FeNO未見明顯差異。

2.3 VAP組與非VAP組間基本資料及預后的比較 結果(表2)顯示：機械通氣時間≥3 d患者共69例，其中VAP組26例，非VAP組43例。臨床診斷VAP的中位時間為6 d。與非VAP組患者相比，VAP組患者年齡較大、病情重，28 d內(nèi)非機械通氣時間明顯縮短，ICU住院時間明顯延長(P<0.05)。

2.4 VAP組與非VAP組間炎癥指標的比較 結果(表3)顯示：與非VAP組患者相比，VAP組患者第1、3、5天FeNO及第5天PCT明顯升高(P<0.05)；兩組WBC無明顯差異。

表1 炎癥分組間患者基本特征及入ICU時FeNO濃度的比較

*P<0.05與肺內(nèi)炎癥組相比

表2 VAP與非VAP組患者基本特征及預后比較

VAP：呼吸機相關性肺炎.*P<0.05與非VAP組相比

表3 VAP與非VAP組患者炎癥指標比較

WBC：白細胞計數(shù)；PCT：降鈣素原；VAP：呼吸機相關性肺炎.*P<0.05與非VAP組相比

2.5 FeNO對VAP的診斷價值 結果(圖1、表4)顯示：兩組患者第3、5天FeNO的ROC曲線下面積(area under cure，AUC)分別為0.87和0.75，截斷值分別為6.5、5.5 ppb，敏感性及特異性相對較高。

圖1 FeNO診斷VAP的ROC曲線

表4 第1、3、5天FeNO對VAP的預測價值

2.6 FeNO與VAP的相關性 結果(表5)顯示：FeNO每升高1 bbp，VAP發(fā)生的風險增加約1倍(OR=1.89，95% CI 1.23～3.45)。以FeNO第3天ROC曲線的截斷值6.5 ppb為截點，F(xiàn)eNO≥6.5 ppb患者 VAP的發(fā)生風險較小于6.5 ppb者增加約3倍(OR=3.96,95% CI 2.57～4.99)。

表5 FeNO評估VAP風險的logistic回歸分析

以第3天FeNO值分析.a將FeNO作為連續(xù)變量納入回歸方程進行分析；b將FeNO3作為分類變量納入回歸方程；c矯正年齡、APACHE Ⅱ評分及入ICU主要診斷

3 討 論

對于FeNO的早期研究主要集中在氣道炎癥反應(如哮喘)的評估上[16-17]。對于肺部炎癥性疾病來說，一氧化氮合酶主要集中在支氣管、肺泡上皮細胞和肺泡巨噬細胞中[18-19]。因此將FeNO稱作氣道炎癥反應的標志物。研究顯示，在肺部炎癥狀態(tài)下，F(xiàn)eNO與肺部炎癥正相關，如膿毒癥性急性肺損傷[20]、特發(fā)性肺炎[21]、肺移植后急性排異情況下FeNO升高[22]。

大多數(shù)研究顯示，肺炎患者FeNO濃度明顯高于其他炎癥組或非炎癥組患者[7]。Donohue等[23]的研究顯示，COPD患者的FeNO明顯升高，無論COPD患者疾病的嚴重程度如何，合并哮喘時FeNO濃度更高。一項針對需要氣管插管及呼吸機輔助通氣的感染性休克患者的研究[24]顯示，肺內(nèi)源性膿毒癥組患者FeNO濃度明顯高于肺外源性膿毒癥組及非炎癥性組患者。Tadié等[25]的一項研究顯示，入ICU 15 d內(nèi)發(fā)生院內(nèi)獲得性感染的患者入ICU后第1、3天的FeNO明顯高于未發(fā)生院內(nèi)獲得性感染的患者，其預測院內(nèi)獲得性感染的敏感性、特異性均高于70%，提示其可以作為一項預測院內(nèi)獲得性感染的生物標志物。本研究結果顯示，肺炎組患者的FeNO濃度明顯高于肺外炎癥組及非炎癥組患者，且升高的FeNO是VAP發(fā)生的獨立危險因素，校正年齡、疾病嚴重程度(APACHEⅡ評分)、入院主要診斷后，F(xiàn)eNO仍然對VAP有很好的預測價值，與上述研究結果相符。這些數(shù)據(jù)表明，處于感染狀態(tài)的肺臟可能是FeNO的主要來源。然而，急性肺損傷的動物模型研究[26]顯示，由于氧化應激消耗NO，導致FeNO的濃度降低。對于體外循環(huán)的患者而言，體外循環(huán)開始后的幾個小時與開始前FeNO濃度沒有明顯差異[27]。還有研究[28]顯示，肺移植患者再灌注前后FeNO明顯降低。這些研究可能提示，肺損傷與FeNO降低有關，具體原因有待進一步分析。

VAP是行機械通氣的危重病患者院內(nèi)獲得性感染的主要原因。在不同的地區(qū)、人群中，VAP的發(fā)病率也不盡相同。患者一旦發(fā)生VAP，則易造成脫機困難，從而延長住院時間、增加住院費用，嚴重時甚至威脅患者生命，導致患者死亡。研究[29-31]報道，所有接受機械通氣的患者中，VAP的發(fā)生率為9%～27%，為住院期間的主要危險因素。每1 000個機械通氣日中，有1.2～8.5例患者可發(fā)生VAP[32]，且機械通氣前5 d發(fā)生VAP的風險最高，從氣管插管到發(fā)生VAP的平均時間為3.3 d[30,33]。盡管目前VAP的預防、治療方面有一系列的指南[30]，但VAP仍然是ICU中感染的一個巨大挑戰(zhàn)。而且VAP也給醫(yī)療、衛(wèi)生經(jīng)濟帶來了沉重的負擔。一項薈萃分析[34]發(fā)現(xiàn)，10%～20%的VAP患者機械通氣時間至少需要48 h，且這些患者的死亡風險為非VAP患者的2倍(OR=2.0，95%CI 1.2～3.6)，此外VAP使患者ICU住院時間延長6 d(95%CI 5.3～6.8)，住院費用增加10 000～13 000美元。還有研究[35]報道，VAP患者的病死率為45%或更高。因此，尋找簡便、快速、廉價、安全的早期診斷方法尤其重要。

目前，VAP的診斷包括臨床診斷、病原學診斷及組織學診斷，通常將肺組織病理學顯示和微生物學發(fā)現(xiàn)病原微生物且二者相一致認定為VAP的診斷金標準。該診斷標準需要創(chuàng)傷性檢查，不易被患者和醫(yī)師接受，在臨床上應用有一定困難。而臨床上一些常用的診斷指標敏感性及特異性不高。本研究探討了FeNO對VAP的診斷價值。69例機械通氣時間超過3 d的患者，在14 d內(nèi)有26(37.0%)例患者發(fā)生至少1次VAP(其中有1例患者發(fā)生2次VAP)，其中臨床診斷VAP的中位時間為6 d。兩組患者第1、3、5、7天的WBC無明顯差異，第5天VAP組PCT高于非VAP組患者。VAP組患者第1、3、5天的FeNO明顯高于非VAP組，但是可能由于樣本量較小，第1天FeNO預測VAP的AUC雖然在0.5以上，但無統(tǒng)計學意義；第3、5天FeNO對VAP的發(fā)生與否均有較高的敏感性和特異性。本研究結果提示，F(xiàn)eNO可以作為VAP的一項標志物。但是本研究是單中心研究，樣本量相對較小，因此結果存在一定局限性。

綜上所述，肺炎患者的FeNO濃度明顯高于其他人群，對于VAP的發(fā)生與否有較好的預測價值。FeNO檢測具有簡單、方便、可重復性強、床邊可操作等優(yōu)點，可廣泛應用于臨床和科研中。但結論還需要進行更大樣本的研究加以驗證。