夜間低氧對(duì)慢性阻塞性肺疾病患者血清IL-6、IL-8的影響

王永濱，湯 鶯，張曉蘭，張義宏

蘇州市相城人民醫(yī)院呼吸科，蘇州 215131

慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease,COPD)是一種在人群中十分常見，并且可預(yù)防的疾病，主要原因?yàn)楸┞队谟卸绢w?；虼碳ば詿熿F中，從而導(dǎo)致氣道和肺泡異常，主要癥狀為咳嗽、咳痰、胸悶、氣喘等持續(xù)呼吸道癥狀，并最終導(dǎo)致氣流受限。最新流行病學(xué)調(diào)查顯示，我國(guó)40歲以上人群的COPD患病率為13.7%，嚴(yán)重影響患者的生命質(zhì)量[1]。COPD以呼吸道癥狀為主，并且可以引起全身炎癥，表現(xiàn)為全身氧化應(yīng)激反應(yīng)增強(qiáng)、炎癥細(xì)胞異?；罨?、炎癥細(xì)胞因子濃度異常增高等[2]。臨床上發(fā)現(xiàn)很多患者，尤其是重度COPD患者白天無呼吸衰竭，但存在夜間低氧，夜間低氧血癥的發(fā)生容易被臨床醫(yī)師忽視，部分COPD患者甚至導(dǎo)致夜間猝死。既往研究發(fā)現(xiàn)睡眠呼吸暫?；颊咭归g間斷低氧與全身炎癥反應(yīng)有關(guān)[3]，本研究探討COPD患者夜間低氧與全身炎癥反應(yīng)是否存在相關(guān)性。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象 選擇2016年9月～2018年6月在蘇州市相城人民醫(yī)院住院及門診治療的穩(wěn)定期COPD患者共70例，作為研究對(duì)象，其中男性51例、女性19例，年齡(65.41±7.84)歲。所有患者均符合中華醫(yī)學(xué)會(huì)呼吸病學(xué)分會(huì)慢性阻塞性肺疾病學(xué)組2013年制定的《慢性阻塞性肺疾病診治指南》中的診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]。所有入組患者均滿足下列條件：無中樞性或阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征；既往無支氣管哮喘、支氣管擴(kuò)張、間質(zhì)性肺疾病、肺部惡性腫瘤等其他肺部疾?。?個(gè)月內(nèi)無COPD急性加重史；1個(gè)月內(nèi)未進(jìn)行長(zhǎng)期氧療或夜間氧療以及應(yīng)用任何針對(duì)夜間低氧藥物治療；無其他嚴(yán)重肝腎、心腦血管等疾病。

本研究經(jīng)過蘇州市相城人民醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)(2016009)，所有入組患者簽署書面知情同意。

1.2 肺功能測(cè)定 COPD穩(wěn)定期患者檢測(cè)常規(guī)通氣功能后吸入支氣管擴(kuò)張劑硫酸沙丁胺醇200 μg(15 min后)，測(cè)定FEV1/FVC，F(xiàn)EV1%、FVC占預(yù)計(jì)值百分比(FVC%)。

1.3 多導(dǎo)睡眠監(jiān)測(cè) 采用Alice-6多導(dǎo)睡眠儀(美國(guó)飛利浦偉康公司)，睡眠監(jiān)測(cè)時(shí)間在7 h以上。監(jiān)測(cè)：動(dòng)脈血氧飽和度(SaO2)、口鼻氣流、胸腹運(yùn)動(dòng)、腦電圖、眼動(dòng)電圖、下頜肌電圖、心電圖、體位、腿動(dòng)。有經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)師對(duì)所有患者的睡眠數(shù)據(jù)進(jìn)行人工判讀。按夜間低氧標(biāo)準(zhǔn)[5]和多導(dǎo)睡眠監(jiān)測(cè)結(jié)果將患者分為低氧組：睡眠中動(dòng)脈血氧飽和度(SaO2)≤88%，時(shí)間>5 min；其余為非低氧組。

1.4 血清IL-6、IL-8測(cè)定 行多導(dǎo)睡眠監(jiān)測(cè)前禁咖啡、濃茶、煙酒24 h以上，多導(dǎo)睡眠監(jiān)測(cè)結(jié)束后，晨起清醒5 min內(nèi)抽取空腹肘靜脈血4 mL，3000 r/min離心10 min(離心半徑6 cm)，分離血清，-70℃保存待測(cè)，采用酶聯(lián)免疫吸附(ELISA)法測(cè)定標(biāo)本中炎癥因子水平(深圳晶美生物技術(shù)有限公司)。

1.5 隨 訪 每3個(gè)月電話隨訪1次，觀察患者有無急性加重，COPD急性加重的定義是呼吸道癥狀的急性惡化，導(dǎo)致患者需要醫(yī)院就診或附加治療措施。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 17.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)量資料中符合正態(tài)分布的數(shù)據(jù)用表示，應(yīng)用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，頻數(shù)分布用χ2檢驗(yàn)；非正態(tài)分布數(shù)據(jù)用中位數(shù)[最小值，最大值]表示，行非參數(shù)Mann-Whitney秩和檢驗(yàn)，相關(guān)分析應(yīng)用Pearson相關(guān)，校正之后相關(guān)分析應(yīng)用Partial相關(guān)(偏相關(guān))。檢驗(yàn)水準(zhǔn)(α)為0.05。

2 結(jié) 果

2.1 研究對(duì)象基本情況 夜間低氧組與非低氧組比較，年齡、BMI、吸煙指數(shù)、性別差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(表1)。

2.2 兩組IL-6、IL-8、FEV1/FVC、FEV1%、夜間動(dòng)脈血氧飽和度<88%時(shí)間(TS88)、夜間平均血氧飽和度、最低血氧飽和度比較 低氧組與非低氧組和對(duì)照組比較，F(xiàn)EV1/FVC、FEV1%差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；低氧組與非低氧組比較，最低SaO2、平均SaO2降低、TS88增加，有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.01)；IL-6、IL-8低氧組較非低氧組升高(均P<0.01)；低氧組與非低氧組比較，過去一年急性發(fā)作次數(shù)增加，有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01，表2)。

表1 兩組間基線資料比較

BMI：體質(zhì)指數(shù)

表2 兩組間炎癥指標(biāo)、睡眠呼吸參數(shù)、肺功能比較

SaO2：動(dòng)脈血氧飽和度；TS88：夜間SaO2<88%的時(shí)間；IL-6：白細(xì)胞介素-6；IL-8：白細(xì)胞介素-8；*與低氧組比較P<0.01

2.3 血清IL-6，IL-8水平與睡眠呼吸參數(shù)的相關(guān)性 Pearson相關(guān)顯示，校正年齡、BMI之后的偏相關(guān)分析示IL-6與睡眠呼吸相關(guān)參數(shù)TS88正相關(guān)(r=0.651，P=0.041)，與最低SaO2和平均SaO2負(fù)相關(guān)(r=-0.644，P=0.038和r=-0.780，P=0.018)；IL-8與睡眠呼吸相關(guān)參數(shù)TS88正相關(guān)(r=0.627，P=0.039)，與最低SaO2和平均SaO2負(fù)相關(guān)(r=-0.659，P=0.026和r=-0.732，P=0.014)；IL-6、IL-8與過去一年急性發(fā)作次數(shù)正相關(guān)(r=0.645，P=0.024和r=0.740，P=0.031)。

3 討 論

COPD目前是世界第4順位死因，且到2020年將會(huì)上升至第3位。2012年全球有三百萬人死于COPD，占總死亡人數(shù)的6%，而在COPD死亡病例中，睡眠中死亡的患者占20%[6]，主要與睡眠時(shí)出現(xiàn)夜間低氧血癥或夜間低氧加重有關(guān)，可見COPD患者夜間睡眠時(shí)的病情變化同樣需要關(guān)注。COPD也是一種全身性疾病，可導(dǎo)致全身炎癥反應(yīng)，但導(dǎo)致全身炎癥反應(yīng)的因素目前研究較少，本研究探討COPD患者夜間低氧與全身炎癥反應(yīng)的關(guān)系。

COPD患者主要是以氣道炎癥為主，同時(shí)可導(dǎo)致全身炎癥反應(yīng)增強(qiáng)，炎癥過程受細(xì)胞因子的調(diào)節(jié)，研究證實(shí)COPD患者的外周血及痰液中IL-6、IL-8水平明顯升高，且與肺功能相關(guān)，IL-6和IL-8水平升高，可加快COPD患者肺功能的下降速度，同時(shí)增加急性發(fā)作次數(shù)[7]。

本研究中COPD患者睡眠低氧率為38.57%，與既往研究結(jié)果基本一致[8]。本研究中入組COPD患者根據(jù)肺功能分級(jí)為中度至極重度，其夜間低氧的患病率較高，低氧組與非低氧組相比較，肺功能指標(biāo)FEV1/FVC，F(xiàn)EV1%兩組無差異，夜間最低血氧飽和度、平均血氧飽和度下降，TS88增多，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；夜間低氧組與非低氧組相比較，低氧組炎癥反應(yīng)增強(qiáng)，炎癥因子IL-6，IL-8均升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。本研究中COPD患者均為穩(wěn)定期患者，排除急性加重及全身其他感染導(dǎo)致的炎癥，并且兩組患者肺功能比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，相關(guān)分析發(fā)現(xiàn)炎癥因子與TS88正相關(guān)，與最低SaO2、平均SaO2呈負(fù)相關(guān)，表明COPD患者全身IL-6，IL-8升高與夜間低氧有關(guān)。并且IL-6和IL-8水平與急性發(fā)作次數(shù)增多呈正相關(guān)，表明炎癥水平增高，可增加急性發(fā)作次數(shù)。但夜間低氧導(dǎo)致IL-6、IL-8升高的具體機(jī)制還需進(jìn)一步研究。

目前尚不明確COPD患者發(fā)生睡眠低氧的確切機(jī)制，推測(cè)主要原因包括：睡眠期間呼吸中樞驅(qū)動(dòng)減弱、嚴(yán)重氣道阻塞、肺氣腫、呼吸肌調(diào)節(jié)功能障礙等[9]。目前研究認(rèn)為睡眠期間中樞呼吸控制減弱、氣道阻力增加，這些因素對(duì)正常人影響不大，基本無臨床意義，但對(duì)本身存在氣道阻塞的COPD患者可能產(chǎn)生影響，甚至導(dǎo)致夜間低氧。本研究中，兩組患者肺功能無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，推測(cè)夜間血氧飽和度的差異可能與部分COPD患者呼吸驅(qū)動(dòng)減弱有關(guān)。

目前，對(duì)于COPD患者的病情評(píng)估主要集中于日間癥狀，對(duì)于夜間病情，特別是夜間低氧未引起足夠重視。本研究發(fā)現(xiàn)，中重度COPD患者夜間低氧發(fā)生率較高，這種夜間動(dòng)脈血氧飽和度下降可誘發(fā)全身炎癥反應(yīng)，增加急性發(fā)作次數(shù)。因此，對(duì)CODP患者的治療應(yīng)包括夜間低氧的診斷及治療。