進展期胃癌腹腔種植轉移的研究進展

劉之林, 張成武

在世界范圍內(nèi),胃癌占據(jù)惡性腫瘤的第4位,是腫瘤相關性死亡的第2大因素[1]。相比于1975年首次報道胃癌是最常見的癌癥,這是世界癌癥疾病譜的演變。據(jù)世界衛(wèi)生組織大數(shù)據(jù)報道,2012年,全球胃癌新發(fā)病例近100萬例,占胃癌總數(shù)的7%,70%以上的病例(約67.7萬例)發(fā)生于發(fā)展中國家,全球約50%的病例發(fā)生于東亞,主要在中國,全球每年近73萬人死于胃癌,嚴重威脅著人類的健康[2]。胃癌早期癥狀隱匿,研究顯示我國早期胃癌(early gastric cancer,EGC)患者僅占10%,且地域性差別顯著,低于日本、韓國ECG檢出率(60%～70%)[3]。發(fā)病率高、早診率低、病死率高、生存期短是我國胃癌患者的臨床特點。早期胃癌術后復發(fā)一般在14%以內(nèi),而進展期胃癌則高達60%,且70%的進展期胃癌在根治術后2年內(nèi)復發(fā)、轉移,其中,腹腔種植轉移占比最高,為34.9%[4-5]。研究表明,進展期胃癌腹腔種植轉移(advanced gastric carcinoma-peritoneal metastasis,AGC-PM)是晚期胃癌患者死亡的主要原因[6]?；颊叱０橛懈雇?、腹脹、腸梗阻、惡病質(zhì)等癥狀,患者病情進展快,生活質(zhì)量低,是一個亟待解決的醫(yī)學難題。本文就AGC-PM的研究進展做一綜述,以期為規(guī)范臨床診療行為、擴大臨床獲益提供參考。

1 AGC-PM的危險因素

1.1 AGC-PM的內(nèi)在因素 2016年,Tustumi等[9]在一項meta分析研究報告中明確指出:“種子”即孕育癌結節(jié)前的腹腔游離癌細胞(intraperitoneal free cancer cells,IFCCs)[7-8]。種子的脫落與病理分期、漿膜浸潤、分化程度、淋巴結受侵密切相關。分析指出:①Ⅲ期、Ⅳ期與Ⅰ期、Ⅱ期胃癌相比IFCCs檢出率，差異有統(tǒng)計學意義(風險差異: 0.41; 95%CI: 0.33～0.49;n=4 258例;I2=88%;P<0.001)。2016年,朱正綱[3]報道T3、T4期胃癌術時IFCCs陽性率為10%～20%,而早期胃癌患者IFCCs幾乎檢測不到。不同腫瘤中心IFCCs檢測手段、臨床經(jīng)驗等的差異致陽性檢測率不盡相同。Huang等[10]報道T4期胃癌患者IFCCs陽性率可達43.3%;Schwarz等[11]報道T3期胃癌患者IFCCs陽性率高達80%,T4期患者更甚。雖報道有別,但IFCCs陽性率與臨床分期呈正相關無疑。②進展期胃癌檢測陽性率漿膜侵犯組高于未侵犯組(風險差異:0.43;95%CI: 0.38～0.48;n=11 511例;I2=89%;P<0.001)。 Benevolo等[12]指出:AGC-PM多發(fā)生在腫瘤原位漿膜受侵的患者中,漿膜完整者腹腔種植轉移發(fā)生率大大下降。最后一道物理屏障的突破增加了腹腔種植轉移的發(fā)生機會。③進展期胃癌未分化、低分化組脫落癌細胞檢測陽性率高于高分化或中分化組(風險差異:0.15;95%CI: 0.12～0.17;n=7232例;I2=65%,P<0.001);2014年,Lee等[13]報道胃癌同一病理類型中,未分化、低分化相比于中分化、高分化更具轉移性。④進展期胃癌檢測陽性率淋巴結受侵組高于未受侵組(風險差異:0.29; 95%CI:0.23～0.34;n=7718例;I2=89%,P<0.001)。2000年,Yoo等[14]報道胃癌淋巴結陽性者腹腔種植轉移發(fā)生率是淋巴結陰性的3.84倍。胃癌合并淋巴結陽性者惡性程度一般較高,位于淋巴結中的癌細胞易沖破外膜播散至腹腔造成種植轉移。

1.2 AGC-PM的外在因素 外在因素指非腫瘤本身所有可能增加AGC-PM發(fā)生率的因素之和。研究表明:胃癌根治術中,非規(guī)范操作如術野暴露過程中的暴力牽拉,對瘤體的直接觸碰、沖洗等無瘤原則的違背都一定程度上增加了AGC-PM的發(fā)生率，相比于內(nèi)在因素,外在因素相對可控,胃癌診療全程中嚴格遵守無瘤原則能取得最大的臨床獲益[15]。術前無瘤技術:①新輔助化療縮瘤降期,提高手術切除率;②圍手術期患者胃鏡前、術前腸道準備新理念即避免機械性逆行清理;活檢與手術間隔時間盡量縮短。術中無瘤技術:①進腹時切口保護套的有效應用,關腹前、清查止血后腹腔、切口的大量沖洗;②扶鏡手腹腔探查時遵循由遠及近,最后探查原發(fā)病灶的原則;③助手暴露、主刀裁剪時的輕柔操作以防癌細胞直接播散;④血管的離斷遵循先靜脈后動脈和淋巴管的原則,淋巴結清掃遵循由遠及近的原則;⑤全程污染器具的及時更換以防癌細胞播散種植;⑥術畢腹腔熱灌注化療,殺滅可能殘留癌細胞,減少術后復發(fā)、轉移的機會;⑦器械護士全程自我管理與有力監(jiān)管,嚴格遵守無瘤原則,降低癌細胞種植轉移發(fā)生的概率。

2 AGC-PM的發(fā)生機制

目前,AGC-PM的發(fā)生機制并未完全闡明,關于該機制主要盛行兩種學說:“種子-土壤”學說和“腫瘤細胞誘捕”學說。 “種子-土壤”學說為業(yè)界多數(shù)學者所推崇。其中,IFCCs 即“種子”,孕育“種子”的腹膜微環(huán)境稱之為“土壤”。AGC-PM的發(fā)生主要有跨細胞轉移(transcellular metastasis,TCM)和跨淋巴轉移(translymphatic metastasis,TLM)兩大途徑。在跨細胞轉移機制中,Kusamura[16]、Yonemura[17-18]共同指出:AGC-PM的發(fā)生、發(fā)展是一個極其復雜的動態(tài)演進過程,涉及以下環(huán)節(jié):原位癌細胞脫落→IFCCs粘附于土壤表面→IFCCs嵌入已松弛的間皮下組織→血管再生、IFCCs成活。該過程中,IFCCs相繼表達:黏附分子(如E-鈣黏素)、動力因子(如肝細胞生長因子 HGF)、細胞外基質(zhì)消化酶(如MMP-7)和血管生成因子(如VEGF)等轉移相關蛋白。Kusamura等[16]稱:運動因子和基質(zhì)蛋白酶可降解腹膜-血液屏障(peritoneal blood barrier,PBB),使其處于開放狀態(tài),是腹膜下組織得以受侵的必要條件。2012年,Yonemura等[17]關于跨淋巴轉移機制指出:IFCCs通過間皮孔和位于間皮基膜下的篩狀黃斑孔到達間皮下淋巴管,篩狀黃斑是間皮基底膜下方的膠原板,初始淋巴管盲頭與之交連。腹膜下淋巴管,用于經(jīng)淋巴轉移,稱之為初始淋巴管,常見于大網(wǎng)膜乳斑、腹膜壁層和小腸。IFCCs侵入初始淋巴管并迅速增殖。在跨淋巴轉移中,組成腹膜的三大結構:間皮孔、篩狀黃斑孔和初始淋巴管,是導致其轉移完成的必要條件。由此可見:TCM和TLM兩大途徑相互作用促成了AGC-PM的發(fā)生。機體是一個具有自我保護功能的生態(tài)系統(tǒng), AGC-PM發(fā)生的前提是成功躲避機體免疫系統(tǒng)的殺傷。

3 AGC-PM的診斷方法

AGC-PM患者早期癥狀隱匿,不易診斷。AGC-PM患者晚期常伴有腹痛、腹脹、消化不良、納差、腹部包塊、腸梗阻、惡病質(zhì)等臨床癥狀[19]。

3.1 影像學檢查 隨著醫(yī)療設備的不斷精進,目前,廣泛運用于AGC-PM診斷的影像學手段主要包括:超聲、增強多排計算機斷層攝影(multislice CT,MSCT)、正電子發(fā)射型計算機斷層顯像(PET-CT)、核磁共振(magnetic resonance imaging,MRI)等。超聲檢查簡便、經(jīng)濟易于普及,對腹水量大伴腹膜癌結節(jié)、片狀融合者有應用價值,腹水量少、癌結節(jié)極小、緊鄰腸管者效果欠佳。MSCT對≥10 mm的癌結節(jié)具有較高敏感性:約70%;而癌結節(jié)<5 mm者,敏感性銳減至11%[20]。一項關于MSCT與PET-CT的回顧性優(yōu)劣對比分析表明:兩者在診斷胃癌腹腔轉移的敏感性、特異性、準確性方面,差異無統(tǒng)計學意義[21]。而PET-CT檢查費用較高,不作為常規(guī)檢查項。最新美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(National Comprehensive Cancer Network, NCCN)指出:CT仍是AGC-PM患者術前檢查的常規(guī)手段[22]。

3.2 IFCCs的檢測 在第7版的胃癌TNM分期中,IFCCs檢測陽性被認為是胃癌的M1期,預后極差。鄭朝旭[23]指出腹腔灌洗液脫落細胞學檢查(peritoneal lavage cytology,PLC)是檢測IFCCs傳統(tǒng)方法,該方法易操作、成本低,最常運用于IFCCs的檢測,是診斷AGC-PM的金標準。但IFCCs檢測陽性率并不高,國內(nèi)外報道數(shù)據(jù)不一,一般情況下不超過60%,研究表明:免疫細胞化學檢測較傳統(tǒng)PLC敏感性有所提高,而流式細胞術檢測(FACS)較PLC、ICC檢查敏感度、特異度均有所提高,一定程度上提高了IFCCs陽性檢測率[23]。由于缺乏大宗臨床數(shù)據(jù),具體增值有待進一步精確,FACS被視為PLC、ICC的改良方法。

3.3 分子生物標志物的檢測 近30年來,隨著現(xiàn)代分子生物學的發(fā)展,越來越多的微觀分子被運用于臨床。常用于檢測IFCCs的腫瘤標志物包括: CA125、CEA、CA19-9、CA724等。目前,關于CA125的研究成為熱點,一項關于1 285例胃癌患者的臨床回顧性分析中顯示[24]:血清CA125用于AGC-PM診斷的敏感性為13.8%、特異性為96.0%、準確性為81.2%。血清中CA125水平升高者AGC-PM的發(fā)生率為43.2%;CA125水平正常者AGC-PM的發(fā)生率為16.5%,差異有統(tǒng)計學意義,但檢驗敏感性仍偏低,臨床普及尚存在困難。目前,多種腫瘤標志物聯(lián)合診斷AGC-PM的研究相繼開展,有望提高敏感性、特異性、準確性進而更好地服務于臨床。

3.4 診斷性腹腔鏡探查 腹腔鏡探查將腹腔內(nèi)容物真實的投射到高清屏幕上,術者可直接觀察腹水、腹膜結節(jié)分布、大小等一般情況[25]。NCCN指南及最新日本《胃癌治療指南》均推薦對T2～4NxMx的患者術前常規(guī)行診斷性腹腔鏡檢查,以擬定診療計劃及減少不必要的手術打擊[26]。2012年,由5-氨基乙酰丙酸(5-aminolevulinic acid,5-ALA)介導的光學動力學首次應用于臨床,被Kishi[27]所報道。5-ALA在體內(nèi)經(jīng)多步驟酶促反應生成原卟啉IX(PPIX), 聚集于癌細胞線粒體中,具備光敏效應,易被檢出,IFCCs陽性檢出率較普通腹腔鏡增高(72%vs.39%,P<0.001),且探查過程中,無明顯副作用,因此,該技術有望普及于臨床。

總之,AGC-PM診斷手段不盡完美,仍有較大提升空間,亟待我們進一步精進、創(chuàng)新。臨床診療時,診斷方法的選擇依情況而定,不可死搬硬套。

4 AGC-PM的治療方案

AGC-PM在誘因、機制、診斷等多方面存在復雜性、不確定性,因此,給臨床治療帶來了巨大的挑戰(zhàn)。目前,尚無標準化、統(tǒng)一化的治療方案,臨床可獲益的治療方案主要包括:① 腫瘤細胞減滅術(cytoreductive surgery,CRS);② 腹腔內(nèi)熱灌注化療(hyperthermic intraperitoneal chemotherapy, HIPEC);③ CRS聯(lián)合HIPEC;④ 點面雙向新輔助化療——腹腔內(nèi)-全身聯(lián)合化療(neoadjuvant intraperitoneal-systemic chemotherapy,NIPS);⑤ 術中大量腹腔灌洗(extensive intraoperative peritoneal lavage,EIPL);⑥ 手術后腹腔內(nèi)早期化療(early postoperative intraperitoneal chemotherapy,EPIC);⑦ 靶向治療;⑧ 藥物輸注系統(tǒng)(drug delivery systems,DDS)等[28-29]。1980年,由Spratt[30]研發(fā)的HIPEC技術運用于臨床,該技術可殺滅腹腔內(nèi)一部分的游離癌細胞,然而,對AGC-PM患者的遠期預后并無明顯改善。CRS術由Sugarbaker[31]提出,通過切除受侵腹膜、肉眼可見癌結節(jié)、腫大淋巴結等腫瘤負荷以期改善AGC-PM患者的預后。CRS+HIPEC聯(lián)合臨床獲益相對穩(wěn)定,該技術的優(yōu)點在于:CRS切除肉眼可見腫瘤負荷(宏觀),HIPEC殺滅肉眼不可見腫瘤負荷(微觀),以最大程度的抑制了“種子”的生長,有效改善AGC-PM患者的預后[17]。腹膜-血液屏障的存在,是研發(fā)NIPS治療技術的重要思路。點面雙向化療,消除了單純?nèi)砘蚓植炕熕鶐淼谋锥?。Ishigami[32]和Yonemura[33]臨床研究均證實:NIPS用于AGC-PM患者的效果肯定、相對安全。EIPL技術由來于稀釋理論即:向腹腔內(nèi)反復灌注0.9% 生理氯化鈉1 000 ml并依次抽洗10次, 可致IFCCs含量降低為灌注前的1×10-10。Kuramoto[34]開展的一項關于實驗組(CRS+EIPL)與對照組(CRS)的前瞻性研究中,結果證實:實驗組具有生存率高、復發(fā)率低的優(yōu)勢。EPIC的治療原理:術前本已存在或醫(yī)源性釋放所致的IFCCs在術后早期(1～5 d)尚未成功定植,處于該“窗口期”的IFCCs易被腹腔灌注化療藥物所殺滅,從而降低復發(fā)轉移率、延長生存期[35]。目前,分子靶向治療已成為AGC-PM患者治療的焦點,在一項臨床試驗中,胃癌遠處轉移患者予以貝伐單抗聯(lián)合多西他賽及5-Fu、順鉑方案,中位總生存時間達到了17個月(95%CI: 12.1～26.1月)[36]。DDS旨在延長藥物作用時間、提高藥物敏感性, 從而改善化療效果,是AGC-PM患者治療的新思路,該系統(tǒng)僅在細胞及動物模型上初步開展,尚缺乏臨床數(shù)據(jù)支持。綜上,可供選擇的治療方案眾多,然而,對于AGC-PM患者的遠期預后并無質(zhì)的飛躍,亟待我們進一步加大研發(fā)力度,開拓進取。

5 問題與展望

綜上,AGC-PM是一種高兇險疾病,是導致進展期胃癌患者死亡的重要原因[6]。規(guī)避危險因素,規(guī)范操作流程,減少醫(yī)源性傷害,防患于未然,是我們力所能及的。而提高AGC-PM早診率是關鍵,因而更加高效、便捷的診斷技術有待挖掘。近30年的臨床探索,CRS+HIPEC、CRS+EIPL 、NIPS+HIPEC、NIPS+CRS+HIPEC等聯(lián)合方案均取得了1+1>2的臨床獲益,為越來越多的臨床工作者所接納。更加科學化、精準化的診治方案仍需科學家們進一步研究。