營養(yǎng)支持治療對肝癌患者術(shù)后應(yīng)激指標(biāo)、營養(yǎng)狀況、遠期生存率的影響

陳怡, 曾玲, 楊沁, 吳蓓, 曾義嵐

肝癌是臨床上較為常見的惡性腫瘤之一。近年來,我國肝癌的臨床發(fā)病率、病死率越來越高,居惡性腫瘤第2位[1]。目前,早期肝切除術(shù)是肝癌治療最有效的根治性手術(shù),但是因手術(shù)存在一定程度的創(chuàng)傷,患者術(shù)后往往出現(xiàn)白蛋白合成降低,營養(yǎng)缺乏,免疫功能降低,抗感染能力低下,組織的再生和修復(fù)能力降低,術(shù)后并發(fā)癥、復(fù)發(fā)、遠處轉(zhuǎn)移的發(fā)生風(fēng)險增加,尤其是術(shù)后遠期生存率低的現(xiàn)狀依然困擾臨床[2-3]。研究顯示,肝癌切除術(shù)后應(yīng)用營養(yǎng)支持在改善患者的營養(yǎng)狀態(tài)、促進患者術(shù)后轉(zhuǎn)歸與恢復(fù)方面具有良好的效果[4]。但營養(yǎng)支持的方式有腸內(nèi)營養(yǎng)支持(enteral nutritional,EN)和腸外營養(yǎng)支持(parenteral nutrition,PN)。臨床上多將早期腸內(nèi)營養(yǎng)支持作為外科手術(shù)后的首選營養(yǎng)支持方案,文獻報道多側(cè)重于研究其在改善肝癌術(shù)后患者肝功能、營養(yǎng)狀況等方面的效果,而對于營養(yǎng)支持治療對患者手術(shù)創(chuàng)傷所引起的應(yīng)激反應(yīng)、遠期生存率、術(shù)后并發(fā)癥等方面的影響報道較少。本文著重以術(shù)后應(yīng)激創(chuàng)傷指標(biāo)、營養(yǎng)學(xué)指標(biāo)、遠期生存率、術(shù)后并發(fā)癥等方面的觀察為切入點,就腸內(nèi)營養(yǎng)支持與腸外營養(yǎng)支持對肝癌術(shù)后患者的影響進行對比研究,旨在為肝癌術(shù)后患者營養(yǎng)支持提供合理方案。

1 資料與方法

1.1 一般資料 成都市公共衛(wèi)生臨床醫(yī)療中心選取2015年1月至2016年6月收治的肝癌患者作為研究對象。納入標(biāo)準(zhǔn)：①經(jīng)臨床檢查明確診斷為肝癌；②表述清楚，意識清晰；③由同一組手術(shù)醫(yī)師完成手術(shù)，均行肝癌根治術(shù)治療；④無重要臟器疾病，無合并感染性、免疫性、代謝性疾??；⑤術(shù)前無腹部手術(shù)史；⑥術(shù)前1個月內(nèi)無免疫抑制劑使用史；⑦無腫瘤轉(zhuǎn)移，未放化療；⑧能長期堅持完成營養(yǎng)治療，對營養(yǎng)治療耐受者，可保持隨訪；⑨自愿加入本次研究，并簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并心、肺、肝、腎等嚴重器官功能障礙；②存在精神疾病，無法正常溝通者；③合并其他惡性腫瘤者；④合并代謝性疾病、免疫功能、凝血功能疾患者；⑤合并肝功能Child-Pugh 分級為C級、遠處轉(zhuǎn)移等無法行肝癌根治術(shù)者。根據(jù)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)，本研究共納入肝癌患者112例。將患者按隨機數(shù)字表法分為對照組和治療組，每組56例。對照組中男35例，女21例；平均年齡(57.45±3.60)歲；平均體質(zhì)量指數(shù)(23.76±1.33)kg/m2；病理類型：膽管細胞癌者9例，肝細胞癌者47例；TNM分期：Ⅰ期者30例，Ⅱ期者23例，Ⅲa期者3例；肝功能Child-Pugh分級：A級者51例，B級者5例；手術(shù)方案：右半肝切除術(shù)者17例，左半肝切除術(shù)術(shù)者12例，中肝切除術(shù)者6例，1個肝段切除術(shù)者9例，2個肝段切除術(shù)者12例；觀察組中男32例，女24例；平均年齡(57.50±3.48)歲；平均體質(zhì)量指數(shù)(23.85±1.42)kg/m2；病理類型：膽管細胞癌者7例，肝細胞癌者49例；TNM分期：Ⅰ期者32例，Ⅱ期者20例，Ⅲa期者4例；肝功能Child-Pugh分級：A級者55例，B級者1例；手術(shù)方案：右半肝切除術(shù)者20例，左半肝切除術(shù)術(shù)者11例，中肝切除術(shù)者5例，1個肝段切除術(shù)者7例，2個肝段切除術(shù)者13例；兩組的性別、年齡、BMI、病理類型、TNM分期、肝功能Child-Pugh分級、手術(shù)方案等一般資料比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。本研究經(jīng)成都市公共衛(wèi)生臨床醫(yī)療中心倫理委員會審批通過。

1.2 治療方法 對照組患者術(shù)前實施中心靜脈置管,術(shù)后24 h在常規(guī)處理的基礎(chǔ)上給予靜脈營養(yǎng)輸注,非蛋白質(zhì)熱量的60%～70%由葡萄糖供給,非蛋白質(zhì)熱量的30%～40%由脂肪乳供給,氮源由8.5%復(fù)方氨基酸注射液供給,0.14g·kg-1·d-1,輸注時間12～16 h/d。并常規(guī)補充微量元素、水溶性維生素、電解質(zhì)。

觀察組患者則給予早期腸內(nèi)營養(yǎng)輸注治療,術(shù)中輔助將術(shù)前經(jīng)鼻留置的腸內(nèi)營養(yǎng)管遠端送入Treitz韌帶以下20 cm的空腸內(nèi)。術(shù)后24 h輸注腸內(nèi)營養(yǎng)乳劑(TPF-T)(國藥準(zhǔn)字H20040723,華瑞制藥有限公司生產(chǎn)),熱氮比為131∶ 1,保輸入量為20 kcal·kg-1·d-1,保持營養(yǎng)液溫度40 ℃左右，輸注時間不少于20 h，兩組患者均連續(xù)干預(yù)7 d。

1.3 觀察指標(biāo) ①術(shù)后胃腸功能恢復(fù)情況：記錄首次肛門排氣時間、首次排便時間、早期進食時間。②術(shù)后創(chuàng)傷應(yīng)激指標(biāo)檢測：分別于術(shù)前、術(shù)后2 d、術(shù)后7 d采用放射免疫法檢測應(yīng)激反應(yīng)指標(biāo)皮質(zhì)醇(cortisol,Cor)、醛固酮(aldosterone,ALD)水平,采用高效液相色譜聯(lián)合電化學(xué)法檢測去甲腎上腺素(norepin ephrine,Ne)水平;以酶聯(lián)免疫吸附法ELISA測定血清腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor alpha,TNF-α)白細胞介素-6(interleukin-6,IL-6)水平。③ 營養(yǎng)狀況：分別于術(shù)前、術(shù)后7 d用全自動血液分析儀檢測營養(yǎng)學(xué)指標(biāo)血紅蛋白(hemoglobin，Hb) 、白蛋白(albumin，Alb)、轉(zhuǎn)鐵蛋白(transferrin，TRF)、前白蛋白(prealbumin，PA)、紅細胞(red blood cell，RBC)水平。④并發(fā)癥及生存率：觀察術(shù)后發(fā)熱、切口愈合不良、胸腔積液、胸腔感染、低蛋白血癥、膽瘺等并發(fā)癥的發(fā)生率，隨訪3年統(tǒng)計生存率。

2 結(jié)果

2.1 兩組術(shù)后患者恢復(fù)情況對比 與對照組組間比較,觀察組患者術(shù)后恢復(fù)更快,首次肛門排氣時間、首次排便時間、早期進食時間均縮短,差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(均P<0.05)。見表1。

表1 兩組術(shù)后患者恢復(fù)情況對比

2.2 兩組患者術(shù)后創(chuàng)傷應(yīng)激指標(biāo)比較 兩組患者術(shù)前的應(yīng)激指標(biāo)Cor、Ne、ALD、TNF-α、IL-6相比,差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05);術(shù)后兩組的應(yīng)激指標(biāo)Cor、Ne、ALD、TNF-α、IL-6均先升高,與術(shù)前相比,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05);后隨著時間的推移,兩組的的創(chuàng)傷應(yīng)激指標(biāo)Cor、Ne、ALD、TNF-α、IL-6逐漸降低,但相同時間點組間比較,觀察組患者的各應(yīng)激指標(biāo)均低于對照組,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表2。

表2 術(shù)后創(chuàng)傷應(yīng)激指標(biāo)在兩組間比較

2.3 兩組患者營養(yǎng)狀況比較 兩組患者術(shù)前的Hb、Alb、TRF、PA、RBC指標(biāo)相比,差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05);術(shù)后觀察組Hb、Alb、TRF、PA、RBC指標(biāo)優(yōu)于對照組,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表3。

表3 兩組患者營養(yǎng)狀況比較

2.4 兩組患者術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率及生存率比較 術(shù)后觀察組出現(xiàn)發(fā)熱2例,切口愈合不良I級3例、胸腔積液1例,并發(fā)癥的發(fā)生率為8.93%(7/56);對照組患者術(shù)后出現(xiàn)發(fā)熱5例、切口愈合不良 I級6例、胸腔積液2例、低蛋白血癥1例、膽瘺1例,并發(fā)癥的發(fā)生率為26.79%(15/56),觀察組并發(fā)癥發(fā)生率降低,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=4.747,P=0.029)。

觀察組中位生存期為26個月,對照組中位生存期為21個月,經(jīng)Log-Rank檢驗,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=14.519,P<0.001)。見圖1。

圖1 兩組患者的生存曲線比較

3 討論

近年來,肝癌的發(fā)病率逐年上升,且趨于年輕化,臨床尚無根治方法,大部分患者發(fā)現(xiàn)時已至晚期,預(yù)后差,腫瘤細胞已發(fā)生遠端轉(zhuǎn)移,5年生存率僅26.1%[5]。肝切除術(shù)為肝癌首選治療方法,然而,肝癌患者術(shù)前營養(yǎng)狀態(tài)差,加之手術(shù)切除會導(dǎo)致患者肝功能損傷加重,造成機體蛋白質(zhì)分解加快,血漿蛋白降低,免疫功能受到抑制、機體修復(fù)能力下降,增加術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生率,影響預(yù)后[6-8]。

本研究中,考慮到肝癌手術(shù)后胃、大腸功能可在24～48 h逐漸恢復(fù)正常,故患者自肝癌術(shù)后24 h開始給予營養(yǎng)支持治療,結(jié)果表明,腸內(nèi)營養(yǎng)支持治療的患者比靜脈營養(yǎng)輸注治療的患者術(shù)后恢復(fù)更快,首次肛門排氣時間、首次排便時間、早期進食時間均縮短,術(shù)后患者的營養(yǎng)狀況更好,隨訪3年的生存率更高,術(shù)后患者并發(fā)癥的發(fā)生率更低(P<0.05)。提示腸內(nèi)營養(yǎng)支持治療更利于促進術(shù)后患者的機體恢復(fù),改善患者術(shù)后營養(yǎng)狀況,能有效的延長患者的中遠期生存率,降低并發(fā)癥的發(fā)生率。分析原因為腸內(nèi)營養(yǎng)乳劑(TPF-T)屬于高能量密度(5.46 kJ/ml)、高蛋白含量(18%)的腸內(nèi)營養(yǎng)制劑,其能及時補充蛋白質(zhì),促進了機體蛋白質(zhì)的生成,促進營養(yǎng)學(xué)指標(biāo)的提升;另外,腸內(nèi)營養(yǎng)支持治療過程中營養(yǎng)元素經(jīng)腸道吸收進入肝臟,有助于改善肝切除術(shù)后門靜脈和肝臟的血流灌注,從而恢復(fù)肝功能,促進胃腸蠕動和膽囊收縮,且該治療方式能較好保護腸黏膜細胞結(jié)構(gòu)和功能,通過腸道為患者機體提供充足的營養(yǎng)需求,隨著患者消化吸收的營養(yǎng)物質(zhì)逐漸增多,機體免疫能力逐漸提高,營養(yǎng)狀態(tài)好轉(zhuǎn),有效防治術(shù)后感染等并發(fā)癥的發(fā)生,與王劍彬等[9]報道結(jié)果一致。

肝癌手術(shù)作為一種侵入性操作,因手術(shù)強烈刺激,可致患者機體出現(xiàn)一定的應(yīng)激反應(yīng),興奮交感神經(jīng)-腎上腺髓質(zhì)系統(tǒng)、下丘腦-垂體-腎上腺皮質(zhì)系統(tǒng),從而分泌大量促腎上腺皮質(zhì)激素,進而促進皮質(zhì)醇和腎上腺素水平上升[10-11]。應(yīng)激反應(yīng)持續(xù)存在會引起代謝紊亂,增加術(shù)后感染、出血等并發(fā)癥的發(fā)生率,影響術(shù)后患者機體恢復(fù)速度及程度[12]。本研究結(jié)果顯示,術(shù)后兩組患者的創(chuàng)傷應(yīng)激指標(biāo)Cor、Ne、ALD均先升高,后隨著時間的推移而逐漸降低,相同時間點組間比較,以觀察組患者的各應(yīng)激指標(biāo)變化低于對照組(P<0.05)。這進一步說明,肝癌手術(shù)創(chuàng)傷會増強機體的應(yīng)激反應(yīng),但早期腸內(nèi)營養(yǎng)支持治療的患者術(shù)后應(yīng)激反應(yīng)相對較輕,可避免肝癌術(shù)后患者產(chǎn)生過度應(yīng)激反應(yīng),減輕手術(shù)創(chuàng)傷,且持續(xù)時間較短,患者術(shù)后恢復(fù)較快,有利于患者預(yù)后。炎性因子TNF-α是一種由巨噬細胞、單核細胞活化產(chǎn)生的炎性細胞因子,可以直接殺傷、抑制腫瘤細胞的細胞因子,與感染密切相關(guān)[13];IL-6可刺激肝細胞合成急性期蛋白,刺激活化的B細胞增殖合成分泌抗體,直接參與炎癥反應(yīng)的發(fā)生[14]。本研究通過檢測炎性反應(yīng)指標(biāo)發(fā)現(xiàn),術(shù)后兩組患者的TNF-α、IL-6等炎性反應(yīng)指標(biāo)均先升高,后逐漸降低,相同時間點組間比較,以觀察組患者的各炎性反應(yīng)指標(biāo)變化低于對照組(P<0.05)。說明早期腸內(nèi)營養(yǎng)支持治療能夠發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)作用,增加機體抵抗力,調(diào)控促炎、抗炎細胞因子的產(chǎn)生,減少患者術(shù)后發(fā)生炎癥損傷的風(fēng)險,與徐林等[15]報道結(jié)果一致。

綜上所述,肝癌術(shù)后及時給予營養(yǎng)支持可直接經(jīng)腸胃吸收、利用,可盡早恢復(fù)胃腸功能,給機體補充足夠的營養(yǎng)物質(zhì),改善機體的營養(yǎng)狀態(tài),降低術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生,考慮機制可能與其可提高機體免疫功能、減輕手術(shù)對機體的應(yīng)激性損傷、抑制機體炎癥損傷有關(guān),有利于促進患者術(shù)后機體的快速恢復(fù),延長患者的中遠期生存率,且具有給藥方便、費用低廉的優(yōu)點,其推廣及應(yīng)用有很好的發(fā)展前景。