應(yīng)用一氧化氮吸入治療新生兒持續(xù)性肺動(dòng)脈高壓的臨床效果分析

宛 洋,張舒晴,左敬葉,岳冬梅*

0 引言

新生兒持續(xù)性肺動(dòng)脈高壓(Persistent pulmonary hypertension of newborn，PPHN)是由于胎兒型循環(huán)過渡到正?！俺扇恕毙脱h(huán)過程發(fā)生障礙而導(dǎo)致的嚴(yán)重的心肺并發(fā)癥，多見于足月兒，早產(chǎn)兒中也偶有發(fā)生，發(fā)病率約為2‰[1]。一氧化氮(Nitric oxide，NO)作為血管舒張因子，可以選擇性擴(kuò)張肺動(dòng)脈血管進(jìn)而降低肺動(dòng)脈壓力，同時(shí)不影響體循環(huán)，因此，目前iNO(Inhaled nitric oxide)技術(shù)是臨床治療足月兒或近足月兒PPHN的研究熱點(diǎn)。本報(bào)道通過回顧性研究分析一氧化氮吸入技術(shù)治療PPHN患兒的臨床效果，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 對(duì)象與方法

1.1 一般資料 回顧性分析2016年1月至2019年6月于我院新生兒病房收治的重度PPHN患兒共80例，男49例，女31例，胎齡30～41周，平均(36.58±3.20)周，出生體重1 080～4 750 g，平均(3 080±830)g。根據(jù)患兒治療方法分為iNO組(iNO+機(jī)械通氣)40例，常規(guī)組(單獨(dú)應(yīng)用機(jī)械通氣)40例。兩組患兒的性別、胎齡、出生體重等一般資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。見表1。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) 心臟超聲確診為PPHN(肺動(dòng)脈壓力≥40 mmHg)的患兒，或右上肢及左下肢經(jīng)皮血氧飽和度差值≥20%且機(jī)械通氣0.5 h后氧合指數(shù)(Oxygenation index，OI)>15。

表1 兩組患兒一般資料比較

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) 除外復(fù)雜性先天性心臟病、住院不足24 h放棄或死亡、中樞性呼吸暫停、出血性疾病或嚴(yán)重貧血、先天性膈疝患兒；排除應(yīng)用西地那非等其他血管擴(kuò)張藥物患兒。

1.4 研究方法

1.4.1 治療儀器及材料 治療用NO氣體，濃度為(1 000±50)×10-6ppm，NO2濃度<10 ppm，NO經(jīng)專用質(zhì)量流量控制儀調(diào)節(jié)適合流量后接入呼吸機(jī)供氣管道中，在近患兒氣道端Y 形管接口處使用一氧化氮治療儀(英國(guó)，型號(hào)：INOSYS SLE3600)監(jiān)測(cè)氣道中NO和NO2濃度。使用羅氏cobas b 123全自動(dòng)血?dú)?、電解質(zhì)和生化分析儀監(jiān)測(cè)血?dú)怆x子分析及高鐵血紅蛋白濃度。

1.4.2 分析指標(biāo) 測(cè)定肺動(dòng)脈壓力，記錄呼吸機(jī)參數(shù)、使用機(jī)械通氣時(shí)間、氧療時(shí)間及住院時(shí)間。在治療前以及治療后1 h、(24±1) h、(48±1) h 4個(gè)時(shí)間點(diǎn)連續(xù)監(jiān)測(cè)患兒血?dú)怆x子、OI值(OI=MAP×FiO2×100/PaO2)等指標(biāo)，評(píng)價(jià)臨床治療效果。

1.4.3 治療方法 常規(guī)組患兒采用常頻機(jī)械通氣模式進(jìn)行治療，根據(jù)患兒實(shí)際病情發(fā)展情況，必要時(shí)進(jìn)入高頻震蕩通氣模式。iNO組在常規(guī)組治療基礎(chǔ)上加用NO吸入，以開始吸入NO作為治療起點(diǎn)，初始NO劑量為20 ppm，最終控制NO濃度在5～20 ppm，最高不超過30 ppm。連續(xù)吸入6 h后，若FiO2下降至0.6～0.8，或OI≤10，則開始每30 min降低6 ppm，直至濃度降至1～3 ppm，若此期間FiO2<0.6，PaO2可穩(wěn)定維持在50 mmHg以上，則可撤離NO。治療期間定期監(jiān)測(cè)高鐵血紅蛋白，持續(xù)監(jiān)測(cè)NO2的濃度，確保其濃度≤3 ppm。

2 結(jié)果

2.1 兩組患兒治療結(jié)局比較 80例患兒均好轉(zhuǎn)出院，無放棄治療或死亡病例。治療效果iNO組優(yōu)于常規(guī)組，iNO組患兒使用機(jī)械通氣時(shí)間、氧療時(shí)間均較常規(guī)組縮短，肺動(dòng)脈壓力低于常規(guī)組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表2。

2.2 兩組患兒呼吸功能及血?dú)怆x子分析指標(biāo)比較 兩組患兒各個(gè)指標(biāo)組間、時(shí)間點(diǎn)及組間×?xí)r間點(diǎn)交互作用差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。兩組間MAP、OI值及pH值呈現(xiàn)不同程度的變化。兩組治療后1 h、(24±1) h、(48±1) h時(shí)的MAP、OI值及pH值水平相比，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，兩組治療前的MAP、OI值及pH值水平比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。iNO組治療后1 h、(24±1) h、(48±1) h時(shí)的MAP、OI值及pH值均明顯優(yōu)于常規(guī)組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表3。

3 討論

PPHN是指新生兒出生后肺循環(huán)壓力和阻力正常下降障礙，動(dòng)脈導(dǎo)管和(或)卵圓孔水平的右向左分流持續(xù)存在所致的一種新生兒持續(xù)缺氧和發(fā)紺的病理狀態(tài)[2]。PPHN的常見病因?yàn)榉窝墚惓Ｊ湛s、肺血管重塑及發(fā)育不良[3-6]。

NO為內(nèi)皮依賴性血管舒張因子，對(duì)肺動(dòng)脈具有選擇性擴(kuò)張作用，因此應(yīng)用于PPHN治療中。人體內(nèi)L-精氨酸和分子氧在內(nèi)皮型一氧化氮合酶(eNOs)的催化作用下生成的NO激活血管平滑肌細(xì)胞鳥苷酸環(huán)化酶，生成的cGMP作為第二信使激活cGMP門控離子通道和cGMP依賴性蛋白激酶使血管平滑肌內(nèi)鈣離子濃度降低，從而導(dǎo)致血管平滑肌舒張[7-8]。NO可以選擇性擴(kuò)張肺血管，同時(shí)因其迅速與血紅蛋白結(jié)合形成高鐵血紅蛋白而失去活性，使得iNO在降低肺動(dòng)脈壓、增加肺血流、改善通氣血流比的同時(shí)，不會(huì)對(duì)體循環(huán)的血壓和血流產(chǎn)生影響[9-14]。因此，iNO可以改善不同病因的PPHN患兒的氧合，減少ECMO治療的需要[15-17]。

表2 兩組患兒住院時(shí)間、機(jī)械通氣時(shí)間、氧療時(shí)間、肺動(dòng)脈壓力比較

表3 兩組患兒呼吸功能及血?dú)怆x子分析指標(biāo)比較

本研究結(jié)果顯示，iNO組治療后MAP及OI值均明顯低于治療前，iNO組與常規(guī)組各個(gè)指標(biāo)的時(shí)間點(diǎn)間、組間和組間×?xí)r間點(diǎn)間交互作用差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。治療后pH值明顯高于治療前，其時(shí)間點(diǎn)間、組間和組間×?xí)r間點(diǎn)間交互作用差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。總體治療效果方面iNO組患兒機(jī)械通氣時(shí)間、氧療時(shí)間均短于常規(guī)組，肺動(dòng)脈壓力低于常規(guī)組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。提示iNO聯(lián)合機(jī)械通氣技術(shù)可以明顯改善PPHN患兒的呼吸指標(biāo)和血?dú)庵笜?biāo)。

NO對(duì)肺臟具有多重作用，但最主要的應(yīng)用還是作為肺血管擴(kuò)張劑治療PPHN，除此之外，還可以減輕內(nèi)毒素對(duì)肺臟的損傷，抑制中性粒細(xì)胞聚集并誘導(dǎo)其凋亡，緩解肺部炎癥反應(yīng)，改善肺纖維化，從而改善患兒呼吸功能[18]。但NO的自由基特點(diǎn)可以抑制肺部血小板聚集；NO濃度過高可導(dǎo)致NO進(jìn)入人體血液循環(huán)，造成PT、APTT延長(zhǎng)；NO與O2結(jié)合的產(chǎn)物NO2更會(huì)直接損傷肺部組織，因此，盡管目前對(duì)于吸入NO濃度沒有統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，但多數(shù)研究認(rèn)為起始濃度不應(yīng)超過20 ppm，當(dāng)PaO2>80 mmHg時(shí)，可每6小時(shí)降低5 ppm；直至濃度降至5 ppm時(shí)起，每2～4小時(shí)降低1 ppm直至撤離[19-21]。撤離時(shí)若PaO2降至50 mmHg以下，可將NO濃度上調(diào)至上一水平。在NO撤離過程中，F(xiàn)iO2可以增加10%。

盡管iNO技術(shù)在發(fā)達(dá)國(guó)家已被廣泛應(yīng)用于治療足月兒和近足月兒PPHN，同時(shí)也應(yīng)用于新生兒呼吸衰竭治療中，但目前應(yīng)用iNO技術(shù)治療早產(chǎn)兒PPHN引起的急性低氧性呼吸衰竭的療效尚不明確[22]。多項(xiàng)研究表明，iNO僅可作為早產(chǎn)兒重度PPHN的搶救性治療手段，特別是早產(chǎn)兒對(duì)iNO的反應(yīng)似乎隨著胎齡的增加而顯著提高[23-25]。iNO并不能降低RDS死亡率，當(dāng)RDS患兒合并PPHN時(shí)，多為患兒肺臟發(fā)育不成熟所致，而非血管因素[26]。當(dāng)FiO2>0.65，超聲心動(dòng)圖診斷PPHN且BW>750 g時(shí)，iNO技術(shù)對(duì)超早產(chǎn)兒RDS治療存在正性作用[27]。

綜上所述，本研究證實(shí)了機(jī)械通氣聯(lián)合iNO治療PPHN與常規(guī)機(jī)械通氣治療相比，可以更迅速地改善PPHN患兒的呼吸功能，顯著降低肺動(dòng)脈壓力，減少機(jī)械通氣時(shí)間、氧療時(shí)間和住院時(shí)間，提高患兒的生存率及遠(yuǎn)期預(yù)后，減輕社會(huì)和家庭負(fù)擔(dān)，具有相當(dāng)?shù)呐R床研究和應(yīng)用價(jià)值。