主動(dòng)循環(huán)腹腔熱灌注化療治療卵巢癌伴腹腔積液效果觀察*

劉瑞麗，劉小紅，李會(huì)榮，雷 靜

1.陜西省寶雞市婦幼保健院婦科(寶雞 721000)；2.陜西省寶雞市婦幼保健院婦女保健科(寶雞 721000)

卵巢癌發(fā)病率僅次于宮頸癌及子宮內(nèi)膜癌，在女性惡性腫瘤中占比第三，其組織學(xué)類型較多，但90%左右為上皮性卵巢癌[1-2]。卵巢位置較為隱蔽，早期卵巢癌無(wú)典型病癥，診斷難度大且缺乏有效篩查及診斷方式；同時(shí)其病情發(fā)展快速，超過(guò)60%確診患者已處于晚期，多伴有腹膜或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，5年生存率低于30%，

是女性惡性腫瘤中病死率第一的疾病[3]。目前，治療卵巢癌方式多為靜脈化療輔助手術(shù)治療，雖然手術(shù)治療可明顯改善患者病情，但晚期患者腹膜擴(kuò)散傾向明顯，仍可能留有殘余病灶導(dǎo)致復(fù)發(fā)，故化療輔助治療十分重要[4]。腹腔熱灌注化療是新型腹腔惡性腫瘤化療方式，通過(guò)腹腔灌注管將化療液灌注到腹腔內(nèi)并維持恒定治療溫度[5]。基于此，本研究采用主動(dòng)循環(huán)腹腔熱灌注化療治療卵巢癌伴腹腔積液，旨在探究其治療效果。

資料與方法

1 一般資料 選擇2015年12月到2017年12月于本院就診的卵巢癌伴腹腔積液患者90例，按隨機(jī)數(shù)表法分為對(duì)照組及觀察組各45例。對(duì)照組年齡35～67歲，平均(49.08±4.91)歲；臨床分期Ⅲ期36例，Ⅴ期9例；分化程度G16例，G215例，G324例；病理分型漿液性囊腺癌33例，粘液性囊腺癌5例，透明細(xì)胞癌4例，子宮內(nèi)膜樣腺癌3例。觀察組年齡33～65歲，平均(49.14±4.92)歲；臨床分期Ⅲ期35例，Ⅴ期10例；分化程度G15例，G214例，G326例；病理分型漿液性囊腺癌31例，粘液性囊腺癌6例，透明細(xì)胞癌5例，子宮內(nèi)膜樣腺癌3例。兩組患者一般資料比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)，具有可比性。

納入標(biāo)準(zhǔn)：①經(jīng)病理檢查結(jié)果確診為卵巢癌患者，伴有腹腔積水；②患者及醫(yī)院倫理委員會(huì)同意該研究。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①肝腎功能顯著異常患者；②腸梗阻患者；③近1個(gè)月接受抗腫瘤治療患者；④熱灌注禁忌癥患者；⑤精神疾病患者；⑥預(yù)計(jì)生存期小于6個(gè)月患者；⑦合并其他惡性腫瘤患者；⑧嚴(yán)重心血管疾病患者；⑨腹腔炎癥病變或嚴(yán)重粘連；⑩全身出血性疾病患者；無(wú)法耐受化療者；腫瘤細(xì)胞累及腸道患者；對(duì)所用藥物過(guò)敏者。

2 治療方法 兩組患者均進(jìn)行常規(guī)化療方案，治療前給予靜脈推注5 mg托烷司瓊(國(guó)藥準(zhǔn)字 H20148002，5 mg)預(yù)防嘔吐，第1天靜脈滴注紫杉醇(注冊(cè)證號(hào) H20110470，5 ml∶30 mg)，劑量135 mg/m2，第2天靜脈滴注順鉑(國(guó)藥準(zhǔn)字 H20010743，20 ml∶20 mg)，劑量為100 mg/m2，1個(gè)療程為21 d，共治療6個(gè)療程。觀察組在此基礎(chǔ)上采用主動(dòng)循環(huán)腹腔熱灌注化療：超聲定位后行腹部穿刺，在左上腹及右下腹各置入中心靜脈導(dǎo)管，將左上腹導(dǎo)管與熱灌注機(jī)灌注管相連作為入路，右下腹導(dǎo)管與熱灌注機(jī)抽取管相連作為出路；液體以加熱、灌注、腹腔保留、抽取順序不斷循環(huán)，藥液溫度加熱至43℃，灌注速度150 ml/min，抽取速度200 ml/min，灌注及抽取量以患者感到舒適為原則；灌注藥物使用135 mg/m2紫杉醇及75 mg/m2順鉑，分3次進(jìn)行灌注，每次間隔3 d，一次治療90 min，灌注結(jié)束后注入60 mg順鉑并封管，囑咐患者15 min轉(zhuǎn)變一次體位，利于藥物均勻分布，24h后引流；1個(gè)療程為21 d，共治療6個(gè)療程。兩組患者均隨訪時(shí)間1年。

3 觀察指標(biāo) ①參照世界衛(wèi)生組織(WHO)對(duì)實(shí)體腫瘤療效評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)判斷療效：腫瘤完全消失且維持4周以上評(píng)估為完全緩解(CR)，病灶減少超過(guò)50%且維持4周以上評(píng)估為部分緩解(PR)，病灶減少小于50%或增加小于25%且未發(fā)現(xiàn)新病灶評(píng)估為穩(wěn)定(SD)；病灶增加超過(guò)25%或發(fā)現(xiàn)新病灶評(píng)估為進(jìn)展(PD)，有效率=(CR+PR)/總例數(shù)×100%，疾病控制率=(CR+PR+SD)/總例數(shù)×100%；②參照WHO療效標(biāo)準(zhǔn)判斷腹腔積液療效，腹腔積液消失且維持4周以上評(píng)估為CR，腹腔積液減少50%以上且維持4周以上評(píng)估為PR，腹腔積液減少小于50%或增加小于25%評(píng)估為SD，腹腔積液增加超過(guò)25%評(píng)估為PD，有效率=(CR+PR)/總例數(shù)×100%，疾病控制率=(CR+PR+SD)/總例數(shù)×100%；③采用全自動(dòng)生化分析儀檢測(cè)兩組患者治療前后腹水中血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)、癌抗原(CA125)、人附睪蛋白4(HE-4)水平；④統(tǒng)計(jì)兩組患者1年生存率；⑤統(tǒng)計(jì)兩組患者化療不良反應(yīng)發(fā)生率，根據(jù)WHO分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)分為0～Ⅳ級(jí)，分級(jí)越高表示不良反應(yīng)越嚴(yán)重。

4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采取SPSS 17.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行處理，計(jì)數(shù)型數(shù)據(jù)采用卡方檢驗(yàn)，計(jì)量型數(shù)據(jù)采用t檢驗(yàn)，采用Kaplan-Meier法繪制生存曲線，組間比較采用Log-rank檢驗(yàn)，P<0.05表示有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

1 兩組患者臨床療效比較 觀察組腫瘤治療疾病控制率(82.22%)高于對(duì)照組(62.22%)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；兩組患者治療有效率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表1。

表1 兩組患者臨床療效比較[例(%)]

2 兩組患者腹腔積水療效比較 觀察組腹腔積水治療有效率、疾病控制率(73.33%、95.56%)均高于對(duì)照組(51.11%、77.78%)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表2。

表2 兩組患者腹腔積水療效比較[例(%)]

3 兩組患者治療前后腫瘤標(biāo)志物水平比較 兩組患者治療前VEGF、CA125、HE-4水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；觀察組治療后VEGF、CA125、HE-4水平均低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表3。

表3 兩組患者治療前后腫瘤標(biāo)志物水平比較

4 兩組患者1年生存率比較 觀察組1年生存率86.67%(39/45)高于對(duì)照組66.67%(30/45)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P<0.05)。

5 兩組患者化療不良反應(yīng)發(fā)生率比較 兩組患者化療不良反應(yīng)發(fā)生率比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)，見表5。

表4 兩組患者化療不良反應(yīng)發(fā)生率比較(例)

討 論

近年來(lái)，婦科惡性腫瘤發(fā)病率日漸增加，其中卵巢癌5年內(nèi)腹膜轉(zhuǎn)移率在70%左右，病死率最高。對(duì)于卵巢癌發(fā)病機(jī)制尚未明確，研究者提出卵巢上皮化生學(xué)說(shuō)、卵巢二元論學(xué)說(shuō)、輸卵管起源學(xué)說(shuō)等等[6]。卵巢癌早期常表現(xiàn)為便秘、腹脹、尿頻等癥狀，晚期則表現(xiàn)為腹水、體質(zhì)消瘦、下腹墜疼感等惡病質(zhì)表現(xiàn)[7]。卵巢癌轉(zhuǎn)移主要為局部浸潤(rùn)及種植播散，常向盆腔及腹腔廣泛種植，故即使行卵巢癌細(xì)胞減免術(shù)也難以完全清除游離癌細(xì)胞，術(shù)后復(fù)發(fā)率較高。目前，術(shù)后輔助治療多采用靜脈化療方式，但腹膜內(nèi)存在血管及腹膜屏障，無(wú)法達(dá)到有效局部藥物濃度，效果較差，局部用藥逐漸成為治療方式。

鉑類及紫杉醇是傳統(tǒng)化療藥物，其中順鉑是第一代鉑類抗癌藥，在血漿高氯離子環(huán)境中無(wú)活性，進(jìn)入細(xì)胞則在解離氯離子后與DNA分子中堿基結(jié)合，從而破壞DNA結(jié)構(gòu)、功能，最終導(dǎo)致細(xì)胞凋亡[8]；紫杉醇則是紫杉烷類抗癌藥，可與β微球蛋白形成穩(wěn)定結(jié)構(gòu)，在細(xì)胞有絲分裂時(shí)抑制形成紡錘體，進(jìn)而阻礙細(xì)胞有絲分裂，使細(xì)胞無(wú)法分化，達(dá)到抑制腫瘤發(fā)展目的，其親脂性較好，對(duì)腎臟損傷較低[9]。

腹腔化療是通過(guò)腹腔灌注對(duì)盆腹腔內(nèi)惡性腫瘤進(jìn)行化療的方式，可提高盆腹腔內(nèi)局部藥物濃度，增加治療效果；腹腔化療藥物不經(jīng)肝臟代謝，可延長(zhǎng)藥物作用時(shí)間，同時(shí)抗癌藥在腹膜通過(guò)淋巴管回流還可防治癌細(xì)胞向淋巴轉(zhuǎn)移[10]。腹腔熱灌注化療是在腹腔化療基礎(chǔ)上發(fā)展而來(lái)，通過(guò)特定設(shè)備加溫藥液，將腹腔灌注、熱療、化療優(yōu)勢(shì)相結(jié)合。正常組織與癌組織對(duì)高熱耐受性有差異，大部分癌細(xì)胞在43℃左右開始死亡，卵巢癌正是熱敏感性腫瘤，正常組織細(xì)胞則可耐受至45～47℃。高熱在組織水平可導(dǎo)致腫瘤微血管栓塞，引起腫瘤組織缺血死亡；擾亂癌細(xì)胞能量代謝并激活溶酶體，破壞細(xì)胞核、細(xì)胞質(zhì)，直接殺滅癌細(xì)胞；從分子水平破壞癌細(xì)胞膜蛋白并干擾合成DNA、RNA、蛋白質(zhì)；提高藥物對(duì)腫瘤組織滲透性，加強(qiáng)抗癌藥細(xì)胞毒性，與化療具有協(xié)同作用[11-12]。腹腔熱灌注化療中大容量機(jī)械沖洗還可去除游離癌細(xì)胞，減少?gòu)?fù)發(fā)可能性。

本研究中觀察組腫瘤、腹腔積液療效更好，可能原因?yàn)橹鲃?dòng)循環(huán)腹腔熱灌注化療可保持腹腔內(nèi)液體持續(xù)處于流動(dòng)狀態(tài)，補(bǔ)充腹腔內(nèi)熱量散失，使腹腔內(nèi)液體保持在有效溫度范圍內(nèi)，通過(guò)熱療效應(yīng)殺滅癌細(xì)胞，提升療效。王寶娜等[13]研究發(fā)現(xiàn)主動(dòng)循環(huán)熱灌注化療治療卵巢癌腹腔積液治療有效率更高。本研究中觀察組腫瘤標(biāo)志物水平更低，提示主動(dòng)循環(huán)腹腔熱灌注化療殺滅癌細(xì)胞更有效，可能是高熱可擾亂癌細(xì)胞穩(wěn)態(tài)并破壞DNA、蛋白質(zhì)等物質(zhì)合成，更有效殺滅癌細(xì)胞，李成浩等[14]研究發(fā)現(xiàn)恒溫?zé)嵫h(huán)灌注化療治療卵巢癌伴腹腔積液腹腔液腫瘤標(biāo)志物水平低于對(duì)照組。本研究中觀察組1年生存率更高，說(shuō)明主動(dòng)循環(huán)腹腔熱灌注化療可改善患者生存率，可能是主動(dòng)循環(huán)腹腔熱灌注化療提高化療藥物對(duì)腫瘤組織滲透性及細(xì)胞毒性，同時(shí)通過(guò)機(jī)械沖洗去除游離癌細(xì)胞，避免復(fù)發(fā)，與張彩霞等[15]研究結(jié)果相符。

綜上，本研究采用主動(dòng)循環(huán)腹腔熱灌注化療治療卵巢癌伴腹腔積液療效確切，腫瘤標(biāo)志物水平更低，生存率更高。本研究不足之處在于所選病例數(shù)較少，后續(xù)將擴(kuò)大樣本量進(jìn)一步研究。