硫酸鎂聯(lián)合小劑量阿司匹林治療妊娠期高血壓疾病的療效性與安全性Meta分析

趙穎，陳燕，王艷秋，劉凌，常微微，金岳龍，姚應(yīng)水

（皖南醫(yī)學(xué)院公共衛(wèi)生學(xué)院流行病與衛(wèi)生統(tǒng)計學(xué)教研室，安徽 蕪湖241002）

妊娠期高血壓疾病（hypertensive disorders complicating pregnancy，HDCP）是女性在妊娠期間發(fā)生的疾病，收縮壓大于140 mmHg或（和）舒張壓大于90 mmHg［1］，臨床表現(xiàn)有血壓升高、尿蛋白，嚴(yán)重者會出現(xiàn)心、腎功能不全，甚至威脅胎兒和產(chǎn)婦的生命安全［2］。HDCP在我國發(fā)病率約為9.4%～10.1%［3］。硫酸鎂有解痙、鎮(zhèn)靜、降壓等作用，是產(chǎn)科首選治療HDCP的藥物［4］，但硫酸鎂過量會產(chǎn)生呼吸麻痹等副作用，心、腎功能不全者也不適合使用［5］。近年來研究發(fā)現(xiàn)，硫酸鎂和小劑量阿司匹林聯(lián)合治療HDCP能顯著減少不良反應(yīng)，降壓效果更明顯［6］。本研究采用Meta分析的方法，對硫酸鎂聯(lián)合小劑量阿司匹林治療HDCP的有效性和安全性進(jìn)行系統(tǒng)評價，為HDCP的治療及用藥提供循證醫(yī)學(xué)依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)納入與排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）納入年限為2008年1月至2019年10月；（2）研究類型為隨機對照試驗；（3）根據(jù)HDCP診斷標(biāo)準(zhǔn)［7］確診為HDCP的患者；（4）試驗組與對照組基本資料之間具有均衡可比性；（5）試驗組給予硫酸鎂聯(lián)合小劑量阿司匹林治療，對照組給予硫酸鎂治療；（6）結(jié)局指標(biāo)：總有效率、紅細(xì)胞比容、血粘度、24 h尿蛋白、不良反應(yīng)。

排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）研究對象在孕前已患慢性高血壓；（2）在治療過程中給予患者除硫酸鎂與阿司匹林之外的其它降壓藥物；（3）結(jié)局指標(biāo)數(shù)據(jù)不全；（4）非隨機對照試驗；（5）重復(fù)文獻(xiàn)、綜述、系統(tǒng)評價等文獻(xiàn)。

1.2 文獻(xiàn)檢索策略 中文檢索詞：硫酸鎂、阿司匹林、妊娠期高血壓疾病；英文檢索詞：magnesium sulphate、aspirin、pregnancy induced hypertension、hypertensive disorders complicating pregnancy、HDCP。檢索數(shù)據(jù)庫：中國知網(wǎng)、PubMed、EMBase、萬方醫(yī)學(xué)網(wǎng)、維普科技期刊數(shù)據(jù)庫。檢索硫酸鎂聯(lián)合小劑量阿司匹林治療HDCP的相關(guān)研究，提取第一作者姓名、發(fā)表時間、試驗組人數(shù)、對照組人數(shù)、干預(yù)措施、結(jié)局指標(biāo)等信息。檢索時限為2008年1月至2019年10月。

1.3 文獻(xiàn)質(zhì)量評價 由兩名調(diào)查員使用Jadad評分量表［8］分別對所納入文獻(xiàn)進(jìn)行質(zhì)量評價，如意見不同，進(jìn)行商討。評價內(nèi)容為，隨機化、盲法、隨訪，總分為5分，3分及以上文獻(xiàn)為高質(zhì)量文獻(xiàn)，分?jǐn)?shù)越高，文獻(xiàn)質(zhì)量越高。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法 本研究使用Stata 12.0軟件進(jìn)行Meta分析。根據(jù)Cochrance系統(tǒng)評價手冊［9］，進(jìn)行數(shù)據(jù)合并。各文獻(xiàn)之間的統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性使用Q檢驗并計算I2的值，若P≥0.1且I2≤50%，表明各研究間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行合并分析；反之，P＜0.1且I2＞50%，則各研究間存在統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性，采用隨機效應(yīng)模型進(jìn)行合并分析。若資料為連續(xù)型資料，用SMD表示，顯著性檢驗水準(zhǔn)α=0.05。

2 結(jié)果

2.1 納入研究的基本特征和質(zhì)量評價 通過檢索各數(shù)據(jù)庫，共獲得文獻(xiàn)109篇，查重后去除文獻(xiàn)19篇，通過閱讀題目和摘要后排除62篇文獻(xiàn)，最后閱讀全文共納入28篇［10-27］，其中中文28篇，英文0篇，因英文文獻(xiàn)無兩藥聯(lián)合治療HDCP的研究，故納入英文文獻(xiàn)0篇。28篇文獻(xiàn)中，試驗組共1 519例患者，對照組共1 503例患者。納入文獻(xiàn)基本情況及質(zhì)量評價結(jié)果見表1。

表1 納入研究的基本特征和質(zhì)量評分結(jié)果

續(xù)表1

2.2 Meta分析結(jié)果

2.2.1 總有效率 28篇文獻(xiàn)中，有1篇［16］未對2組治療的總有效率進(jìn)行比較。異質(zhì)性檢驗結(jié)果提示各研究間不存在統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（I2＝32.80%，P=0.052），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行合并分析，Meta分析結(jié)果顯示，試驗組治療總有效率顯著高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（RD=0.14，95%C I：0.12～0.17，P＜0.05），見圖1。

圖1 2組治療總有效率比較的Meta分析森林圖

2.2.2 紅細(xì)胞比容 28篇文獻(xiàn)中，17篇文獻(xiàn)未對紅細(xì)胞比容進(jìn)行比較，對其余11篇［10-11，13，15，17，20，24，30，35-37］進(jìn)行比較。異質(zhì)性檢驗結(jié)果提示各研究間存在較高的異質(zhì)性（I2＝91.10%，P＜0.01），采用隨機效應(yīng)模型進(jìn)行分析。Meta分析結(jié)果顯示，治療后試驗組紅細(xì)胞比容顯著低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（SM D=-1.84，95%CI：-1.96～-1.71，P＜0.05），見圖2。

2.2.3 血粘度 共有11篇［10-11，13，15，17，20，24，30，35-37］文獻(xiàn)對治療前后血粘度進(jìn)行比較，各研究間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（I2＝27.10%，P＞0.01），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析。Meta分析結(jié)果顯示，治療后試驗組血粘度顯著低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（SMD=-1.29，95%C I：-1.41～-1.17，P＜0.05），見圖3。

2.2.4 24 h尿蛋白 共有11篇［13，15-17，20，23-24，29-30，35，37］文獻(xiàn)對24 h尿蛋白進(jìn)行比較，各研究間存在統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（I2＝97.40%，P＜0.01），采用隨機效應(yīng)模型進(jìn)行分析。Meta分析結(jié)果顯示，治療后試驗組患者24 h尿蛋白含量顯著低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（SM D=-0.26，95%CI：-0.38～-0.14，P＜0.01），見圖4。

2.2.5 不良反應(yīng) 共有14篇［12，14，19，21-23，27，29，31-32，34-35，37］文獻(xiàn)納入不良反應(yīng)這一結(jié)局指標(biāo)，各研究間存在統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（I2＝57.00%，P=0.004），采用隨機效應(yīng)模型進(jìn)行分析。Meta分析結(jié)果顯示，與對照組相比，試驗組不良反應(yīng)發(fā)生率低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（R D=-0.15，95%CI：-0.19～-0.11，P＜0.05），見圖5。

2.3 敏感性分析 紅細(xì)胞比容敏感性分析發(fā)現(xiàn)童玲等［24］、陸金芬［15］、季珊珊［30］、胡虹宇［36］的研究相對于其它研究敏感性較大，將其剔除后，Meta分析各研究間統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性變化不大，提示本研究結(jié)果較穩(wěn)定，見圖6。24 h尿蛋白敏感性分析發(fā)現(xiàn)，張宏佳等［35］、劉海寧等［16］、童玲等［24］、付瑤［17］、姜友菊［13］的研究較其它研究敏感性較大，逐一剔除后，結(jié)果不存在顯著性差異，提示本研究結(jié)果較穩(wěn)定，見圖7。不良反應(yīng)敏感性分析發(fā)現(xiàn)，張宏佳等［35］的研究敏感性較其他研究敏感性大，剔除其研究后，異質(zhì)性降低，見圖8。

圖2 2組治療后紅細(xì)胞比容的Meta分析森林圖

圖3 2組治療后血粘度的Meta分析森林圖

圖4 2組治療后24 h尿蛋白的Meta分析森林圖

圖5 2組治療后不良反應(yīng)發(fā)生率的Meta分析森林圖

2.4 發(fā)表偏倚檢驗 Egger's檢驗結(jié)果顯示：（1）總有效率：P=0.05，提示無發(fā)表偏倚；（2）紅細(xì)胞比容：P=0.226，提示無發(fā)表偏倚；（3）血粘度：P=0.542，提示無發(fā)表偏倚；（4）24 h尿蛋白：P=0.007，提示存在發(fā)表偏倚；（5）不良反應(yīng)：P=0.065，提示無發(fā)表偏倚。

圖6 紅細(xì)胞比容敏感性分析

圖7 24 h尿蛋白敏感性分析

圖8 不良反應(yīng)敏感性分析

3 討論

HDCP是孕婦在妊娠期間較常見的并發(fā)癥之一，一般發(fā)生在妊娠20周或產(chǎn)后2周左右［38］，在美國，15%的孕婦死亡是由高血壓及其并發(fā)癥引起的［2］。HDCP的病因尚不明確，是由母體、胎兒、胎盤等多種因素引起的［39］。

硫酸鎂因良好的解痙、鎮(zhèn)靜、降壓等作用成為治療HDCP的首選藥物［4］，硫酸鎂通過鎂離子抑制乙酰膽堿的釋放來阻斷神經(jīng)和肌肉間的傳導(dǎo)，從而使骨骼肌松弛［40］；鎂離子作用于交感神經(jīng)時會阻礙其傳遞，從而使血管擴張，血壓下降，消除水腫［41］；硫酸鎂通過刺激血管中的前列腺素，能有效抑制內(nèi)皮素的合成，緩解血管痙攣，并且能提高母嬰間血紅蛋白的親和力［42］。但硫酸鎂使用量過高，會導(dǎo)致患者產(chǎn)生尿量減少、膝腱反射消失、呼吸麻痹、心腎功能不全等副反應(yīng)［5，42］。阿司匹林以水解后水楊酸的形式分布全身組織，小劑量阿司匹林通過調(diào)節(jié)前列腺素與血栓素的比例，降低血管對縮血管活性物質(zhì)的敏感性，抑制環(huán)氧化酶的生成，從而降低血栓素的合成，起到舒張血管、抑制血小板聚集的作用［43-44］，小劑量阿司匹林的使用可以為硫酸鎂發(fā)揮作用創(chuàng)造條件，快速緩解癥狀。因此硫酸鎂聯(lián)合小劑量阿司匹林使用可以提高治療效果，減少不良反應(yīng)的發(fā)生。

本研究共納入28篇文獻(xiàn)，對5個結(jié)局指標(biāo)進(jìn)行比較，Meta分析結(jié)果顯示，試驗組總有效率顯著 高 于 對 照 組（RD=0.14，95%C I：0.12～0.17，P＜0.05）；試 驗 組 的 紅 細(xì) 胞 比 容（S M D=-1.84，95%C I：-1.96～-1.71，P＜0.05）、血粘度（SM D=-1.29，95%C I：-1.41～-1.17，P＜0.05）、尿蛋白含量（SM D=-0.26，95%CI：-0.38～-0.14，P＜0.01）顯著低于對照組。共14篇文獻(xiàn)對不良反應(yīng)發(fā)生率進(jìn)行比較，不良反應(yīng)包括惡心、嘔吐、便秘、腹瀉等，Meta分析結(jié)果顯示試驗組不良反應(yīng)發(fā)生率低于對照組，比硫酸鎂單獨治療安全性更高（RD=-0.15，95%C I：-0.19～-0.11，P＜0.05）。

本研究中，在對紅細(xì)胞比容、24 h尿蛋白進(jìn)行Meta分析時，異質(zhì)性較大，敏感性分析顯示，對紅細(xì)胞比容，童玲等［24］、陸金芬［15］、季珊珊［30］、胡虹宇［36］的研究較其它研究敏感性較大，在剔除童玲等［24］的研究重新分析后，異質(zhì)性變化不大，提示研究結(jié)果較穩(wěn)定，造成異質(zhì)性的原因可能是：童玲等［24］、陸金芬［15］、胡虹宇［36］的研究治療時間最長，治療時間為用藥至妊娠結(jié)束和2周，而其他研究中，除張俠［20］的研究是治療2周，其他均為3 d；對24 h尿蛋白，經(jīng)敏感性分析提示，逐一剔除張宏佳等［35］、劉海寧等［16］、童玲等［24］、付瑤［17］、姜友菊［13］的研究進(jìn)行重新分析，異質(zhì)性變化不大，提示結(jié)果較穩(wěn)定，在本次研究中出現(xiàn)異質(zhì)性的原因可能有：（1）患者自身校正因素不同，姜友菊［13］等對患者的病情分級進(jìn)行校正，但其他研究沒有進(jìn)行此校正；（2）大部分研究對患者進(jìn)行飲食方面的指導(dǎo)，但部分研究沒進(jìn)行。對不良反應(yīng)敏感性分析發(fā)現(xiàn)，剔除張宏佳［35］的研究后，異質(zhì)性降低，提示張宏佳［35］的研究是異質(zhì)性的來源，可能是因為張宏佳的研究樣本量比其他研究樣本量大等原因。

本研究局限性：（1）本研究納入全部為中文文獻(xiàn)，因我國與國外的生活方式、飲食習(xí)慣的不同，可能會對結(jié)果產(chǎn)生影響。（2）文獻(xiàn)質(zhì)量較低，且藥物使用方案存在不同，存在偏倚的風(fēng)險較高。因此，還需要更多大樣本的高質(zhì)量臨床研究來驗證本研究的結(jié)論。