四川片區(qū)51萬(wàn)余例新生兒苯丙酮尿癥篩查分析

楊麗涓，歐明才，張 鈺，胡 琦，周婧瑤，陳雪蓮，蘇星月

(四川省婦幼保健院，四川 成都 610045)

苯丙酮尿癥(PKU)為常染色體隱形遺傳病，患兒為苯丙氨酸羥化酶(PAH)的先天缺乏或活性降低，致苯丙氨酸不能正常羥化成酪氨酸，苯丙氨酸及其酮酸在體內(nèi)堆積進(jìn)而引發(fā)該疾病。臨床表現(xiàn)不均一，其主要臨床特征為智力、體格發(fā)育落后，精神行為異常等?；純喝绻谠缙谟枰缘捅奖彼犸嬍持委?，可防止智力嚴(yán)重障礙及繼發(fā)癲癇等疾病的發(fā)生[1]。因此，PKU新生兒的篩查是早期發(fā)現(xiàn)患兒并及時(shí)予以治療的關(guān)鍵所在。本文根據(jù)四川省新生兒疾病篩查中心2015年1月至2016年12月的PKU篩查數(shù)據(jù)和確診結(jié)果進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，旨在了解四川片區(qū)PKU的篩查情況和發(fā)病率，現(xiàn)報(bào)道如下。

1對(duì)象與方法

1.1研究對(duì)象

標(biāo)本來(lái)源于四川省新生兒疾病篩查中心篩查片區(qū)的各市縣區(qū)開展新生兒疾病篩查的機(jī)構(gòu)。選取2015年1月至2016年12月四川省12個(gè)片區(qū)共計(jì)517 751例新生兒的PKU篩查數(shù)據(jù)作為研究對(duì)象。

1.2方法

1.2.1標(biāo)本的采集和遞送

按照《2010年衛(wèi)生部新生兒疾病篩查技術(shù)規(guī)范》的要求，于新生兒出生72h后，在其足跟的內(nèi)、外側(cè)采血，滴于S&903濾紙片上，將血片懸空平置自然晾干(避免受潮、污染、烘烤、陽(yáng)光及紫外線曬射)呈深褐色后，裝入塑料封口袋中密封，置于2～8℃冰箱保存，每周2次快遞到四川省新生兒疾病篩查中心實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)。

1.2.2儀器和試劑

試劑為豐華公司提供的苯丙氨酸測(cè)定試劑盒，儀器為芬蘭WALLAC公司提供的1420 Victor2D型分析儀，振蕩器為WALLAC公司提供的1296-003型振蕩器，洗板機(jī)為匯松提供的PW-960型全自動(dòng)酶標(biāo)洗板機(jī)。

1.2.3質(zhì)量控制

每次實(shí)驗(yàn)均帶有試劑盒提供的低、中兩個(gè)水平的質(zhì)控樣品，質(zhì)控結(jié)果均符合要求。每年參加衛(wèi)生部臨床檢驗(yàn)中心干血片PKU室間質(zhì)量評(píng)價(jià)，成績(jī)合格。

1.2.4檢測(cè)和確診

實(shí)驗(yàn)采用熒光分析法，篩查切值采用本中心制定的1.8μU/mL[2]。PKU水平初篩≥1.8μU/mL為異常，經(jīng)原始血片復(fù)查仍≥1.8μU/mL為可疑陽(yáng)性兒，召回復(fù)查后再次≥1.8μU/mL即通知確診；PKU水平初篩≥2.5μU/mL為異常，經(jīng)原始血片雙孔復(fù)查≥1.8μU/mL為可疑陽(yáng)性兒，召回復(fù)查后再次≥1.8μU/mL即通知確診；PKU水平初篩≥2.5μU/mL為異常，經(jīng)原始血片雙孔復(fù)查≥4.0μU/mL則立即通知確診。PKU水平仍高于1.8μU/mL時(shí)，疑似為高苯丙氨酸血癥，進(jìn)一步檢測(cè)尿蝶呤譜、四氫生物蝶呤缺乏癥(BH4)負(fù)荷試驗(yàn)、紅細(xì)胞二氫碟啶還原酶(DHPR)，部分病例進(jìn)行串聯(lián)質(zhì)譜(MSMS)、尿氣相色譜質(zhì)譜(GCMS)和PAH基因突變分析，以鑒別PAH缺乏性高苯丙氨酸血癥(HPA)和四氫生物蝶呤缺乏癥[3-4]。

1.2.5分型

對(duì)PAH通常根據(jù)治療前最高的血苯丙氨酸(Phe)濃度或天然蛋白質(zhì)攝入足夠情況下血Phe濃度分類，經(jīng)典型PKU：血Phe≥1 200μmol/L(20mg/dL)；輕度PKU：血Phe為360～<1 200μmol/L(6～10mg/dL)；輕度HPA：血Phe為120～360μmol/L(2～6mg/dL)。

1.3統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

應(yīng)用SPSS 23.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，率的比較采用χ2檢驗(yàn)，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2結(jié)果

2.1四川片區(qū)的不同地區(qū)PKU初篩、召回、確診及失訪情況

2.1.1一般情況

本中心所轄12個(gè)片區(qū)于2015年1月至2016年12月篩查新生兒共計(jì)517 751例，初篩陽(yáng)性638例，初篩陽(yáng)性率0.12%，召回復(fù)查511例，初篩陽(yáng)性召回率80.09%，通知確診78例，召回確診61例，確診召回率為78.21%，失訪144例，失訪率0.28‰(1/3 595)。

2.1.2初篩陽(yáng)性率情況

在初篩陽(yáng)性率方面，攀枝花、雅安市、甘孜州較高，均>0.20%；廣元市、內(nèi)江市、資陽(yáng)市較低，均<0.06%；甘孜州最高，資陽(yáng)市最低；不同地區(qū)初篩陽(yáng)性率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=184.469，P<0.05)。

2.1.3初篩陽(yáng)性召回率情況

在初篩陽(yáng)性召回率方面，內(nèi)江市、資陽(yáng)市最高，均全部召回；巴中市、綿陽(yáng)市、雅安市較高，均>90.00%；甘孜州、阿壩州、涼山州較低，均<50.00%；涼山州最低，為15.79%。

2.1.4確診召回率情況

在確診召回率方面，內(nèi)江市、廣元市、阿壩州最高，均全部召回；達(dá)州市、綿陽(yáng)市、遂寧市較高，均>80.00%；涼山州、甘孜州較低，均<60.00%；涼山州最低，為37.50%。

2.1.5失訪率情況

在失訪率方面，甘孜州最高，為0.43%(1/232)；阿壩州、涼山州、攀枝花較高，其余較低；內(nèi)江市最低，為0；不同地區(qū)失訪率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=319.112，P<0.05)。

四川片區(qū)的不同地區(qū)PKU篩查情況見表1。

表1 四川片區(qū)的不同地區(qū)PKU初篩、召回、確診及失訪情況(n)

2.2四川片區(qū)的不同地區(qū)PKU發(fā)病率情況

2.2.1一般情況

本中心確診HPA共計(jì)30例，包括輕度HPA 11例(36.67%)、輕度PKU 4例(13.33%)、經(jīng)典型PKU 11例(37.67%)和四氫生物蝶呤缺乏癥(BH4D) 4例(13.33%)。HPA發(fā)病率為0.58/萬(wàn)(1/17 258)，其中PAH發(fā)病率為0.50/萬(wàn)(1/19 914)、BH4D發(fā)病率為0.08/萬(wàn)(1/129 438)。綿陽(yáng)市HPA發(fā)病率最高，為1.42/萬(wàn)(1/7 064)；阿壩州、廣元市較高；巴中市、內(nèi)江市、涼山州、遂寧市較低；甘孜州、攀枝花最低，均為0。

2.2.2按戶籍分類情況

因篩查中心無(wú)甘孜州、阿壩州和涼山州新生兒戶籍信息，其余9個(gè)片區(qū)篩查新生兒農(nóng)村戶籍共計(jì)293 402例、城市戶籍103 997例。確診HPA農(nóng)村戶籍25例、城市戶籍5例。農(nóng)村HPA發(fā)病率為0.78/萬(wàn)(1/12 757)，城市HPA發(fā)病率為0.38/萬(wàn)(1/25 999)，農(nóng)村發(fā)病率高于城市，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=1.802，P>0.05)。

四川片區(qū)的不同地區(qū)PKU發(fā)病率情況見表2。

表2 四川片區(qū)的不同地區(qū)PKU發(fā)病率情況

3討論

3.1四川片區(qū)PKU發(fā)病率分析

本資料顯示，四川片區(qū)HPA發(fā)病率為0.58/萬(wàn)(1/17 258)，12個(gè)片區(qū)的HPA發(fā)病率存在差異，HPA農(nóng)村發(fā)病率高于城市，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。四川片區(qū)HPA發(fā)病率略低于全國(guó)的1/11 376[5]；略高于成都市的1/25 940[6]，這可能與標(biāo)本來(lái)自不同地區(qū)有關(guān)；明顯低于甘肅省的1/3 420[7]，符合我國(guó)PKU發(fā)病率南方人群低于北方人群的特點(diǎn)。本資料顯示，甘孜州HPA發(fā)病率為0，阿壩州為1.14/萬(wàn)(1/8 741)，涼山州為0.19/萬(wàn)(1/51 769)，攀枝花為0；但甘孜州、阿壩州、涼山州、攀枝花失訪率較高，這幾個(gè)市州的HPA實(shí)際發(fā)病率可能更高。

3.2失訪原因分析

①部分家長(zhǎng)文化程度低，對(duì)新生兒疾病篩查工作存在誤解[8]，不能正確認(rèn)識(shí)其重要性，多次通知均拒絕進(jìn)一步召回檢查，或以為是詐騙電話不予接聽；②部分家長(zhǎng)認(rèn)為自己的孩子是正常的，醫(yī)院通知復(fù)查目的是賺錢；③家庭經(jīng)濟(jì)條件差，覺得復(fù)查確診后也支付不起治療費(fèi)用；④所留個(gè)人信息不真實(shí)；⑤甘孜州、阿壩州、涼山州、攀枝花屬于四川較邊遠(yuǎn)地區(qū)，外出務(wù)工人較多，人口流動(dòng)性大，地址電話號(hào)碼等變更造成失聯(lián)[9]；⑥新生兒已死亡，無(wú)法召回。

3.3改善失訪情況的措施

①與政府部門協(xié)作，通過(guò)多種途徑加大新生兒疾病篩查知識(shí)宣傳力度，如印制宣傳手冊(cè)、電視媒體宣傳、孕婦學(xué)校講座、分娩處醫(yī)護(hù)人員宣教等[8]；②將篩查結(jié)果及提示以手機(jī)短信形式發(fā)送至患兒監(jiān)護(hù)人手機(jī)；③定期開展基層醫(yī)護(hù)人員工作培訓(xùn)，總結(jié)并改進(jìn)工作實(shí)施情況；④宣傳國(guó)家遺傳代謝病補(bǔ)救助項(xiàng)目，使符合條件的家庭得到補(bǔ)貼，減輕治療費(fèi)用壓力。

3.4提高篩查質(zhì)量的措施

根據(jù)新生兒疾病篩查工作的成本—效益分析[10]，PKU篩查的效益成本比為1∶4.08，說(shuō)明新生兒疾病篩查具有顯著的社會(huì)效益和良好的經(jīng)濟(jì)效益[11]。新生兒疾病篩查是一項(xiàng)多環(huán)節(jié)系統(tǒng)公共衛(wèi)生工程，包括篩查、復(fù)查、確診、治療和隨訪等。為了不斷提高篩查質(zhì)量，需嚴(yán)格把關(guān)各個(gè)步驟：①通過(guò)《貧困地區(qū)新生兒疾病篩查項(xiàng)目》可幫助經(jīng)濟(jì)條件差的家庭支付篩查費(fèi)用，加強(qiáng)基層單位工作力度，對(duì)特殊情況如早產(chǎn)兒、低體重兒等延遲采血的加以追蹤，以提高篩查率；②注重血片質(zhì)量，血斑采集存放要符合規(guī)范要求，信息填寫完整準(zhǔn)確；③遞送時(shí)間及時(shí)，實(shí)驗(yàn)檢測(cè)及時(shí)，操作仔細(xì)，使篩查結(jié)果更加準(zhǔn)確；④定期進(jìn)行片區(qū)親自督導(dǎo)工作，檢查和改進(jìn)基層新生兒篩查工作質(zhì)量等。

3.5進(jìn)展及展望

四川省新生兒疾病篩查中心已開展串聯(lián)質(zhì)譜篩查項(xiàng)目，可一次性檢測(cè)48個(gè)遺傳代謝病指標(biāo)，計(jì)劃進(jìn)一步推廣該項(xiàng)目以服務(wù)更多的社會(huì)群眾?；驒z測(cè)確診已成為當(dāng)今時(shí)代的新生兒篩查主流，可為下一胎的遺傳咨詢和產(chǎn)前診斷提供依據(jù)。四川省與浙江省等的新生兒篩查工作還存在較大的差距，我們將不斷努力，爭(zhēng)取早日將串聯(lián)質(zhì)譜、氣相色譜和基因檢測(cè)技術(shù)普及開來(lái)，以期得到更準(zhǔn)確的診斷結(jié)果。