晚期三陰性乳腺癌的治療進(jìn)展

楊柳，王殊

（北京大學(xué)人民醫(yī)院 乳腺中心，北京 100044）

三陰性乳腺癌（Triple-negative breast cancer，TNBC）是指雌激素和孕激素激素受體陰性，HER-2受體陰性的一類乳腺癌分子亞型，其發(fā)病率占乳腺癌總體發(fā)病率10%～15%[1]。TNBC異質(zhì)性和侵襲性強(qiáng)，治療至復(fù)發(fā)時(shí)間短，內(nèi)臟轉(zhuǎn)移發(fā)生率高，遠(yuǎn)期預(yù)后較其他亞型乳腺癌差，一旦出現(xiàn)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移，其中位生存期不足1年。

由于缺少雌激素受體及HER-2受體蛋白等特異性治療靶點(diǎn)，TNBC在輔助治療及晚期治療階段仍以蒽環(huán)、紫杉類等化療為主。但耐藥及多重耐藥機(jī)制極大程度降低了TNBC患者對于標(biāo)準(zhǔn)蒽環(huán)或紫杉類化療的敏感性，限制了輔助及晚期各線化療的有效性，使30%～40%的早至中期TNBC患者因腫瘤進(jìn)展而死亡[2]。

目前，基于對腫瘤細(xì)胞DNA同源重組修復(fù)缺陷（homologous recombination defects，HRD）機(jī)制、聚腺苷二磷酸核糖聚合酶（Ppoly ADP-ribose polymerase）抑制劑、抗體藥物偶聯(lián)物（antibodydrug coupling drugs，ADC）、腫瘤免疫治療等多方面的不斷探索，為晚期TNBC的精準(zhǔn)治療開辟了新的方向。

1 鉑類藥物治療BRCA1/2突變的晚期TNBC

BRCA1/2為乳腺癌和卵巢癌易感基因，60%～80%胚系BRCA1突變（gBRCA1/2）攜帶者為TNBC患者[3]?，F(xiàn)有研究[4]表明，BRCA1/2基因在腫瘤細(xì)胞DNA同源重組修復(fù)中起重要作用，BRCA1參與啟動同源重組修復(fù)并調(diào)控信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，BRCA2同DNA重組酶RAD51結(jié)合并促進(jìn)其同DNA損傷位點(diǎn)結(jié)合，進(jìn)而穩(wěn)定復(fù)制叉、維持基因組完整性。BRCA1/2基因發(fā)生突變或表觀遺傳改變可導(dǎo)致DNA同源重組缺陷，使基因組或染色體高度不穩(wěn)定，進(jìn)一步導(dǎo)致細(xì)胞對鉑類等DNA損傷藥物敏感性提高[5]。

TBCRC009[6]、CBCSG006[7]和 TNT[8]等研究表明，晚期各線治療中，蒽環(huán)或紫杉類藥物耐藥且攜帶胚系BRCA1/2突變的TNBC患者對鉑類藥物（卡鉑或順鉑）的治療反應(yīng)性良好，且可改善患者預(yù)后（表1）。其中，TNT研究[8]是一項(xiàng)III期、多中心、交叉設(shè)計(jì)的隨機(jī)對照研究，探索單藥卡鉑（AUC6，第1天，1次/3周）對比多西他賽（100 mg/m2，第1天，1次/3周）治療gBRCA1/2突變晚期乳腺癌或轉(zhuǎn)移性TNBC患者療效。在55例（14.62%）攜帶gBRCA1/2突變基因的患者亞組中，卡鉑較多西他賽具有治療優(yōu)勢，治療客觀反應(yīng)率提高34.7%（P=0.03），無進(jìn)展生存期取得2.6個(gè)月獲益（P=0.04）。在BRCA1/2野生型（wBRCA1/2）患者亞組中，順鉑對比多西他賽治療反應(yīng)性及預(yù)后情況并無明顯差異。

2017年第4版晚期乳腺癌國際共識會議（ABC4）指南推薦：對于gBRCA1/2相關(guān)的晚期TNBC，在輔助和/或晚期各線治療進(jìn)展后推薦使用鉑類藥物（II/A級別推薦）。同時(shí)，推薦晚期TNBC患者盡早接受gBRCA1/2突變檢測（I/A級別推薦）。

表1 鉑類治療gBRCA1/2突變晚期TNBC療效有關(guān)臨床研究Table1 Clinical studies concerning platinum therapy in gBRCA1/2-mutated advanced breast cancer

2 PARP抑制劑治療BRCA1/2突變的晚期TNBC

PARP是一種廣泛存在于真核細(xì)胞中的多功能蛋白質(zhì)翻譯后修飾酶家族，對保持基因組穩(wěn)定性發(fā)揮重要意義。PARP抑制劑可抑制PARP的催化活性，通過“PARP trapping”機(jī)制[9]，從而阻礙“PARP化”過程導(dǎo)致DNA單鏈損傷修復(fù)障礙[10]。2015年Farmer等[11]研究發(fā)現(xiàn)BRCA1/2突變的小鼠胚胎干細(xì)胞（ES細(xì)胞）對PARP抑制劑敏感度較BRCA1/2野生型細(xì)胞提高1000倍。隨后，OlympiAD研究[12]和EMBRACA研究[13]證實(shí)PARP抑制劑olaparib（奧拉帕尼）和talazoparib（他唑帕利）單藥用于晚期各線gBRCA1/2基因突變TNBC患者的良好臨床療效與安全性。

OlympiAD[12]是一項(xiàng)III期、開放的隨機(jī)對照研究，入組晚期gBRCA1/2突變的乳腺癌患者（其中49.6%為TNBC），對比單藥olaparib（300 mg，2次/d）與標(biāo)準(zhǔn)化療的療效差異。olaparib組在首要研究終點(diǎn)PFS方面取得2.8個(gè)月獲益（HR=0.58，P＜0.001），且治療客觀反應(yīng)率提高31.1%。單藥olaparib組3級以上不良反應(yīng)發(fā)生率低于標(biāo)準(zhǔn)化療組（36.6% vs.50.5%），因副反應(yīng)導(dǎo)致治療中斷olaparib組發(fā)生率為5%，標(biāo)準(zhǔn)化療組發(fā)生率為8%，無明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

EMBRACA研究[13]是一項(xiàng)開放、III期的隨機(jī)對照臨床研究，在gBRCA1/2突變的晚期HER-2陰性乳腺癌患者人群中，對比talazoparib單藥（1 mg/d，287例）與標(biāo)準(zhǔn)化療方案的有效性和安全性。talazoparib單藥組在首要終點(diǎn)PFS中取得3.0月獲益（HR=0.542，P＜0.0001），24周總緩解率較標(biāo)準(zhǔn)治療組提高35.4%（62.6% vs.27.2%，HR=4.99，P＜0.0001），CBR提高32.5%（68.6% vs.36.1%）。不良反應(yīng)方面，talazoparib單藥組3級以上血液學(xué)不良反應(yīng)發(fā)生率較高（55% vs.39%）,但非血液學(xué)不良反應(yīng)發(fā)生率低。

目前，奧拉帕尼及他唑帕利已經(jīng)由FDA批準(zhǔn)上市。2017年第4版晚期乳腺癌國際共識會議（ABC4）指南推薦：對于胚系BRCA1/2突變晚期TNBC在輔助和/或晚期各線治療進(jìn)展后推薦使用PARP抑制劑奧拉帕尼或他唑帕利（I/B級別推薦）。除此之外，其他種類PARP抑制劑，如：niraparib（尼拉帕尼）、rucaparib（魯卡帕尼）和veliparib（維利帕尼），治療gBRCA1/2突變晚期TNBC有關(guān)臨床試驗(yàn)仍處I～I(xiàn)I期階段，以期為晚期TNBC癌患者提供高效、低毒的精準(zhǔn)靶向治療新選擇。

3 “BRCAness”表型檢測揭示晚期TNBC治療新靶點(diǎn)

“BRCAness”的概念最先由Ashworth等[14]于2004年提出，發(fā)現(xiàn)在部分散發(fā)性乳腺癌和卵巢癌患者中，具有和gBRCA1/2突變遺傳性腫瘤相同的HRD表型，基因組及染色體不穩(wěn)定性增加，對DNA損傷類化療藥物敏感性上升。通過同源重組系統(tǒng)相關(guān)基因檢測、啟動子甲基化檢測、基因組及染色體不穩(wěn)定性特征檢測以及有關(guān)基因體外功能分析等方法，可有效識別“BRCAness”表型,進(jìn)而擴(kuò)大同源重組缺陷人群識別范圍，使散發(fā)性、耐藥性TNBC患者從DNA損傷藥物治療中進(jìn)一步取得獲益。但目前“BRCAness”表型檢測尚未應(yīng)用于臨床實(shí)踐，其預(yù)測價(jià)值有待高級別循證醫(yī)學(xué)證據(jù)支持。

4 ADC治療晚期TNBC

ADC治療是實(shí)體腫瘤治療的新方法。ADC藥物由一個(gè)單克隆抗體及與之結(jié)合的某種化學(xué)藥物構(gòu)成，抗體特異性結(jié)合于細(xì)胞表面受體，使得化學(xué)藥物內(nèi)在化從而發(fā)揮作用，從而提高腫瘤細(xì)胞內(nèi)的化療藥物濃度而降低藥物的副反應(yīng)及耐藥性。T-DM1是最早應(yīng)用于HER-2過表達(dá)晚期乳腺癌治領(lǐng)域的ADC藥物，且取得一定療效[15]。受此啟發(fā)，部分ADC藥物，如第二代ADC藥物sacituzumab govitecan（IMMU-132），開始用于晚期TNBC患者的治療。

IMMU-132是人源化抗滋養(yǎng)層細(xì)胞表面抗原2（trop-2）單克隆抗體hRS7與SN-38（拓?fù)洚悩?gòu)酶I抑制劑）的偶聯(lián)物。trop-2在TNBC中過表達(dá)，研究證實(shí)，將trop-2抗體與SN-38偶聯(lián)后使SN-38更精準(zhǔn)的作用于腫瘤細(xì)胞，提高腫瘤細(xì)胞內(nèi)SN-38藥物濃度，同時(shí)降低不良反應(yīng)發(fā)生率[16]。

IMMU-132-01[17]是一項(xiàng)I/II期、單臂、多中心的臨床研究，納入至少接受過一線治療的晚期TNBC患者108例，研究其接受單藥sacituzumab govitecan治療的療效及安全性。結(jié)果表明，治療客觀緩解率為33.3%，緩解持續(xù)時(shí)間為7.7個(gè)月（95% C I=4.9～10.8個(gè)月），臨床獲益率為45.4%，中位總生存期為13.0個(gè)月（95% CI=11.2～13.7個(gè)月）。不良反應(yīng)方面，同伊利替康相比，sacituzumab govitecan-hziy（IMMU-132）在最常見的血液學(xué)與消化道不良反應(yīng)發(fā)生率和嚴(yán)重程度上都明顯降低。

IMMU-132-01是全球第一項(xiàng)ADC單藥治療晚期TNBC前瞻性研究，雖缺少有效對照組，但其研究結(jié)果令人鼓舞，為晚期TNBC的精準(zhǔn)治療開辟了新的思路與方向。

5 腫瘤免疫治療與晚期TNBC

隨著對腫瘤免疫的不斷深入研究，免疫檢查點(diǎn)抑制劑、PD1/PD-L1抑制劑以及CTLA-4抑制劑開始用于以肺癌為主的實(shí)體腫瘤晚期治療。免疫治療的問世為治療多重耐藥TNBC提供了新方法。研究證實(shí)，在TNBC中，PD-L1表達(dá)較其他亞型高（特別是在免疫調(diào)節(jié)型TNBC分子亞型中）[18]，腫瘤浸潤T淋巴結(jié)細(xì)胞（TILs）水平高[19]，為TNBC的免疫治療提供理論基礎(chǔ)。

I期臨床研究結(jié)果證實(shí)pembrolizumab（MK-3475，PD-1單克隆抗體）[20]、atezolizumab（MPDL3280A、PD-L1單克隆抗體）[21]治療3線以上耐藥晚期TNBC有效率分別為18.5%及33%。III期IMpassion130研究[22]結(jié)果亦提示atezolizumab聯(lián)合白蛋白紫杉醇治療多重化療耐藥TNBC的有效性并可改善患者預(yù)后。2018年圣安東尼奧（SABCS）乳腺癌大會上首次報(bào)道其階段性性研究結(jié)果，對比安慰劑聯(lián)合白蛋白紫杉醇治療，聯(lián)用atezolizumab可使PD-L1陽性患者亞組無進(jìn)展生存期延長2.5個(gè)月（P=0.0025），總生存期延長9.5個(gè)月（P＜0.01）。

晚期TNBC免疫治療仍待突破，在免疫治療的應(yīng)答模式、安全性以及除PD1/PD-L1之外其他免疫治療標(biāo)志物的檢測等多方面仍需進(jìn)一步探索。

6 其他晚期TNBC治療的新方法

10%～15%TNBC表達(dá)雄激素受體（AR），該患者亞群化療耐藥性強(qiáng)，但對雄激素抑制治療反應(yīng)較好[23]。兩項(xiàng)II期臨床研究TBCRC011[24]、MDV3100-11[25]結(jié)果提示口服雄激素受體拮抗劑比卡魯胺、恩扎魯胺治療多重耐藥性AR陽性型TNBC臨床獲益率分別為19%和35%。目前AR拮抗劑還未被批準(zhǔn)用于乳腺癌臨床治療，但其用于AR陽性晚期TNBC內(nèi)分泌治療的前景相當(dāng)廣闊。

血管內(nèi)皮生長因子受體（VEGFR）抑制劑如貝伐單抗等，可通過抑制腫瘤血管的形成從而阻礙腫瘤的生長，發(fā)揮抗腫瘤作用。ECOG2100研究[26]結(jié)果提示貝伐珠單抗聯(lián)合紫杉醇治療HER-2陰性型晚期乳腺癌患者可獲得無進(jìn)展生存優(yōu)勢，但無總生存優(yōu)勢，且可增加不良反應(yīng)發(fā)生率，故尚未獲批臨床應(yīng)用。

除此之外，PI3K/Akt/mTOR通路抑制劑、熱休克蛋白90與組蛋白脫乙酰酶抑制劑治療晚期、多重耐藥性TNBC的相關(guān)基礎(chǔ)及臨床研究正在進(jìn)行，其結(jié)果值得期待。

7 小 結(jié)

總體來講，對于蒽環(huán)或紫杉類藥物耐藥晚期各線TNBC患者，尚缺少高效、精準(zhǔn)的治療靶點(diǎn)及有關(guān)藥物，隨著TNBC再分型、DNA損傷修復(fù)機(jī)制、腫瘤免疫及腫瘤耐藥機(jī)制的不斷深入，將為TNBC精準(zhǔn)治療提供更加有效、高頻的分子靶點(diǎn)，最大限度改善TNBC患者預(yù)后。