探討人類腸道菌群調(diào)節(jié)劑聯(lián)合抗抑郁藥物治療抑郁癥的臨床療效*

劉岱岳，郭文勇，范魯，李文俊，布龍華，朱建忠，林連英，許律琴

（廣東省江門(mén)市第三人民醫(yī)院 精神二科，廣東 江門(mén) 529000）

隨著我國(guó)社會(huì)經(jīng)濟(jì)的飛速發(fā)展，國(guó)民生活水平不斷提高，工作、生活、經(jīng)濟(jì)、家庭等各方面心理壓力和精神負(fù)擔(dān)隨之而來(lái)，這使得近30 年國(guó)內(nèi)抑郁癥患病率持續(xù)上升。抑郁癥不僅給患者的工作和生活帶來(lái)嚴(yán)重影響，且對(duì)患者家庭和社會(huì)造成極大負(fù)擔(dān)。抑郁癥發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，可能與遺傳、神經(jīng)內(nèi)分泌、性格特征、應(yīng)激事件等存在一定相關(guān)性。藥物治療成為該病目前主要的治療手段之一，但有調(diào)查發(fā)現(xiàn)［1］，一線抗抑郁藥物起效速度慢，臨床有效率也僅達(dá)到約50%，因此尋求新的用藥方案是目前抑郁癥治療的迫切需求。近年來(lái)有研究發(fā)現(xiàn)［2-3］，人類腸道菌群失調(diào)可能導(dǎo)致機(jī)體免疫功能紊亂，炎癥因子大量分泌，從而導(dǎo)致包括抑郁癥在內(nèi)的多種疾病發(fā)生。但是在抗抑郁藥物的基礎(chǔ)上聯(lián)合使用腸道菌群調(diào)節(jié)劑是否可以提高臨床療效還有待證實(shí)，目前國(guó)內(nèi)外對(duì)于該問(wèn)題的研究報(bào)道亦較為匱乏，鑒于此，本研究在抗抑郁藥物的基礎(chǔ)上聯(lián)合應(yīng)用不同腸道菌群調(diào)節(jié)劑治療抑郁癥患者，以探討該療法是否對(duì)抑郁癥具有增效作用，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2017 年7 月至2018 年 6 月本院門(mén)診和住院部收治的抑郁癥患者300 例，其中男126 例，女174 例；年齡18～60 歲，平均（37.98±5.90）歲。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合美國(guó)精神病學(xué)會(huì)（American Psychiatric Association,APA）出版的《精神障礙診斷與統(tǒng)計(jì)手冊(cè)（第5 版）》（Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders-Ⅴ, DSM-Ⅴ）［4］中抑郁障礙當(dāng)前發(fā)作的診斷標(biāo)準(zhǔn)，為單相抑郁，漢密爾頓抑郁量表（Hamilton Depression Scale, HAMD）（24 項(xiàng)）評(píng)分≥8 分；②年齡 18～60 歲，漢族，中國(guó)國(guó)籍；③接受正規(guī)教育≥6 年，中國(guó)修訂的韋氏成人智力測(cè)驗(yàn)（Wechsler Adult Intelligence Scale,WAIS）結(jié)果顯示有充分的理解能力；④未發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重的軀體疾病，未懷孕，無(wú)腦外傷史；⑤未合并其他精神疾病及軸Ⅱ障礙：如人格障礙或精神發(fā)育遲滯、腦器質(zhì)性疾病等；⑥未合并精神分裂癥、分裂情感性精神病、雙相情感障礙、躁狂發(fā)作病史等；⑦進(jìn)行相關(guān)測(cè)試前6 個(gè)月內(nèi)無(wú)酒精與物質(zhì)濫用史，目前診斷為非物質(zhì)所致精神障礙；⑧進(jìn)行相關(guān)測(cè)試前24 h 內(nèi)未出現(xiàn)藥物所致明顯鎮(zhèn)靜狀態(tài)。排除標(biāo)準(zhǔn)：①昏迷及神經(jīng)系統(tǒng)疾病或其它嚴(yán)重軀體疾病影響日常生活自理、社會(huì)功能者；②視覺(jué)聽(tīng)覺(jué)障礙者；③對(duì)本研究所用藥物存在過(guò)敏史或出現(xiàn)過(guò)敏且不能耐受者；④治療期間必須使用抗生素者。本次研究已經(jīng)本院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)；所有患者及其家屬均對(duì)本次研究知情同意，并簽署知情同意書(shū)。將300 例患者隨機(jī)分為6 組，艾司西酞普蘭+培菲康組、舍曲林+培菲康組、米氮平+培菲康組、艾司西酞普蘭組、舍曲林組和米氮平組，各50 例。艾司西酞普蘭+培菲康組中男21 例，女29 例，年齡（37.80±5.31）歲；舍曲林+培菲康組中男22 例，女28 例，年齡（37.72±5.03）歲；米氮平+培菲康組中男20 例，女30 例，年齡（37.94±4.95）歲；艾司西酞普蘭組中男23 例，女27 例，年齡（38.05±4.58）歲；舍曲林組中男19 例，女31 例，年齡（37.80±5.31）歲，米氮平組中男21 例，女29 例，年齡（38.10±4.55）歲。6 組患者之間性別構(gòu)成和年齡分布比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 方法

1.2.1 治療方法 ①艾司西酞普蘭+培菲康組：給予草酸艾司西酞普蘭片（百適可，5 mg/片，國(guó)藥準(zhǔn)字H20080599，山東京衛(wèi)制藥有限公司）以及雙歧桿菌三聯(lián)活菌膠囊（培菲康，0.21 g/膠囊，國(guó)藥準(zhǔn)字S10950032，上海上藥信誼藥廠有限公司）口服；②舍曲林+培菲康組：給予鹽酸舍曲林分散片（唯他停，50 mg/片，國(guó)藥準(zhǔn)字H20090337，浙江京新藥業(yè)股份有限公司）以及雙歧桿菌三聯(lián)活菌膠囊（同上）口服；③米氮平+培菲康組：給予米氮平片［派迪生，15 mg/片，國(guó)藥準(zhǔn)字H20100103，華裕（無(wú)錫）制藥有限公司］以及雙歧桿菌三聯(lián)活菌膠囊（同上）口服；④艾司西酞普蘭組：僅給予草酸艾司西酞普蘭片（同上）口服；⑤舍曲林組：僅給予鹽酸舍曲林分散片（同上）口服；⑥米氮平組：僅給予米氮平片（同上）口服。

抗抑郁藥物的使用依據(jù)病情進(jìn)行相應(yīng)調(diào)整，保證在安全劑量范圍之內(nèi)。雙歧桿菌三聯(lián)活菌膠囊治療腹瀉的劑量為2～4 粒/次，2 次/d，故本次研究擬用劑量為1 粒/次，2 次/d。所有患者均連續(xù)治療4 周。在治療過(guò)程中，如果患者合并有精神病性癥狀，統(tǒng)一給予利培酮抗精神病治療，如有失眠情況，統(tǒng)一給予艾司唑侖處理，如有焦慮情況，則統(tǒng)一給予坦度螺酮處理。

1.2.2 評(píng)估方法 治療前和治療1、2、4 周后，分別采用以下量表對(duì)所有患者進(jìn)行評(píng)估，觀察治療前后抑郁癥的改善情況，再采用藥物副反應(yīng)量表（Treatment Emergent Symptom Scale,TESS）于治療1、2、4 周時(shí)評(píng)估藥物相關(guān)的不良反應(yīng)。

①漢密爾頓抑郁量表（HAMD）（24 項(xiàng)）：本研究使用的是24 項(xiàng)版本，其中大部分項(xiàng)目采用0～4 分的5 級(jí)評(píng)分法，少數(shù)項(xiàng)目評(píng)分為0～2 分的3 級(jí)評(píng)分法，＜8 分提示無(wú)抑郁癥，8～20 分提示可能有抑郁癥，20～35 分提示肯定有抑郁癥，＞35 分提示嚴(yán)重抑郁癥。

②漢密爾頓焦慮量表（Hamilton Anxiety Scale,HAMA）：包括14 個(gè)項(xiàng)目，采用0～4 分5 級(jí)評(píng)分法，總分0～56 分，超過(guò)29 分可能為嚴(yán)重焦慮，超過(guò)21 分為肯定有明顯焦慮，超過(guò)14 分為肯定有焦慮，超過(guò)7 分為可能有焦慮，小于7 分則沒(méi)有焦慮癥狀。

③簡(jiǎn)明精神?。疲┝勘恚˙rief Psychiatric Rating Scale,BPRS）：包括 18 個(gè)項(xiàng)目，采用 1～7 分的7 級(jí)評(píng)分法，包括焦慮憂郁、缺乏活力、思維障礙、激活性、敵對(duì)猜疑5 個(gè)因子，總分為18～126 分，分?jǐn)?shù)越高，病情越重。

④蒙特利爾認(rèn)知評(píng)估（Montreal Cognitive Assessment,MoCA）：包括注意與集中、執(zhí)行功能、記憶、語(yǔ)言、視空間技能、抽象思維、計(jì)算和定向力8 個(gè)認(rèn)知領(lǐng)域，共11 個(gè)檢查項(xiàng)目，滿分為30 分，≥26 分為正常。

⑤社會(huì)功能量表（Social Function Rating Scale,SFRS）：包括社會(huì)功能缺陷篩選了表和日常生活能力量表，共32 個(gè)項(xiàng)目，采用0～7 分8 級(jí)評(píng)分法，評(píng)定發(fā)病以來(lái)情況最差的一周情況，總分越高，社會(huì)功能越差。

⑥副反應(yīng)量表（TESS）：對(duì)33 項(xiàng)癥狀的嚴(yán)重度（S）、癥狀和藥物的關(guān)系（R）、采取的措施（T）這3 個(gè)方面進(jìn)行評(píng)定，34 至36 項(xiàng)供填入未能包括在以上項(xiàng)目中的癥狀，其中，S 和R 采用0～3 分的4 級(jí)評(píng)分法，T 采用0～4 分的5 級(jí)評(píng)分法。最后兩項(xiàng)為總評(píng)，A 為嚴(yán)重度總評(píng)，B 為痛苦程度總評(píng)，采用0～3 分的4 級(jí)評(píng)分法。將所有項(xiàng)目得分進(jìn)行累加獲得總分，分?jǐn)?shù)越小，說(shuō)明副反應(yīng)越小。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 22.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件對(duì)本研究數(shù)據(jù)進(jìn)行分析。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示，組內(nèi)不同時(shí)間比較采用重復(fù)測(cè)量方差分析，兩組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，多組間比較采用方差分析，多組間兩兩比較采用LSD-t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以百分率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 聯(lián)合應(yīng)用培菲康與未聯(lián)合應(yīng)用培菲康患者治療前后比較

隨著療程的延長(zhǎng)，各組各量表評(píng)分均逐漸好轉(zhuǎn)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。治療1 周后，聯(lián)合應(yīng)用培菲康的三組患者各量表評(píng)分與未聯(lián)合應(yīng)用培菲康的三組患者比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療 2 周和 4 周后，聯(lián)合應(yīng)用培菲康的三組患者 HAMD、HAMA、BPRS、MoCA 和SFRS 評(píng)分均優(yōu)于未聯(lián)合應(yīng)用培菲康的三組患者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見(jiàn)表1、表2、表3。

2.2 聯(lián)合應(yīng)用培菲康的三組之間比較

三組間治療 1 周和治療 4 周后 HAMD、HAMA、BPRS 和SFRS 評(píng)分差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；三組間治療 2 周后 HAMD、HAMA、BPRS 和 SFRS 評(píng)分差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。治療2 周后兩兩之間比較，艾司西酞普蘭+培菲康組和米氮平+培菲康組的HAMD、HAMA、BPRS和SFRS 評(píng)分均優(yōu)于舍曲林+培菲康組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），而艾司西酞普蘭+培菲康組與米氮平+培菲康組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。各組間各時(shí)間段MoCA、TESS 評(píng)分比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見(jiàn)表4。

表1 艾司西酞普蘭+培菲康組與艾司西酞普蘭組治療前后各量表總分比較 （，分）

表1 艾司西酞普蘭+培菲康組與艾司西酞普蘭組治療前后各量表總分比較 （，分）

注：F 值、P 值表示組內(nèi)治療前后比較；t1、P1表示治療2 周后兩組間比較；t2、P2表示治療4 周后兩組間比較。

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表2 舍曲林+培菲康組與舍曲林組治療前后各量表總分比較 （，分）

表2 舍曲林+培菲康組與舍曲林組治療前后各量表總分比較 （，分）

注：F 值、P 值表示組內(nèi)治療前后比較；t1、P1表示治療2 周后兩組間比較；t2、P2表示治療4 周后兩組間比較。

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表3 米氮平+培菲康組與米氮平組治療前后各量表總分比較 （，分）

表3 米氮平+培菲康組與米氮平組治療前后各量表總分比較 （，分）

注：F 值、P 值表示組內(nèi)治療前后比較；t1、P1表示治療2 周后兩組間比較；t2、P2表示治療4 周后兩間組比較。

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表4 聯(lián)合應(yīng)用培菲康的三組治療前后各量表總分比較 （，分）

表4 聯(lián)合應(yīng)用培菲康的三組治療前后各量表總分比較 （，分）

注：F 值、P 值表示治療2 周后三組間比較；t1、P1 表示治療2 周后艾司西酞普蘭+培菲康組與舍曲林+培菲康組比較；t2、P2 表示治療2 周后米氮平+培菲康組與舍曲林+培菲康組比較。

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3 討論

近年來(lái)，腸道菌群與精神疾病的相關(guān)性已被越來(lái)越多的學(xué)者證實(shí)［5-6］。腸道與大腦之間的腸道菌群-腸-腦軸是腸道細(xì)菌調(diào)控腦細(xì)胞功能和中樞神經(jīng)系統(tǒng)的主要途徑，因此，腸道菌群可能成為治療微生物-腸-腦軸異常的新靶點(diǎn)，應(yīng)用于與應(yīng)激相關(guān)的胃腸道疾病或神經(jīng)疾?。?-8］。從理論上來(lái)說(shuō)，腸道菌群調(diào)節(jié)劑或抗生素藥物的應(yīng)用可改變腸道菌群結(jié)構(gòu)，從而影響宿主的腦細(xì)胞功能［9］，進(jìn)而改變其情緒和行為。但是，在抗抑郁藥物的基礎(chǔ)上聯(lián)合應(yīng)用腸道菌群調(diào)節(jié)劑是否可以進(jìn)一步增強(qiáng)療效，還有待更多的臨床研究進(jìn)行證實(shí)。

本研究選擇臨床上最常應(yīng)用的5-羥色胺再攝取抑制劑類抗抑郁藥物艾司西酞普蘭、舍曲林，以及去甲腎上腺素和特異性5-羥色胺能抗抑郁藥米氮平作為基礎(chǔ)用藥，并分別聯(lián)合雙歧桿菌三聯(lián)活菌制劑（培菲康）進(jìn)行治療，結(jié)果顯示，治療1周后，聯(lián)合應(yīng)用培菲康的三組患者各量表評(píng)分與未聯(lián)合應(yīng)用培菲康的三組患者無(wú)顯著差異，治療2周和4 周后，聯(lián)合應(yīng)用培菲康的三組患者各量表評(píng)分均優(yōu)于未聯(lián)合應(yīng)用培菲康的三組患者，說(shuō)明聯(lián)合應(yīng)用腸道菌群調(diào)節(jié)劑后，患者臨床癥狀、不良行為、認(rèn)知功能和社會(huì)功能的改善速度更快，改善幅度更大。大量研究［10-11］已證實(shí)5-羥色胺是一種單胺類神經(jīng)遞質(zhì)，其與人體焦慮抑郁等不良情緒存在密切相關(guān)性，而腸道菌群紊亂可阻滯人體外周和中樞5-羥色胺的正常傳遞過(guò)程，從而加重不良情緒的發(fā)生，因此，腸道菌群調(diào)節(jié)劑的應(yīng)用可能通過(guò)改善腸道菌群的紊亂來(lái)調(diào)控5-羥色胺的傳遞，進(jìn)而延緩或改善不良情緒的發(fā)生，本研究結(jié)果亦證實(shí)了這一言論。

進(jìn)一步對(duì)不同抗抑郁藥聯(lián)合培菲康的臨床療效進(jìn)行比較發(fā)現(xiàn)，三組之間治療1 周和治療4 周后HAMD、HAMA、BPRS 和SFRS 評(píng)分均無(wú)顯著差異，而治療2 周后艾司西酞普蘭+培菲康組和米氮平+培菲康組的HAMD、HAMA、BPRS 和SFRS評(píng)分均優(yōu)于舍曲林+培菲康組，但這兩組之間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），說(shuō)明艾司西酞普蘭和米氮平聯(lián)合培菲康的起效速度比舍曲林聯(lián)合培菲康快，而艾司西酞普蘭與米氮平聯(lián)合培菲康對(duì)改善患者臨床癥狀、不良行為、認(rèn)知功能和社會(huì)功能療效相當(dāng)，這與抗抑郁藥單用治療抑郁癥的療效一致［12］。

本研究對(duì)各組TESS 評(píng)分進(jìn)行統(tǒng)計(jì)發(fā)現(xiàn)，各組藥物不良反應(yīng)隨著療程延長(zhǎng)而逐漸減輕，且各組間程度相似，說(shuō)明聯(lián)合應(yīng)用培菲康并未增加藥物不良反應(yīng)，安全性較好。

綜上所述，在抗抑郁藥物基礎(chǔ)上聯(lián)合應(yīng)用腸道菌群調(diào)節(jié)劑對(duì)抑郁癥患者臨床癥狀、不良行為、認(rèn)知功能和社會(huì)功能的改善作用優(yōu)于單用抗抑郁藥物，且起效快，安全性好，另外，艾司西酞普蘭和米氮平聯(lián)合培菲康的起效速度比舍曲林聯(lián)合培菲康快。本研究結(jié)果為腸道微生態(tài)系統(tǒng)通過(guò)微生物代謝的間接作用方式或通過(guò)激活免疫系統(tǒng)、感染等直接作用方式影響抑郁癥的發(fā)生發(fā)展提供相關(guān)證據(jù)，為抑郁癥的治療提供了新的方案。