有氧運動和抗心衰藥物聯(lián)合作用對慢性心衰患者紅細胞分布寬度、心功能及運動能力的影響

程 蕾

心力衰竭（心衰）是多種心血管疾患的終末階段，其發(fā)病率和死亡率高，預后差，嚴重威脅人類健康和生命。心衰時常伴骨骼肌病變，運動耐力下降，易出現(xiàn)疲勞和肌無力。因此，心衰患者心功能降低和運動能力下降是影響其生活質量的主要原因。臨床上常用心功能分級、左室射血分數(shù)、腦鈉肽等評估、預測心衰的程度和預后。新近的研究表明，心衰患者常伴有紅細胞分布寬度（Red Blood Cell Distribution Width，RDW）水平升高，且RDW水平升高是心衰患者預后不良的獨立危險因素和強預測因子［1，7，14］。運動康復作為防治慢性病的非藥物療法，節(jié)省開銷、簡便易行、副作用小且效果持續(xù)。研究指出，運動能力亦是心衰患者預后的重要參考變量。本研究擬觀察慢性心衰患者12周有氧運動干預前后RDW、心功能及運動能力的變化并探討RDW與心功能和運動能力的關系，以期為監(jiān)控運動康復療法的效果提供簡單實用的評價指標。

1 研究對象與方法

1.1 研究對象

招募重慶市某社區(qū)慢性心衰患者，通過門診與住院病歷、問卷調查等了解受試者的病史、服藥史和吸煙史。納入標準為：由心肌損害、心臟過負荷以及心瓣膜病造成的慢性心衰患者，處于穩(wěn)定期（經治療后病情穩(wěn)定至少1個月以上）；心臟超聲檢查左室射血分數(shù)（left ventricular ejection fraction，LVEF）＜50%；美國紐約心臟病學會（New York Heart Association，NYHA）心功能分級為Ⅰ～Ⅱ級；意愿性強，依從性好，可堅持參加運動者。排除標準為：由于骨關節(jié)疾病等造成運動受限者；近3個月出現(xiàn)急性冠脈綜合征者；運動誘發(fā)心絞痛與心律失常者；嚴重高血壓（III級以上）患者；急慢性炎癥患者；腫瘤患者；腎功能不全患者；長期吸煙（≥1支／d，平均每周≥5d）和酗酒者。符合標準的患者共78人，按1：2隨機分為兩組，即對照組（n＝26）和運動組（n＝52），對照組常規(guī)服用抗心衰藥物并保持日常生活習慣，運動組在對照組的基礎上進行為期12周的有氧運動。

1.2 運動能力測試——癥狀限制性運動負荷實驗

用功率自行車進行癥狀限制性運動負荷實驗。實驗在清晨（8：30—10：00）進行，所有受試者在實驗前24h內清淡飲食，避免劇烈運動。實驗前，所有受試者簽訂知情同意書并填寫PAR－Q問卷（physical activity readiness questionnaire），問卷中7個問題均回答“否”者可參加本實驗。整個過程在心電監(jiān)護和兩名專業(yè)醫(yī)師（一名急診醫(yī)生、一名內科醫(yī)生）陪同下進行。先休息10min，測定安靜坐位時的血壓和心率（Polar FS1，芬蘭），進行10min準備活動（拉伸與慢跑）并適應性蹬車1min（無負荷）后進行正式實驗。測試方法［19］：起始負荷為25W，每3min遞增25W，保持60r／min的轉速，直至力竭。用運動心肺測試系統(tǒng)（Cortex MetaLyzerⅡ，德國）測定攝氧量（）、CO2呼出量（VCO2）、呼吸交換律（RER）等，用遙測心率表（Polar FS1，芬蘭）記錄心率，運動中囑受試者讀出主觀體力感覺（rating of perceived exertion，RPE）值。若受試者在心率、血壓、心電圖、呼吸、主觀感覺、客觀表現(xiàn)等任一方面出現(xiàn)異常或者受試者主動要求停止實驗時，即終止實驗。峰值持續(xù)超過30s即可認為達到max，同時，記錄最大功率與力竭時間。

1.3 有氧運動處方的制定［19］

運動總時間為12周，每周運動3次。每次的運動程序依次為熱身、跑步和整理運動。熱身：大肌肉群的拉伸練習和慢跑，約5～10min。跑步：前6周強度為50%～60%max，時間為30min；后6周強度增加至60%～70%max，時間為40min；每次運動分2組完成，組間間歇5min。整個運動過程中對心率進行實時監(jiān)控（Polar FS1，芬蘭），以控制在靶心率范圍內。整理運動：進行主要肌肉群的拉伸練習，每個動作重復15～20次，1～2組，約3～5min?？祻瓦\動前，醫(yī)務人員對于運動強度、運動方式、運動時間等安排進行講解，保證患者運動適當。同時，在康復運動過程中，醫(yī)務人員應全程監(jiān)測，避免發(fā)生意外。服用藥物與運動時間錯開，運動時出汗較多，注意及時補充水分。運動過程中患者出現(xiàn)不適如心悸、胸悶、呼吸困難應立即停止運動。

1.4 心功能測定

LVEF采用HITACH EUB／525彩色多普勒超聲診斷儀測定，探頭頻率2.5MHz。心功能分級采用NYHA標準進行評定。安靜心率（Polar FS1，芬蘭）和血壓（水銀血壓計）在癥狀限制性運動負荷實驗中測定。

1.5 紅細胞參數(shù)測定

清晨空腹狀態(tài)下，肘靜脈取血2mL，應用ABX 2100型血細胞分析儀及配套試劑測定紅細胞計數(shù)、血紅蛋白（hemoglobin，Hb）濃 度、RDW 和 紅 細 胞 壓 積 （hematocrit，HCT）。每個指標均測3次，取平均值。RDW的正常值范圍為11.5%～14.5%［3］。所有指標批內與批間變異系數(shù)均＜5%。

1.6 統(tǒng)計學分析

2 結果

2.1 樣本量與患者基線特征

由于各種原因（心衰加重、感染、拒絕采血、未完成遞增負荷試驗以及不能堅持實驗等）退出本實驗者共19人（運動組17人，對照組2人），因此，最終進行統(tǒng)計分析的樣本量n＝59（運動組：n＝35，對照組：n＝24）。兩組患者性別、年齡、身高、體重、BMI、病程、基礎病因、心功能、使用藥物、紅細胞參數(shù)和運動能力參數(shù)等各項基線特征差異無統(tǒng)計學意義（均為P＞0.05），具有可比性（表1）。

表1 本研究兩組患者基線特征一覽表Table 1 Baseline Characteristics of Patients in Two Groups

2.2 RDW與心功能和運動能力的關系

通過校正性別、年齡、病程、基礎病因、藥物使用等變量后，對RDW與心功能和運動能力各參數(shù)進行偏相關分析（表2），結果發(fā)現(xiàn)，RDW與心功能參數(shù)中，NYHA分級和LVEF均呈負相關（均為P＜0.01）；RDW與運動能力參數(shù)中，max、最大功率和力竭時間均呈負相關（分別為P＜0.01，P＜0.01和P＜0.05）。

表2 本研究RDW與心功能和運動能力的偏相關分析一覽表Table 2 Partial Correlation Analysis of RDW and Cardiac Function，Exercise Capacity

2.3 有氧運動前后RDW、心功能和運動能力的變化

與運動前比較，12周有氧運動干預后，運動組LVEF（P＜0.01）、max（P＜0.01）、最大功率（P＜0.01）和力竭時間（P＜0.01）顯著性增加，NYHA分級（P＜0.01）、安靜心率（P＜0.05）、RDW（P＜0.05）顯著性下降；對照組各指標均無顯著性變化（均為P＞0.05；表3）。

3 討論

本研究對心衰患者RDW與心功能和運動能力的關系進行探討并發(fā)現(xiàn)，RDW與心功能和運動能力均呈負相關關系，這種相關在校正了其他變量后仍具有統(tǒng)計學意義。經過12周有氧運動后，運動組RDW下降，同時，心功能和運動能力提高，而對照組則無顯著性變化。

3.1 慢性心衰患者RDW與心功能的關系

RDW是反映外周血紅細胞體積異質性的參數(shù)，RDW值增大，可反映外周血中紅細胞體積大小不均。目前，臨床上主要用于貧血類型的分析和某些白血病的輔助鑒別診斷［9］。而最近的研究表明，RDW升高對各種疾患的死亡率有很高的預測價值［24］，尤其與心衰患者的預后高度相關［1，7，14］。 本 研 究 發(fā) 現(xiàn) ，RDW 與 心 功 能 參 數(shù) 中 ，NYHA 分級和LVEF均呈負相關（分別為r＝－0.325，P＜0.01；r＝－0.376，P＜0.01），與陳繼升等［2］的研究結果一致。大樣本流行病學調查研究指出［13］，RDW與慢性心衰患者全因死亡率（all－cause mortality）高度相關（RDW 每增加1個百分點的危險比為1.14；95%可信區(qū)間：1.05～1.24），更為重要的是，與公認的心衰預后指標如LVEF、NYHA分級等比較，RDW的預測作用更為顯著。因此，RDW是心衰程度與預后的重要標志物。

表3 本研究有氧運動前后RDW、心功能和運動能力變化一覽表Table 3 RDW，Cadiac Function and Exercise Capacitybefore and after Test

3.2 慢性心衰患者RDW與運動能力的關系

慢性心衰患者的典型癥狀是對運動不耐受，容易疲勞。產生疲勞的原因不僅是心輸出量減少，組織血供減少，還包括骨骼肌本身的改變（肌纖維萎縮、肌纖維由慢肌向快肌轉換、氧化酶的減少、線粒體數(shù)量和功能的下降等［6］）。max是表征機體有氧運動能力的金標準，這一指標整合了氧運輸系統(tǒng)的功能（肺臟通換氣機能、心臟泵血機能和紅細胞攜氧能力）和外周骨骼肌利用氧的能力。通過運動測試發(fā)現(xiàn)，心衰患者max下降并與心衰預后相關［15］，而且，心衰患者運動能力下降與其預后的相關性比心功能和血流動力學指標更高［21］。

既然RDW與心衰程度高度相關，而骨骼肌病變造成運動能力下降又是心衰患者心功能分級和預后的獨立危險因素。因此，我們推測，RDW與心衰患者的運動能力可能存在關聯(lián)。本研究利用相關分析發(fā)現(xiàn)，RDW與max、最大功率和力竭時間，顯著負相關，這種關聯(lián)在校正了性別、年齡、病程、基礎病因、藥物使用、心功能等相關變量后仍具有顯著性差異（分別為r＝－0.427，P＜0.01；r＝－0.326，P＜0.01；r＝－0.278，P＜0.05），提示RDW升高可能是慢性心衰患者運動能力下降的獨立危險因素。

3.3 慢性心衰患者RDW與運動能力關聯(lián)的可能機制

慢性心衰患者RDW升高的機制可能與營養(yǎng)缺乏（缺鐵性貧血、維生素B12和葉酸缺乏造成的巨幼紅細胞性貧血）、腎功能不全（EPO下降造成紅細胞生成減少）、炎癥反應和氧化應激（抑制骨髓造血功能和EPO生成）以及骨髓功能障礙等因素有關［10］。上述因素導致紅細胞生成減少、破壞增加或紅細胞無效生成（或稱原位溶血，指骨髓內的幼紅細胞在釋入血前已在骨髓內破壞），紅細胞體積異質性增加，RDW隨之升高。目前有研究認為，RDW反映了疾病的嚴重程度，但未證實RDW直接參與了心衰的生理病理過程。RDW與運動能力的關系可能是一種間接關聯(lián)，其一，RDW和運動能力均與心衰程度呈負相關（表2），從而導致兩者相關聯(lián)；其二，上述提及造成紅細胞破壞或生成減少的因素造成紅細胞體積變異性增加［10］，心衰患者處于炎癥反應和氧化應激狀態(tài)亦可造成紅細胞變形性增加以清除自由基［22］，但紅細胞形態(tài)上的變異導致機體氧轉運系統(tǒng)的機能下降，在升高RDW同時也降低了患者的運動能力。因此，RDW與運動能力的關系可能間接反映了心衰的嚴重程度，RDW升高并不是心衰患者運動能力下降的原因，也不是心衰發(fā)生的病因。

3.4 有氧運動對慢性心衰患者RDW、心功能和運動能力的影響

隨機對照臨床實驗［17］與 Meta－分析［12］均顯示，長期規(guī)律有氧運動可延緩心衰患者心功能的下降，提高運動耐力，減輕疲勞與呼吸困難等癥狀，這在一定程度上改善了心衰患者的生活質量和運動能力并降低住院率與死亡率。本研究驗證了前人的結論，即運動組經過12周有氧運動后，心功能（NYHA分級、LVEF和安靜心率）和運動能力（max、最大功率和力竭時間）均得到改善，而對照組則無顯著性變化。運動對心衰患者RDW的研究未見報道，本研究發(fā)現(xiàn)，實驗后運動組RDW降低，而對照組則無顯著性變化。兩組實驗前Hb處于正常范圍，實驗后亦無明顯改善，研究認為，心力衰竭患者早期伴有紅細胞破壞或無效造血時，雖然此時Hb仍正常，但RDW可能已經發(fā)生變化［8］，提示RDW的改變以及對運動干預的反應可能較Hb水平更為敏感。

運動降低慢性心衰患者RDW的具體機制不明，可能的機制包括，第一，規(guī)律運動可降低心衰患者機體炎癥反應和氧化應激水平［23］，從而減輕對骨髓造血功能的抑制作用，提高紅細胞生成的效率，可能是運動降低RDW并提高運動能力主要機制；第二，運動可上調心血管、骨骼肌組織和紅細胞膜［4，5］一氧化氮合酶（NOS）的表達量／活性，NOS催化產生的一氧化氮（NO）具有舒張血管［28］，改善血管內皮細胞功能紊亂［28］，增加組織攝氧量［28］，促進葡萄糖轉運［25］，提高心?。?6］和骨 骼?。?0］收縮力等作用。補 充 NO前體——L－精氨酸可明顯延長大鼠遞增負荷運動的力竭時間，推遲疲勞發(fā)生［26］。NO另一個重要作用是通過與紅細胞血紅蛋白反應形成有生物活性的S－亞硝基血紅蛋白，繼而修飾紅細胞骨架蛋白，提高紅細胞變形能力［5］。可見，NO是紅細胞變形性的重要“調節(jié)器”。因此，運動誘導的NO參與了對紅細胞變形性的調節(jié)；第三，臨床研究證實，交感神經過度興奮是心衰形成與加重的重要神經體液調節(jié)機制，交感神經激活與心衰患者心功能減退程度、預后密切相關［18］。研究發(fā)現(xiàn)，兒茶酚胺可顯著降低紅細胞變形性［27］，是心衰患者RDW降低的重要原因。運動可通過降低交感神經活性從而改善心衰患者的心功能［11］，因此，對交感神經的抑制作用可能也是運動下調心衰患者RDW的機制之一。

總之，有規(guī)律的有氧運動可降低RDW，提高運動能力，改善心功能和生活質量，加之RDW測試具有簡便易行（可通過指血／靜脈血由血液分析儀迅速獲得），費用低廉，可廣泛開展等優(yōu)點，因此，可用RDW的變化來反映心衰的程度及預后并對體育鍛煉的治療效果進行評價，將有利于更好地指導心衰人群進行運動康復。

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