運(yùn)動(dòng)對(duì)抑郁癥的影響及其神經(jīng)生物學(xué)機(jī)制研究進(jìn)展

王少堃，王世強(qiáng)*，王一杰，胥祉涵

抑郁癥是常見的精神疾病之一，患者常表現(xiàn)出明顯的持久性情緒低落、興趣減退甚至悲觀厭世、企圖自殺等臨床癥狀，可誘發(fā)肥胖、心血管疾病等并發(fā)癥，對(duì)患者的身心健康及生活質(zhì)量構(gòu)成嚴(yán)重威脅。流行病學(xué)調(diào)查顯示，目前我國抑郁癥患者超9 500 萬，抑郁癥終身患病率為6.9%，年發(fā)病率為3.6%［1］。抑郁癥也是全球范圍內(nèi)主要致殘性疾病之一，預(yù)計(jì)到2030 年其造成的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)將升至世界首位［2］，因此抑郁癥的防治目前仍是我國乃至世界公共衛(wèi)生的重要課題之一。

盡管隨著醫(yī)療水平的進(jìn)步，臨床治療抑郁癥的手段越發(fā)多樣化，但基本局限于傳統(tǒng)藥物治療、心理療法兩大類，且療效并不理想。藥物是最常用的傳統(tǒng)治療手段，一項(xiàng)臨床研究發(fā)現(xiàn)，只有約一半的抑郁癥患者在經(jīng)藥物治療后癥狀有明顯改善，而高達(dá)1/3 的患者在多次藥物治療后癥狀仍未有明顯改善［3］，且藥物治療常伴有一系列不良反應(yīng)，如失眠、體質(zhì)量增加、頭痛或惡心。心理療法雖無藥物不良反應(yīng)，但其治療耗時(shí)長，并且對(duì)患者的經(jīng)濟(jì)能力有較高要求，所以患者常難以堅(jiān)持治療。因此，目前臨床仍迫切尋求預(yù)防、治療抑郁癥的新方法。

運(yùn)動(dòng)是促進(jìn)身心健康的有效方式，并且對(duì)部分疾病的治療能起到積極影響。運(yùn)動(dòng)療法是指通過某些運(yùn)動(dòng)方式，使患者獲得全身或局部運(yùn)動(dòng)功能、感覺功能等恢復(fù)的訓(xùn)練方法，具有操作性強(qiáng)、依從性高、不良反應(yīng)少、適用人群廣等優(yōu)勢(shì)。近年來多項(xiàng)研究表明，運(yùn)動(dòng)在預(yù)防、治療抑郁癥方面均具有良好的效果［4-5］。但運(yùn)動(dòng)療法治療抑郁癥患者的相關(guān)研究證據(jù)較為瑣碎，需進(jìn)行系統(tǒng)性地整理與歸納。本文通過總結(jié)既往有關(guān)運(yùn)動(dòng)療法對(duì)抑郁癥影響的最新研究成果，闡述運(yùn)動(dòng)類型、運(yùn)動(dòng)強(qiáng)度、運(yùn)動(dòng)頻率和運(yùn)動(dòng)量對(duì)不同人群抑郁癥干預(yù)效果的影響，并在簡要解析誘發(fā)抑郁癥的神經(jīng)生物學(xué)機(jī)制的基礎(chǔ)上，結(jié)合既往研究得出的運(yùn)動(dòng)對(duì)神經(jīng)元可塑性、神經(jīng)分泌系統(tǒng)功能、機(jī)體的炎性反應(yīng)和氧化性應(yīng)激等的調(diào)控作用，整合并梳理運(yùn)動(dòng)療法治療抑郁癥的可能機(jī)制，彌補(bǔ)抑郁癥運(yùn)動(dòng)處方制訂時(shí)理論依據(jù)缺乏的空白，為臨床治療抑郁癥提供新的思路。

1 本文文獻(xiàn)檢索策略

計(jì)算機(jī)檢索PubMed、Web of Science、中國知網(wǎng)（CNKI）等數(shù)據(jù)庫，檢索時(shí)間設(shè)定為建庫至2022 年2 月，中文檢索詞包括“運(yùn)動(dòng)”“抑郁癥”“神經(jīng)系統(tǒng)”“炎癥”“氧化應(yīng)激”，英文檢索詞包括“exercise”“depression”“nervous system”“inflammation”“oxidative stress”。納入標(biāo)準(zhǔn)：文獻(xiàn)內(nèi)容涉及運(yùn)動(dòng)對(duì)抑郁癥的影響、抑郁癥發(fā)生的神經(jīng)生物學(xué)機(jī)制和運(yùn)動(dòng)抗抑郁的機(jī)制。排除標(biāo)準(zhǔn)：與本文主題無關(guān)聯(lián)、質(zhì)量差、無法獲得全文的文獻(xiàn)。最終納入文獻(xiàn)75 篇。

2 運(yùn)動(dòng)對(duì)抑郁的影響

2.1 運(yùn)動(dòng)類型對(duì)抑郁癥的影響 美國運(yùn)動(dòng)醫(yī)學(xué)會(huì)制訂的《ACSM 運(yùn)動(dòng)測試與運(yùn)動(dòng)處方指南》（第10 版）［6］指出，常見的運(yùn)動(dòng)類型主要包括有氧運(yùn)動(dòng)和抗阻運(yùn)動(dòng)兩類。

2.1.1 有氧運(yùn)動(dòng)對(duì)抑郁癥的影響 有氧運(yùn)動(dòng)指人體在氧氣供應(yīng)充分的情況下進(jìn)行的運(yùn)動(dòng)，規(guī)律的有氧運(yùn)動(dòng)可有效改善不同年齡段抑郁癥患者的癥狀。SONG 等［7］研究表明，有氧運(yùn)動(dòng)能有效改善大學(xué)生的抑郁癥狀。華正春等［8］利用瑜伽和太極拳運(yùn)動(dòng)對(duì)健康大學(xué)生進(jìn)行運(yùn)動(dòng)干預(yù)研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)長期的身心練習(xí)能明顯改善大學(xué)生的焦慮、抑郁和壓力等負(fù)面情緒，并可有效提高其正念水平。另一項(xiàng)研究顯示，改善青少年的心肺適能（cardiorespiratory fitness，CRF）對(duì)緩解抑郁、焦慮等具有積極的影響［9］。OLSON 等［10］研究發(fā)現(xiàn)，8 周中等強(qiáng)度的有氧運(yùn)動(dòng)能明顯改善成年重度抑郁癥（major depressive disorder，MDD）患者的認(rèn)知控制能力和抑郁癥狀，這與OERTEL-KN?CHEL 等［11］的研究結(jié)果一致。且對(duì)產(chǎn)后抑郁婦女和老年抑郁患者來說，有氧運(yùn)動(dòng)也不失為一種改善自身生活質(zhì)量、減少焦慮和抑郁等負(fù)面情緒的有效方法［12-13］。有研究發(fā)現(xiàn)，有氧運(yùn)動(dòng)在治療部分疾病方面比抗阻運(yùn)動(dòng)效果更佳，KWOK 等［14］研究表明，對(duì)于輕至中度帕金森病患者，8 周的瑜伽運(yùn)動(dòng)比伸展和抗阻訓(xùn)練能更有效地改善其運(yùn)動(dòng)功能障礙，緩解患者焦慮和抑郁癥狀并提高其生活質(zhì)量。

2.1.2 抗阻運(yùn)動(dòng)對(duì)抑郁癥的影響 抗阻運(yùn)動(dòng)指肌肉在克服外界阻力時(shí)所進(jìn)行的運(yùn)動(dòng)。有研究指出，抗阻運(yùn)動(dòng)可改善患者抑郁癥狀，且患者肌肉力量與其抑郁程度呈負(fù)相關(guān)［15］。但一項(xiàng)Meta 分析表明，抗阻運(yùn)動(dòng)雖然能明顯緩解成年患者的抑郁癥狀，不過其緩解效果與患者的運(yùn)動(dòng)總量、健康水平和力量改善程度的相關(guān)性并不明顯［16］。在一些研究中抗阻運(yùn)動(dòng)顯示出了良好的抗抑郁效果，如KHORVASH 等［17］發(fā)現(xiàn)抗阻運(yùn)動(dòng)可有效改善大學(xué)生患者的焦慮和抑郁情緒并降低其機(jī)體促炎細(xì)胞因子的水平。LECHEMINANT 等［18］對(duì)產(chǎn)后抑郁婦女進(jìn)行為期18 周的抗阻運(yùn)動(dòng)干預(yù)，結(jié)果顯示患者抑郁情緒明顯減少，自我效能感增加。對(duì)老年人進(jìn)行為期4 個(gè)月的抗阻運(yùn)動(dòng)干預(yù)發(fā)現(xiàn)，干預(yù)后的老年人抑郁癥狀明顯減輕，且抗阻運(yùn)動(dòng)干預(yù)效果與傳統(tǒng)抗抑郁治療效果相比差異不明顯［19］。然而有部分報(bào)道指出，抗阻運(yùn)動(dòng)對(duì)抑郁癥患者的癥狀改善效果不佳。GORDON 等［20］對(duì)患有慢性疲勞綜合征的青少年分別進(jìn)行持續(xù)4 周的有氧運(yùn)動(dòng)和抗阻運(yùn)動(dòng)干預(yù)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)只有有氧運(yùn)動(dòng)能改善患者的疲勞程度和抑郁癥狀，而抗阻運(yùn)動(dòng)并未體現(xiàn)出該效果。PENNINX 等［21］研究也發(fā)現(xiàn)，有氧運(yùn)動(dòng)可明顯改善老年人的抑郁癥狀，而抗阻運(yùn)動(dòng)對(duì)抑郁癥無明顯改善效果。DORNER 等［22］也發(fā)現(xiàn)了抗阻運(yùn)動(dòng)雖然可以改善老年人的認(rèn)知功能，但對(duì)抑郁情緒沒有明顯的作用。這些研究結(jié)果的不一致可能是由研究設(shè)計(jì)不同導(dǎo)致的，部分研究者考慮到老年人和肌肉功能障礙患者等特殊人群的健康狀況，選擇進(jìn)行強(qiáng)度小、周期短的抗阻運(yùn)動(dòng)干預(yù)，相比于年輕、健康的受試者而言，其運(yùn)動(dòng)依從性較差，難以堅(jiān)持定期運(yùn)動(dòng)，因此對(duì)其抑郁癥的改善效果也不明顯［23-24］。

上述研究表明，有氧運(yùn)動(dòng)可能是防治抑郁癥更為有效的干預(yù)方式，抗阻運(yùn)動(dòng)雖然在某些試驗(yàn)中顯示出良好的抗抑郁效果，但其結(jié)論仍存在爭議，需進(jìn)一步研究驗(yàn)證，詳見表1。

表1 不同運(yùn)動(dòng)類型對(duì)不同人群抑郁癥干預(yù)的效果匯總Table 1 Summary of the effect of different exercise types on depression in different groups

2.2 運(yùn)動(dòng)強(qiáng)度、運(yùn)動(dòng)頻率及運(yùn)動(dòng)量對(duì)抑郁癥的影響

2.2.1 運(yùn)動(dòng)強(qiáng)度對(duì)抑郁癥的影響 運(yùn)動(dòng)強(qiáng)度是制訂運(yùn)動(dòng)處方的關(guān)鍵要素，對(duì)于不同年齡階段的患者而言，不同的運(yùn)動(dòng)強(qiáng)度有不同的干預(yù)效果。PAOLUCCI 等［25］對(duì)患有抑郁癥的大學(xué)生分別進(jìn)行了為期6 周的高強(qiáng)度間歇訓(xùn)練和中等強(qiáng)度連續(xù)訓(xùn)練，結(jié)果顯示，中等強(qiáng)度連續(xù)訓(xùn)練明顯減少了患者的抑郁癥狀，而高強(qiáng)度間歇訓(xùn)練雖然能改善患者的抑郁癥狀，但卻提高了其感知壓力及機(jī)體促炎細(xì)胞因子的水平。NORRIS 等［26］研究發(fā)現(xiàn)，與中等強(qiáng)度〔50%～60% 最大心率（MHR），即運(yùn)動(dòng)時(shí)心率達(dá)到MHR 的50%～60%〕的有氧運(yùn)動(dòng)相比，高強(qiáng)度（70%～75% MHR）的有氧運(yùn)動(dòng)減少兒童、青少年抑郁和焦慮情緒的效果更加明顯。BALCHIN 等［27］對(duì)成年抑郁患者分別進(jìn)行持續(xù)6 周、3 次/周不同強(qiáng)度的干預(yù)，結(jié)果顯示中等強(qiáng)度和高強(qiáng)度的有氧運(yùn)動(dòng)均可明顯改善患者的抑郁癥狀，而低強(qiáng)度的有氧運(yùn)動(dòng)對(duì)患者抑郁癥狀的改善效果并不明顯。另有研究指出，中等強(qiáng)度的運(yùn)動(dòng)可以大幅減少老年患者的抑郁癥狀，而劇烈運(yùn)動(dòng)則沒有明顯效果［28］。從目前的研究結(jié)果來看，在抑郁癥的運(yùn)動(dòng)干預(yù)中，中等強(qiáng)度和高強(qiáng)度的有氧運(yùn)動(dòng)配合力量訓(xùn)練和各種協(xié)調(diào)鍛煉通常比單一的低強(qiáng)度運(yùn)動(dòng)更加有效。對(duì)于不同的人群而言，其適合的運(yùn)動(dòng)強(qiáng)度應(yīng)在制訂干預(yù)措施時(shí)加以考慮。但相比于制訂特定運(yùn)動(dòng)強(qiáng)度，制訂一個(gè)患者能長期堅(jiān)持的運(yùn)動(dòng)處方可能更加重要。

2.2.2 運(yùn)動(dòng)頻率對(duì)抑郁癥的影響 BLUMENTHAL 等［29］研究發(fā)現(xiàn)，為期4 個(gè)月、強(qiáng)度為70%～85% MHR、頻率3 次/周的有氧運(yùn)動(dòng)能明顯減少M(fèi)DD 患者的抑郁癥狀，其效果與藥物治療相同。在LEGRAND 等［30］的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)中，當(dāng)運(yùn)動(dòng)強(qiáng)度控制在60%～80% MHR 時(shí)，與每周只進(jìn)行1 次的低頻率運(yùn)動(dòng)相比，每周進(jìn)行3～5 次的高頻率運(yùn)動(dòng)對(duì)成年抑郁患者癥狀的改善程度更加明顯。KEK?L?INEN 等［31］將經(jīng)過了3 個(gè)月抗阻訓(xùn)練的老年抑郁患者隨機(jī)分為4 組：訓(xùn)練組每周1 次（RT1）組、每周2 次（RT2）組和每周3 次（RT3）組及對(duì)照組，對(duì)訓(xùn)練組的患者進(jìn)行6 個(gè)月抗阻訓(xùn)練，運(yùn)動(dòng)頻率分別為每周1、2 和3 次，訓(xùn)練結(jié)束后評(píng)估患者的生活質(zhì)量和抑郁癥狀，結(jié)果顯示RT1 組患者的生活質(zhì)量較RT2 組和RT3 組降低，RT2 組患者的生活質(zhì)量提高、抑郁癥狀改善。也有學(xué)者發(fā)現(xiàn)，頻率為3次/周的有氧運(yùn)動(dòng)有利于改善輕度認(rèn)知障礙老年人的認(rèn)知功能、生活質(zhì)量以及抑郁情緒［32］。一項(xiàng)探討有氧運(yùn)動(dòng)對(duì)老年人心理調(diào)適應(yīng)用效果的研究顯示，持續(xù)8 周、3～4 次/周的有氧運(yùn)動(dòng)能使老年人的抑郁水平隨干預(yù)時(shí)間的增加呈明顯下降趨勢(shì)［33］。

總體而言，雖然單因素運(yùn)動(dòng)頻率對(duì)抑郁癥影響的相關(guān)研究尚有欠缺，但現(xiàn)有研究結(jié)論一致認(rèn)為高頻率運(yùn)動(dòng)對(duì)預(yù)防和治療抑郁癥的效果更佳，詳見表2。

表2 運(yùn)動(dòng)強(qiáng)度、運(yùn)動(dòng)頻率對(duì)不同人群抑郁癥干預(yù)的效果匯總Table 2 Summary of the effect of exercise intensity and exercise frequency on depression in different groups

2.2.3 運(yùn)動(dòng)量對(duì)抑郁癥的影響 HUGHES 等［37］研究發(fā)現(xiàn)，12 周劇烈的有氧運(yùn)動(dòng)（＞12 kcal·kg-1·周-1）可使青少年MDD 患者的癥狀得到明顯改善。DUNN 等［38］的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，與低劑量（≤7 kcal·kg-1·周-1）運(yùn)動(dòng)相比，高劑量（≥17.5 kcal·kg-1·周-1）的有氧運(yùn)動(dòng)改善成年MDD 患者的抑郁癥狀更加有效。一項(xiàng)利用國際體力活動(dòng)量表和抑郁量表探究健康成年人運(yùn)動(dòng)量與抑郁關(guān)系的研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)運(yùn)動(dòng)量為1 200～3 000 能量代謝當(dāng)量（metabolic equivalent of energy，METs）-min/周時(shí)可明顯降低抑郁癥的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)；運(yùn)動(dòng)量達(dá)到1 200～1 800 METs-min/周的成年人，其抑郁癥的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)降低10%；當(dāng)運(yùn)動(dòng)量達(dá)到1 800～3 000 METs-min/周時(shí)，抑郁癥的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)降低14%；而當(dāng)運(yùn)動(dòng)量超過3 000 METs-min/周時(shí)，抑郁癥的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)降低情況并不明顯［39］。另一項(xiàng)研究顯示，若每周進(jìn)行至少1 h 的運(yùn)動(dòng)鍛煉，可使成年受試者的抑郁癥發(fā)生率降低12%［40］。CHANG 等［41］對(duì)老年抑郁患者分別進(jìn)行4 種不同劑量的有氧運(yùn)動(dòng)干預(yù)：（1）3 次/周，15 min/次；（2）3 次/周，30 min/次；（3）6 次/周，15 min/次；（4）6 次/周，30 min/次。結(jié)果顯示，即使是最小劑量（3 次/周，15 min/次）的有氧運(yùn)動(dòng)也能明顯減少老年患者的抑郁癥狀，且干預(yù)效果與其他運(yùn)動(dòng)量相比并沒有明顯差異。TRIVEDI等［42］研究了12 周高強(qiáng)度步行（16 kcal·kg-1·周-1）和低強(qiáng)度步行（4 kcal·kg-1·周-1）對(duì)抑郁癥的影響，結(jié)果顯示這兩種強(qiáng)度的運(yùn)動(dòng)均可明顯改善患者的抑郁癥狀，高強(qiáng)度運(yùn)動(dòng)效果更佳。

綜上所述，即便目前對(duì)運(yùn)動(dòng)量與抑郁癥干預(yù)效果之間的“劑量-效應(yīng)”關(guān)系還存在一定爭論，但現(xiàn)有研究一致表明當(dāng)運(yùn)動(dòng)頻次為3～5 次/周、45～60 min/次，小劑量運(yùn)動(dòng)就能發(fā)揮出較好的抗抑郁效果，但高劑量運(yùn)動(dòng)可能會(huì)對(duì)抑郁癥有更好的改善效果［43-44］。

3 運(yùn)動(dòng)抗抑郁的神經(jīng)生物學(xué)機(jī)制

3.1 運(yùn)動(dòng)增強(qiáng)神經(jīng)元可塑性 神經(jīng)元可塑性指神經(jīng)元在結(jié)構(gòu)和功能上對(duì)內(nèi)外環(huán)境刺激和損傷做出反應(yīng)從而進(jìn)行自我修復(fù)的能力，是維持神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育和正常功能的重要生理特性。研究發(fā)現(xiàn)，情緒障礙個(gè)體和動(dòng)物應(yīng)激模型的神經(jīng)元可塑性被破壞，而使用抗抑郁藥物可增強(qiáng)神經(jīng)元可塑性［45］，表明神經(jīng)元可塑性的改變會(huì)導(dǎo)致認(rèn)知和情緒調(diào)控能力受損及神經(jīng)系統(tǒng)疾病（如抑郁癥的發(fā)生和發(fā)展）。神經(jīng)元可塑性的改變主要由中樞神經(jīng)系統(tǒng)組織的形態(tài)結(jié)構(gòu)變化和神經(jīng)營養(yǎng)因子的水平?jīng)Q定。

3.1.1 運(yùn)動(dòng)改善中樞神經(jīng)系統(tǒng)組織的形態(tài)結(jié)構(gòu) 研究發(fā)現(xiàn)，抑郁癥患者中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的海馬體、前額葉皮質(zhì)（prefrontal cortical，PFC）、前扣帶回皮質(zhì)（anterior cingulate cortex，ACC）以及紋狀體和眶額等部位的形態(tài)結(jié)構(gòu)會(huì)出現(xiàn)異常，白質(zhì)完整性受損［46］。海馬體在機(jī)體的應(yīng)激調(diào)節(jié)中發(fā)揮重要作用，是中樞神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)揮可塑性的關(guān)鍵部位，能通過調(diào)節(jié)丘腦-垂體-腎上腺軸（the hypothalamic-pituitary-adrenal axis，HPA 軸）的活動(dòng)，并與其他邊緣系統(tǒng)和前額葉區(qū)域建立聯(lián)系，從而廣泛地參與抑郁癥相關(guān)的生理學(xué)過程［47］。

抑郁癥患者大腦受影響最持久的區(qū)域是海馬體，體積會(huì)減少約5%，這可能是由于抑郁癥使患者海馬體神經(jīng)干細(xì)胞的增殖、分化及存活數(shù)量減少所導(dǎo)致［46］。運(yùn)動(dòng)可增大健康受試者海馬體左右部分和皮質(zhì)區(qū)域的體積，且增大幅度與CRF 呈正相關(guān)［47］。同時(shí)，研究發(fā)現(xiàn)12 個(gè)月的中等強(qiáng)度有氧運(yùn)動(dòng)干預(yù)（3 次/周）可使海馬體體積增加約2%［45］。持續(xù)6 周（5次/周，30 min/次）的有氧運(yùn)動(dòng)即可增加受試者的海馬體體積，但停止訓(xùn)練6 周后，受試者的海馬體體積又恢復(fù)到基線水平［48］。提示若要通過增加海馬體體積來緩解抑郁癥，需要長期堅(jiān)持有氧運(yùn)動(dòng)鍛煉。

PFC 是大腦的控制和命令中心，其作用是處理感覺輸入和執(zhí)行調(diào)節(jié)運(yùn)動(dòng)。有研究發(fā)現(xiàn)，抑郁癥患者的背前外側(cè)PFC神經(jīng)元平均體積較小且出結(jié)構(gòu)異常，如神經(jīng)元頂端樹突分支數(shù)量減少和長度明顯縮短［49］。ACC 是脊髓上中樞邊緣系統(tǒng)的重要結(jié)構(gòu)，參與情緒的調(diào)控。抑郁癥患者ACC 和顳葉等結(jié)構(gòu)的體積明顯減小，這是由ACC 腹側(cè)到胼胝體以及相應(yīng)皮質(zhì)組織的灰質(zhì)減少所導(dǎo)致的［50］。運(yùn)動(dòng)干預(yù)能使抑郁癥患者PFC和ACC 的體積增大，代謝功能得到改善，且其體積增大幅度與CRF 呈正相關(guān)，CRF 的提高還可以促進(jìn)白質(zhì)完整性，并延緩由年齡增長所導(dǎo)致的PFC 和ACC 體積的縮小［51］。此外，研究還發(fā)現(xiàn)抑郁癥患者的額葉皮質(zhì)和后扣帶回皮質(zhì)等結(jié)構(gòu)的灰質(zhì)體積與其體能密切相關(guān)，運(yùn)動(dòng)在提升患者體能的同時(shí)，能夠明顯增大其灰質(zhì)體積［51］。

上述研究表明，運(yùn)動(dòng)能夠降低海馬體細(xì)胞凋亡率，促進(jìn)海馬體細(xì)胞生長，增大海馬體體積、PFC 和ACC 的灰質(zhì)體積，促進(jìn)白質(zhì)完整性，從而增強(qiáng)神經(jīng)元可塑性，提高患者的學(xué)習(xí)記憶能力與情緒調(diào)控能力，進(jìn)而發(fā)揮抗抑郁作用。

3.1.2 運(yùn)動(dòng)提高神經(jīng)營養(yǎng)因子的水平 神經(jīng)營養(yǎng)因子是調(diào)控神經(jīng)元可塑性的關(guān)鍵遞質(zhì)，與抑郁癥的發(fā)病機(jī)制和應(yīng)激反應(yīng)密切相關(guān)，其主要包括腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（brain-derived neurotrophic factor，BDNF）、胰島素樣生長因子1（insulinlike growth factor，IGF-1）以及血管內(nèi)皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）。BDNF 是發(fā)揮神經(jīng)元可塑性的重要調(diào)節(jié)因子，對(duì)神經(jīng)元的生長與存活至關(guān)重要。IGF-1是一種細(xì)胞增殖調(diào)控因子，能誘導(dǎo)細(xì)胞增殖分化，在調(diào)節(jié)神經(jīng)系統(tǒng)的結(jié)構(gòu)與功能中發(fā)揮關(guān)鍵作用。VEGF 是一種能夠刺激大腦內(nèi)皮細(xì)胞增殖，促進(jìn)大腦血管生成的生長因子，在常氧條件（指O2濃度為19.5%～23.5%的環(huán)境）下對(duì)神經(jīng)元的生長、成熟和增殖具有積極作用［52］。臨床研究發(fā)現(xiàn)，抑郁癥患者腦內(nèi)BDNF、IGF-1 和VEGF 的表達(dá)量均明顯降低，當(dāng)注射上述神經(jīng)營養(yǎng)因子至海馬體體內(nèi)時(shí)，能增強(qiáng)海馬體的神經(jīng)發(fā)生，使抑郁癥狀得到緩解［53］。抑郁動(dòng)物模型亦表明，神經(jīng)營養(yǎng)因子的缺失會(huì)破壞突觸可塑性，降低海馬體新生細(xì)胞存活率，導(dǎo)致大腦總體積和海馬體體積減?。?4］。

研究表明，受試者的BDNF、IGF-1 和VEGF 水平在運(yùn)動(dòng)后均有所提高，而在各種神經(jīng)營養(yǎng)因子中，運(yùn)動(dòng)提高BDNF水平的作用最明顯［55］。經(jīng)有氧運(yùn)動(dòng)干預(yù)后，MDD 患者外周BDNF 水平有所提高，且提高幅度與患者運(yùn)動(dòng)強(qiáng)度呈正相關(guān)［56］。運(yùn)動(dòng)可通過促進(jìn)BDNF 的表達(dá)，提高海馬體以及皮質(zhì)區(qū)域BDNF 的水平，從而促進(jìn)海馬體神經(jīng)元的新生、存活和分化，改善海馬體的結(jié)構(gòu)和功能，進(jìn)而增強(qiáng)認(rèn)知功能，提高學(xué)習(xí)記憶與情緒調(diào)控能力，達(dá)到抗抑郁效果［57］。IGF-1 水平的提高可誘導(dǎo)海馬體BDNF 表達(dá)上調(diào)，并促進(jìn)神經(jīng)元增殖和分化，從而增強(qiáng)神經(jīng)元可塑性。VEGF 則通過調(diào)控大腦血管內(nèi)皮細(xì)胞的增殖、分化和遷移，提高血管內(nèi)皮細(xì)胞的通透性，進(jìn)而促進(jìn)大腦血管生成和神經(jīng)發(fā)生。若阻斷IGF-1 和VEGF進(jìn)入大腦，則會(huì)削弱運(yùn)動(dòng)對(duì)海馬體神經(jīng)發(fā)生的誘導(dǎo)作用［58］。

3.2 運(yùn)動(dòng)改善神經(jīng)分泌系統(tǒng)功能 HPA 軸是神經(jīng)分泌系統(tǒng)的重要組成部分，參與個(gè)體的情緒和認(rèn)知調(diào)節(jié)。臨床研究發(fā)現(xiàn)，抑郁癥患者通?；加蠬PA 軸功能障礙，表現(xiàn)為皮質(zhì)醇〔一種糖皮質(zhì)激素（glucocorticoid，GC）〕、促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素（corticotropin releasing hormone，CRH）和促腎上腺皮質(zhì)激素（adrenocorticotropin，ACTH）分泌增加，GC 敏感性降低，糖皮質(zhì)激素受體（glucocorticoid receptors，GR）功能減弱［59］。海馬體是HPA 軸的主要負(fù)反饋中心，對(duì)GC 具有高度敏感性。急性暴露于GC 的海馬體會(huì)對(duì)HPA 軸產(chǎn)生負(fù)反饋調(diào)節(jié)。然而，長期暴露于GC 會(huì)使與抑郁相關(guān)的大腦結(jié)構(gòu)（如海馬體）發(fā)生變化，導(dǎo)致HPA 軸功能障礙，進(jìn)而導(dǎo)致CRH、ATCH 和皮質(zhì)醇分泌異常，引起海馬體神經(jīng)元凋亡，破壞海馬體對(duì)HPA 軸的正常負(fù)反饋調(diào)節(jié)，最終導(dǎo)致HPA 軸過度活躍并產(chǎn)生抑郁情緒［59-60］。數(shù)據(jù)表明，80%的MDD 患者的HPA 軸過度活躍［61］。因此作為慢性應(yīng)激的神經(jīng)內(nèi)分泌標(biāo)志，HPA 軸功能障礙被認(rèn)為是抑郁癥的診斷指標(biāo)之一。

運(yùn)動(dòng)對(duì)HPA 軸涉及的神經(jīng)分泌系統(tǒng)功能具有積極的調(diào)節(jié)作用，主要體現(xiàn)在運(yùn)動(dòng)能影響CRH、ACTH 和GC 等激素的分泌，改善HPA 軸功能。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，大鼠隨年齡增加會(huì)出現(xiàn)GC 水平增加、焦慮、抑郁和HPA 過度活躍等癥狀，而長期運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練能降低大鼠GC 水平，改善HPA 軸功能，從而緩解大鼠的焦慮、抑郁癥狀［62］。另有研究發(fā)現(xiàn)，跑臺(tái)運(yùn)動(dòng)能恢復(fù)由慢性注射皮質(zhì)酮誘導(dǎo)的大鼠海馬體CRH 和ACTH 分泌異常，促進(jìn)海馬體對(duì)HPA 軸的正常調(diào)節(jié)［63］。ZHENG 等［64］研究發(fā)現(xiàn)，運(yùn)動(dòng)能夠逆轉(zhuǎn)慢性應(yīng)激引起的大鼠皮質(zhì)酮升高和GR 的減少，使HPA 軸對(duì)應(yīng)激產(chǎn)生適應(yīng)，從而緩解抑郁癥狀。Meta 分析表明，運(yùn)動(dòng)有助于降低抑郁患者的皮質(zhì)醇水平，促進(jìn)HPA 軸的正常負(fù)反饋調(diào)節(jié)［65］。對(duì)老年抑郁患者進(jìn)行12周中等強(qiáng)度有氧運(yùn)動(dòng)干預(yù)，能使其ATCH 和GC 水平降低，并改善抑郁癥狀［66］。基于上述研究可知，運(yùn)動(dòng)能通過調(diào)節(jié)CRH、ACTH 和GC（皮質(zhì)醇）分泌，恢復(fù)HPA 軸的正常調(diào)節(jié)功能，減少海馬體神經(jīng)元的損傷和凋亡，改善神經(jīng)分泌系統(tǒng)功能，從而起到抗抑郁的作用。

3.3 運(yùn)動(dòng)降低神經(jīng)炎性反應(yīng) 神經(jīng)炎性反應(yīng)是指發(fā)生在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的一種機(jī)體為了保護(hù)大腦免受損害而啟動(dòng)的先天性免疫反應(yīng)。研究發(fā)現(xiàn)，外周炎癥可破壞血-腦脊液屏障的正常功能和神經(jīng)系統(tǒng)的微環(huán)境穩(wěn)態(tài)，使外周炎性細(xì)胞和促炎細(xì)胞因子易于進(jìn)入腦組織，誘發(fā)神經(jīng)炎癥［67］。神經(jīng)炎癥功能紊亂會(huì)引起認(rèn)知功能障礙，其通過參與調(diào)節(jié)神經(jīng)發(fā)生、突觸可塑性和神經(jīng)元存活等過程，從而影響學(xué)習(xí)記憶的形成和情感的調(diào)控，進(jìn)而誘發(fā)抑郁癥等神經(jīng)系統(tǒng)疾病［67］。

抑郁癥患者體內(nèi)一系列促炎細(xì)胞因子水平相比健康人有所升高，其在機(jī)體內(nèi)水平的高低與癥狀的嚴(yán)重程度密切相關(guān)［68］。運(yùn)動(dòng)可通過調(diào)控多種促炎細(xì)胞因子的表達(dá)從而調(diào)節(jié)機(jī)體的炎性反應(yīng)，主要有白介素6（interleukin-6，IL-6）、IL-1β、腫瘤壞死因子α（tumor necrosis factor alpha，TNF-α）等，其中以IL-6 最具代表性。IL-6 作為一種經(jīng)典的促炎細(xì)胞因子參與神經(jīng)炎性反應(yīng)，但在急性運(yùn)動(dòng)過程中，骨骼肌可產(chǎn)生大量的IL-6，IL-6 水平驟升可引發(fā)外周抗炎效應(yīng)，刺激其他組織抗炎細(xì)胞因子如IL-10、IL-1 受體拮抗劑的分泌，并抑制TNF-α、IL-1β 和IL-8 等促炎細(xì)胞因子的釋放，降低外周炎性反應(yīng)從而緩解神經(jīng)炎癥［69］。慢性運(yùn)動(dòng)則會(huì)使骨骼肌對(duì)IL-6 的分泌產(chǎn)生適應(yīng)，降低IL-6 基礎(chǔ)水平，從而阻礙其進(jìn)入腦組織誘發(fā)神經(jīng)炎癥。

運(yùn)動(dòng)抗抑郁的機(jī)制還與運(yùn)動(dòng)對(duì)犬尿氨酸代謝的調(diào)節(jié)有關(guān)。犬尿氨酸是一種內(nèi)源性谷氨酸受體激動(dòng)劑，參與了神經(jīng)元凋亡和神經(jīng)炎性反應(yīng)過程。運(yùn)動(dòng)能誘導(dǎo)骨骼肌產(chǎn)生犬尿氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶，將極具神經(jīng)毒性且能自由通過血-腦脊液屏障的犬尿氨酸代謝為不能通過血-腦脊液屏障的犬尿酸，從而降低神經(jīng)炎性反應(yīng)［70］。

3.4 運(yùn)動(dòng)可降低氧化性應(yīng)激，提高抗氧化水平 氧化性應(yīng)激是指由自由基或活性氧（ROS）和活性氮（RNS）在體內(nèi)產(chǎn)生的一種生物損傷效應(yīng)。腦組織氧利用率高但抗氧化水平低，調(diào)控情感的相關(guān)腦區(qū)對(duì)各種應(yīng)激刺激敏感，容易受到氧化性應(yīng)激損傷。氧化性應(yīng)激會(huì)導(dǎo)致神經(jīng)元線粒體功能障礙，減少神經(jīng)元的增殖和存活，影響神經(jīng)遞質(zhì)的釋放，引起神經(jīng)元可塑性的改變［71］。研究發(fā)現(xiàn)，抑郁癥患者血清自由基水平升高，超氧化物歧化酶、過氧化氫酶等抗氧化酶的活性降低，機(jī)體總抗氧化能力下降，氧化-抗氧化系統(tǒng)失衡，出現(xiàn)脂質(zhì)過氧化和DNA 損傷；而經(jīng)抗抑郁治療后患者血清自由基和脂質(zhì)過氧化水平明顯降低［72］，提示抑郁癥的發(fā)生機(jī)制與氧化性應(yīng)激損傷密切相關(guān)。

研究發(fā)現(xiàn)，運(yùn)動(dòng)可激活抗氧化系統(tǒng)，提高機(jī)體抗氧化水平，從而改善抑郁癥［73］，其機(jī)制是運(yùn)動(dòng)能通過促進(jìn)抗氧化酶的產(chǎn)生，修復(fù)ROS 損傷的酶，使機(jī)體對(duì)ROS 產(chǎn)生適應(yīng)，降低機(jī)體過氧化物水平，提高抗氧化通路效率，緩解由氧化應(yīng)激導(dǎo)致的抑郁癥狀，保護(hù)神經(jīng)元線粒體，減少腦組織損傷［73］。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)亦表明，運(yùn)動(dòng)可降低海馬體氧化性應(yīng)激水平，增強(qiáng)海馬體抗氧化能力，從而改善抑郁樣行為［74］。此外，系統(tǒng)評(píng)價(jià)和Meta 分析發(fā)現(xiàn)，即使運(yùn)動(dòng)類型、運(yùn)動(dòng)強(qiáng)度、運(yùn)動(dòng)量或目標(biāo)人群均有不同，運(yùn)動(dòng)依然與氧化應(yīng)激標(biāo)志物水平的降低和抗氧化水平的提高相關(guān)［75］。

4 總結(jié)與展望

運(yùn)動(dòng)鍛煉作為一種簡便易行的身心健康促進(jìn)行為，其對(duì)抑郁癥的預(yù)防和治療效果得到了廣泛關(guān)注。在抑郁癥運(yùn)動(dòng)干預(yù)中，有氧運(yùn)動(dòng)是最常見的運(yùn)動(dòng)類型，抗阻運(yùn)動(dòng)雖然在某些研究中也顯示出對(duì)抑郁癥的改善作用，但其結(jié)論仍存在爭議，有待進(jìn)一步研究驗(yàn)證。與單一的低強(qiáng)度運(yùn)動(dòng)相比，高頻率、高劑量的中等到高強(qiáng)度有氧運(yùn)動(dòng)配合力量訓(xùn)練和各種協(xié)調(diào)鍛煉，通常會(huì)產(chǎn)生更好的抗抑郁效果。

運(yùn)動(dòng)抗抑郁的神經(jīng)生物學(xué)機(jī)制主要有以下幾個(gè)方面：（1）運(yùn)動(dòng)增強(qiáng)神經(jīng)元可塑性:運(yùn)動(dòng)可有效抑制海馬體神經(jīng)元凋亡，促進(jìn)神經(jīng)元再生，增加海馬體體積以及PFC 和ACC 的灰質(zhì)體積，改善中樞神經(jīng)系統(tǒng)組織的形態(tài)結(jié)構(gòu)，并能提高BDNF、VEGF 和IGF-1 等神經(jīng)營養(yǎng)因子的水平，從而增強(qiáng)神經(jīng)元可塑性，提高患者的學(xué)習(xí)、記憶能力與情緒調(diào)控能力；（2）運(yùn)動(dòng)改善神經(jīng)分泌系統(tǒng)功能:運(yùn)動(dòng)可調(diào)節(jié)GC、ACTH 和CRH 等激素的水平，使HPA 軸的負(fù)反饋調(diào)節(jié)恢復(fù)正常，維持海馬體對(duì)HPA 軸的正常調(diào)控，改善神經(jīng)分泌系統(tǒng)功能；（3）運(yùn)動(dòng)降低神經(jīng)炎性反應(yīng):運(yùn)動(dòng)通過調(diào)控促炎細(xì)胞因子的表達(dá)和犬尿氨酸的代謝過程，從而降低神經(jīng)炎性反應(yīng)，減少神經(jīng)毒害作用和認(rèn)知功能損傷，進(jìn)而改善抑郁癥；（4）運(yùn)動(dòng)降低氧化性應(yīng)激，提高抗氧化水平：運(yùn)動(dòng)能平衡機(jī)體氧化性應(yīng)激水平和抗氧化能力，減少氧化性應(yīng)激對(duì)腦組織造成的損傷。

由于方法、技術(shù)等方面的限制，目前許多研究成果均出自動(dòng)物模型，具有一定局限性。鑒于運(yùn)動(dòng)對(duì)抑郁癥具有積極影響，未來應(yīng)更加深入探索不同的運(yùn)動(dòng)類型、強(qiáng)度、頻率和運(yùn)動(dòng)量等對(duì)抑郁癥干預(yù)效果的影響，并綜合考慮患者的年齡、性別、疾病和體能等因素，建立安全及有效的運(yùn)動(dòng)處方，讓患者更加科學(xué)、合理地堅(jiān)持運(yùn)動(dòng)鍛煉。另外，運(yùn)動(dòng)抗抑郁的機(jī)制極為復(fù)雜，不僅涉及神經(jīng)生物學(xué)，還與心理學(xué)、社會(huì)學(xué)等多種因素相關(guān)，今后應(yīng)從多方面、多角度進(jìn)行研究，以更全面地揭示不同因素在運(yùn)動(dòng)治療抑郁癥的機(jī)制中產(chǎn)生的作用，減少患者對(duì)抗抑郁藥物的依賴，使患者癥狀得到更大程度的緩解。

作者貢獻(xiàn)：王少堃負(fù)責(zé)文章的構(gòu)思與設(shè)計(jì)、研究資料的收集與整理、論文撰寫；王世強(qiáng)負(fù)責(zé)論文修訂、文章的質(zhì)量控制及審校、對(duì)文章整體負(fù)責(zé)，監(jiān)督管理；王一杰、胥祉涵負(fù)責(zé)表格的編輯、整理。

本文無利益沖突。