慢性失眠障礙患者長期使用苯二氮艸卓類藥物停藥的研究進(jìn)展

程金湘，張麗萍，宿長軍

本文文獻(xiàn)檢索策略：在PubMed 數(shù)據(jù)庫利用“Benzodiazepine and（discontinuation，withdrawal，detoxification，cessation，dependence，addiction，substance use disorders or long term）and insomnia”進(jìn)行檢索，檢索時(shí)間為建庫至2022-01-11。通過題目和摘要篩選對(duì)慢性失眠障礙患者長期使用BZDs 藥物進(jìn)行停藥的隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)、綜述和指南，同時(shí)將這些文獻(xiàn)的參考文獻(xiàn)進(jìn)行整理選擇符合主題的文獻(xiàn)進(jìn)行分析總結(jié)。

1 BZDs 概述

1.1 藥動(dòng)學(xué)特點(diǎn) BZDs 口服吸收好，血漿蛋白結(jié)合率高，主要經(jīng)肝藥酶代謝（葡萄糖醛酸結(jié)合和微粒體氧化），經(jīng)腎排泄。含有羥基的BZDs（如勞拉西泮）直接通過葡萄糖醛酸結(jié)合代謝，t1/2較短，更容易產(chǎn)生依賴性；而大多數(shù)BZDs 通過去甲基或氧化形式代謝，t1/2較長，有藥物蓄積相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)［17］。

1.2 作用及機(jī)制 BZDs 對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)有著廣泛抑制作用，可產(chǎn)生鎮(zhèn)靜、催眠和抗驚厥等作用。BZDs 治療失眠最初可以改善睡眠連續(xù)性相關(guān)參數(shù)（如睡眠潛伏期和總睡眠時(shí)間）［18］，但這類藥物減少深睡眠［19］，從而對(duì)整體睡眠結(jié)構(gòu)產(chǎn)生負(fù)面影響。隨著使用時(shí)間的延長，BDZs 的受體會(huì)發(fā)生變化其使鎮(zhèn)靜作用減弱，遺忘效應(yīng)增加。BZDs 通過與抑制性神經(jīng)遞質(zhì)γ-氨基丁酸（gamma-aminobutyric acid，GABA）A 型（GABAA）受體上的特定位點(diǎn)結(jié)合，增加受體對(duì)GABA 的親和力、氯離子通道開放頻率，從而增強(qiáng)GABA 在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的抑制作用。GABAA受體由亞基（α1～α6、β1～β3和γ1～γ3）和變體組成，催眠作用主要通過α1 亞基起作用，BZDs 對(duì)GABA 受體亞基結(jié)合選擇性低，因而可出現(xiàn)遺忘和肌松等不良反應(yīng)。

1.3 長期使用原因 BZDs 對(duì)失眠的治療效果可維持7～28 d，之后就會(huì)消失，但是醫(yī)師和患者對(duì)該問題認(rèn)識(shí)不足導(dǎo)致了BDZs 的長期使用［2］。此外，因其易使患者產(chǎn)生耐受性，通常需要逐漸增加劑量才能獲得預(yù)期效果［20］。增加長期使用BZDs 的風(fēng)險(xiǎn)因素包括：合并精神疾病、年齡增加、教育程度較低、孤獨(dú)以及回避應(yīng)對(duì)行為［17］。

1.4 停藥反應(yīng) 導(dǎo)致停用BZDs 困難和失敗的原因主要是停藥后出現(xiàn)的戒斷癥狀和原有失眠和焦慮癥狀反彈。長期使用BZDs 后的戒斷癥狀在短效BZDs 中發(fā)生早，通常在1～3 d 內(nèi)；長效BZDs 發(fā)生晚，通常在5～10 d 內(nèi)。戒斷癥狀可能表現(xiàn)為軀體癥狀（如流感樣癥狀、肌肉痙攣）和/或精神癥狀（如失眠、焦慮、易怒、知覺變化、人格解體、去人格化）［17］。戒斷癥狀類似使用BZDs的原始癥狀時(shí)將導(dǎo)致患者錯(cuò)誤地認(rèn)為需要繼續(xù)用藥。戒斷癥狀和原始癥狀混合，可能會(huì)以更加嚴(yán)重的形式出現(xiàn)，即癥狀反彈，這將使終止治療變得更加復(fù)雜和困難。

1.5 停藥益處 停用BZDs 可能給患者帶來的益處包括改善患者的睡眠質(zhì)量、焦慮情緒和記憶，增強(qiáng)其肌肉力量，減少其跌倒和骨折的風(fēng)險(xiǎn)［1］。停用BZDs 益處的研究主要以睡眠質(zhì)量和焦慮情緒為主。一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCT）研究顯示，停用BZDs 能夠改善慢性失眠障礙患者的肌肉力量和平衡，從而減少患者跌倒和骨折的風(fēng)險(xiǎn)［21］。有研究證實(shí)長期使用BZDs 可造成認(rèn)知功能障礙，并且可持續(xù)到停用BZDs 之后［6］。因此有必要進(jìn)一步開展停用BZDs 對(duì)慢性失眠障礙患者相關(guān)獲益的研究，才能更好地促進(jìn)患者停用BZDs 藥物。

2 BZDs 停藥時(shí)機(jī)和策略

2.1 停藥時(shí)間及影響因素 目前相關(guān)指南不建議將BZDs 作為慢性失眠障礙患者的一線治療用藥，如果患者需要使用BZDs，應(yīng)不超過4 周。對(duì)于使用BZDs 超過4 周的患者建議采用合理的減量停藥方法幫助其停藥。BZDs 停藥建議個(gè)體化逐漸滴定減量停藥，以盡量減少戒斷癥狀以及癲癇發(fā)作的風(fēng)險(xiǎn)［1，22］。個(gè)體化逐漸減量停藥應(yīng)考慮多種因素，包括開處方的原因、BZDs類型和劑量、使用持續(xù)時(shí)間、給藥時(shí)間和間隔、減量持續(xù)時(shí)間長、減量率以及社會(huì)心理因素（如生活方式、個(gè)性、壓力源和支持等）［23］。BZDs 減量持續(xù)時(shí)間有時(shí)會(huì)延長數(shù)月甚至數(shù)年，而非常緩慢的減量方案似乎并不優(yōu)于快速減量方案［17］。通常建議的減量持續(xù)時(shí)間為2～4個(gè)月，但是實(shí)際時(shí)間并不好預(yù)測，通常與患者服用BZDs 類型和劑量、使用持續(xù)時(shí)間、患者的身體健康狀況和伴隨的精神疾病相關(guān)［23］。

2.2 停藥方法 為保證BZDs 停藥成功，不同的臨床試驗(yàn)使用不同的逐漸減量停藥方法，但是直接比較停藥方法的研究較少［1，24-32］。最常用的建議是每次減量不應(yīng)超過日劑量的25%，每1～2 周調(diào)整一次［1，33］，后期甚至可以每1～2 周減量12.5%，或者采用間斷服藥的方法。如果患者出現(xiàn)戒斷癥狀，可以根據(jù)患者的癥狀調(diào)整減量速度。相關(guān)指南建議將規(guī)定的BZDs 替換為同等劑量t1/2較長的地西泮，然后將地西泮劑量每2 周減量12.5%［23］。但是專門針對(duì)慢性失眠障礙患者長期使用BZDs 的研究指出，目前沒有證據(jù)表明改用長效BZDs 可以降低戒斷癥狀的發(fā)生率，或比短效BZDs 更有效，并建議如果劑型不允許減少25%，可以在最初減量50%，在后期減量50%聯(lián)合間斷服藥進(jìn)行，或在滴定的最后改用勞拉西泮或奧沙西泮輔助逐漸減量停藥［1］。一項(xiàng)RCT 直接比較發(fā)現(xiàn)，兩種不同減量方式在患者停用和減少BZDs使用上沒有區(qū)別：一種是在2 周穩(wěn)定期后每周減量約10%，減量速率取決于之前的劑量，如果受試者不能忍受減量，則允許較慢的減量速率；另一種是由醫(yī)生安排逐漸BZDs 減量，減量過程不由研究者決定［34］。因此，目前的研究僅強(qiáng)調(diào)逐漸減量停藥，但并未給出BZDs 逐漸減量停藥的最優(yōu)方案。

3 BZDs 停藥治療

3.1 藥物治療 為幫助慢性失眠障礙患者停用BZDs 可以使用藥物治療。藥物促進(jìn)BZDs 停藥的理論依據(jù)包括：改善軀體戒斷癥狀（如普萘洛爾可減少震顫和心動(dòng)過速），減少心理渴求（非BZDs 鎮(zhèn)靜藥物），治療潛在的失眠或焦慮癥狀（如褪黑素、丁螺環(huán)酮、丙咪嗪、普瑞巴林）。目前促進(jìn)BZDs 停藥的藥物種類包括：抗癲癇藥、抗抑郁藥、GABA 受體拮抗劑和褪黑素等。促進(jìn)BZDs 停藥的干預(yù)措施主要為促進(jìn)BZDs 停藥并停用替代藥物或利用另一種具有更少不良反應(yīng)的藥物臨時(shí)或長期替代BZDs 治療。

3.1.1 抗癲癇藥、抗抑郁藥和GABA 受體拮抗劑 一項(xiàng)薈萃分析［35］以BZDs 及其類化合物（Z-藥物，如唑吡坦和佐匹克?。┲辽偈褂? 個(gè)月和/或滿足BZDs 依賴性標(biāo)準(zhǔn)的患者為研究對(duì)象，包括失眠、焦慮等精神疾病患者，最終納入了關(guān)于藥物替代治療BZDs 長期使用減量停藥的35 個(gè)RCT 研究，觀察的結(jié)局指標(biāo)主要包括BZDs 的停用情況、對(duì)BZDs 戒斷癥狀的影響、失眠和焦慮改變情況。該研究發(fā)現(xiàn)：抗癲癇藥丙戊酸鈉和三環(huán)類抗抑郁藥丙米嗪可以促進(jìn)BZDs 停藥，普瑞巴林、卡托普利、帕羅西汀和三環(huán)類抗抑郁藥可以減少BZDs 停藥時(shí)的戒斷癥狀，但帕羅西汀對(duì)BZDs 戒斷癥狀的積極作用并沒有持續(xù)到最長的隨訪期，卡馬西平、普瑞巴林、卡托普利、帕羅西汀可以減少干預(yù)結(jié)束時(shí)的焦慮癥狀，丙戊酸鈉和丙米嗪降低了再次使用BZDs 的患者比例；阿吡坦、天門冬氨酸鎂降低了停用BZDs 的受試者比例，并不適合作為BZD 減藥時(shí)的替代藥物，而GABA 受體拮抗劑氟馬西尼雖然能減輕戒斷癥狀和焦慮，但因其可誘發(fā)嚴(yán)重的驚恐發(fā)作而中止試驗(yàn)。

3.1.2 Z-藥物 Z-藥物是目前各失眠指南中推薦在失眠認(rèn)知行為治療（cognitive behavioral therapy for insomnia，CBTi）后首選的藥物治療，該藥物也是GABAA受體激動(dòng)劑，對(duì)α1 亞基的選擇性和親和力高，相對(duì)BZDs 不良反應(yīng)少。一項(xiàng)針對(duì)接受三唑侖治療超過1 個(gè)月的慢性失眠癥患者的RCT 研究發(fā)現(xiàn)，在突然或逐漸停用三唑侖過程中應(yīng)用唑吡坦可改善患者睡眠質(zhì)量，減少戒斷癥狀［30］。一項(xiàng)關(guān)于失眠且長期服用氟硝西泮患者的研究發(fā)現(xiàn)，每周減量50%的重疊佐匹克隆治療組和安慰劑組在干預(yù)5 周內(nèi)主客觀睡眠質(zhì)量均無下降，12 個(gè)月隨訪時(shí)兩組均無需再使用氟硝西泮，短期使用鎮(zhèn)靜藥物兩組無區(qū)別，68%的患者睡眠質(zhì)量改善［31］。一項(xiàng)RCT 研究比較了BZDs 替換為佐匹克隆的3 種停藥方法：（1）停藥洗脫后替代（停藥間隔后服用佐匹克?。?，（2）停即替代（停藥后立即服用佐匹克隆），（3）逐漸替代減藥（開始服用佐匹克隆后逐漸減少先前的藥物）；該研究發(fā)現(xiàn)，佐匹克隆與睡眠質(zhì)量和警覺性有關(guān)，停即替代是最佳的替換方法，未出現(xiàn)明顯的戒斷癥狀，常見的佐匹克隆不良反應(yīng)為口干和味覺異常［36］。Z-藥物無論是否聯(lián)合逐漸減量停藥均能夠改善患者BDZs 停藥后的睡眠質(zhì)量，雖然有薈萃分析顯示Z-藥物似乎并不增加慢性失眠障礙患者的癡呆風(fēng)險(xiǎn)［37］，但是Z-藥物長期使用并不能降低跌倒、骨折等風(fēng)險(xiǎn)［38-39］。

3.1.3 褪黑素及其他藥物 早期一項(xiàng)以慢性失眠障礙患者為研究對(duì)象利用褪黑素輔助進(jìn)行BZDs 停藥的研究發(fā)現(xiàn)，褪黑素可對(duì)抗戒斷癥狀失眠［27］，后期專門針對(duì)慢性失眠障礙患者的研究并未發(fā)現(xiàn)褪黑素可以改善BZDs停藥的戒斷癥狀［32，40］。食欲素受體拮抗劑如蘇沃雷生等能夠有效改善失眠，也是目前失眠指南推薦的一線用藥［13-16］，但是缺乏該類藥物輔助長期使用BZDs 的慢性失眠障礙患者停藥的相關(guān)RCT 研究。

總之，Z-藥物、抗抑郁藥和抗癲癇藥等可促進(jìn)BZDs 停藥，在停藥過程中對(duì)患者有一定益處，但目前美國食品藥品監(jiān)督管理局（Food and Drug Administration，F(xiàn)DA）和中國國家藥品監(jiān)督管理局并沒有推薦或批準(zhǔn)任何藥物用于治療BZDs 依賴或BZDs 長期使用后的戒斷癥狀。鑒于目前研究證據(jù)質(zhì)量較低或極低，且研究的樣本量較少，因此無法就長期使用BZDs的慢性失眠障礙患者停用BZDs 的替代藥物給出合適的干預(yù)推薦。

3.2 CBTi CBTi 是相關(guān)指南推薦用于失眠的一線治療方法［13-16］。目前有22 項(xiàng)RCT 對(duì)CBTi 是否能夠促進(jìn)長期使用BZDs 的慢性失眠障礙患者停藥進(jìn)行了研究，CBTi 的形式主要包括自我管理的閱讀/音頻材料CBTi、數(shù)字CBTi 和治療師管理的CBTi，CBTi 輔助長期使用BZDs 的慢性失眠障礙患者停藥的機(jī)制包括：（1）CBTi 可以直接改善失眠癥狀，并且預(yù)防失眠復(fù)發(fā)；（2）CBTi 可以減少對(duì)BZDs 依賴的生理戒斷癥狀；（3）CBTi 可以降低失眠患者關(guān)于對(duì)BDZs 藥物的錯(cuò)誤信念，減輕患者在戒斷過程中的預(yù)期焦慮［38］。

越來越多的指南建議將CBTi 應(yīng)用于促進(jìn)鎮(zhèn)靜催眠藥的停藥［16，41-43］。CBTi 輔助BZDs 逐漸減量停藥治療在短期內(nèi)（3 個(gè)月）有效，可減少BZDs 的使用，但在6 個(gè)月或6 個(gè)月后無效［44］。CBTi 可以改善長期使用BZDs 患者的失眠癥狀，治療方法包括睡眠評(píng)估、基本睡眠衛(wèi)生、刺激控制、行為療法和放松技術(shù)等?，F(xiàn)場CBTi（護(hù)士、治療師或心理學(xué)家管理）和交互式數(shù)字CBTi 有助于慢性失眠障礙患者的BZDs 停藥，自我管理的閱讀/音頻材料CBTi 可以改善失眠癥狀，但其在促進(jìn)BZDs 停藥方面無效果［39］。CBTi 有助于促進(jìn)BZDs停藥，然而實(shí)施CBTi 的確切時(shí)間、持續(xù)時(shí)間、順序和成分尚不清楚。

3.3 其他治療 光照治療、重復(fù)經(jīng)顱磁刺激、經(jīng)顱電刺激、生物反饋治療以及中醫(yī)治療等雖然在失眠治療相關(guān)指南中具有低級(jí)別的使用建議［13-16］，但缺少上述治療方法是否能夠幫助長期使用BZDs 的慢性失眠障礙患者停藥的相關(guān)RCT 研究。一項(xiàng)關(guān)于針灸輔助長期使用BZDs 的慢性失眠障礙患者停藥的RCT 研究結(jié)果顯示，未觀察到針灸比逐漸減量停藥更有利于BZDs 停藥［45］。

4 小結(jié)和展望

綜上所述，BZDs 在慢性失眠障礙患者中長期使用較為常見，導(dǎo)致患者產(chǎn)生精神和軀體依賴以及不良反應(yīng)累積。目前缺乏如何在臨床實(shí)踐中幫助慢性失眠障礙患者停用BZDs 的總結(jié)和指導(dǎo)。針對(duì)長期使用BZDs 的慢性失眠障礙患者建議采用逐漸減量停藥的方法，但停藥過程并無統(tǒng)一的減量方式?？拱d癇藥丙戊酸鈉和三環(huán)類抗抑郁藥丙米嗪可以促進(jìn)BZDs 停藥，增加慢性失眠障礙患者的BZDs 減量率；唑吡坦、佐匹克隆、褪黑素等藥物不增加長期觀察中慢性失眠障礙患者的BZDs 減量率，但是在減量過程中可減少戒斷癥狀并維持患者睡眠質(zhì)量。CBTi 能有效改善慢性失眠障礙患者BZDs 停藥過程中的失眠和戒斷癥狀。目前關(guān)于長期使用BZDs 的慢性失眠障礙患者停藥的RCT 研究證據(jù)質(zhì)量較低、樣本量較少，因此有必要開展更多大樣本、高質(zhì)量的RCT就長期使用BZDs 的慢性失眠障礙患者如何合理停藥進(jìn)行研究，以增加患者的BZDs 減量率并減少戒斷癥狀和長期使用BZDs 的其他不良反應(yīng)。

作者貢獻(xiàn)：程金湘提出研究思路，設(shè)計(jì)檢索方案，負(fù)責(zé)論文撰寫與修改；張麗萍負(fù)責(zé)論文起草、修改；宿長軍負(fù)責(zé)文章的可行性分析及最終版本的修訂，對(duì)文章整體負(fù)責(zé)，監(jiān)督管理。

本文無利益沖突。