經(jīng)筋解結聯(lián)合涌泉貼敷治療缺血性中風后失眠的效果及其對血清白介素6 和腫瘤壞死因子α 的影響研究

葉龍霖，王葉青，蔣平平，林穎珣，洪敏

在老齡化背景下，缺血性中風發(fā)病呈年輕化、患病率呈逐年上升趨勢，而失眠是該病常見并發(fā)癥之一。據(jù)文獻報道，腦血管疾病患者中約95%存在睡眠障礙［1］。缺血性中風后失眠以日間困乏、夜晚入睡困難、覺期易醒等為主要表現(xiàn)，可誘發(fā)抑郁、焦慮，同時影響缺血性中風患者神經(jīng)功能康復，嚴重危及生活質量。目前西醫(yī)對該病主要采用藥物（催眠藥）與非藥物（音樂治療、認知治療等）干預治療，前者可引起藥物依賴、停藥癥狀及并發(fā)癥，后者復發(fā)率高［2］。近年來，中醫(yī)療法憑借價格低廉、不良反應小、療效確切等優(yōu)勢頗受青睞。

對于缺血性中風后失眠患者，中醫(yī)在辨證論治的基礎上采用傳統(tǒng)針灸、推拿、中藥內服外敷等方法進行治療。鑒于治療該病有長期的臨床經(jīng)驗累積，在治療思路上常以頭部取穴為主，講求局部辨病，缺乏如“遠道刺”“上病下取”等配穴思路的應用。在治療理論中，關于“經(jīng)筋結點”“解結針法”等研究較少，經(jīng)筋論治該病的機制不夠深入。此外相關研究發(fā)現(xiàn)，失眠可引起神經(jīng)-內分泌-免疫系統(tǒng)血清標志物改變，其中白介素6（interleukin-6，IL-6）和腫瘤壞死因子α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）是研究較多的炎性因子，突出表現(xiàn)為炎性反應過度激活［3-4］?；仡櫦韧墨I，發(fā)現(xiàn)炎性因子水平與缺血性中風后失眠的相關研究較為欠缺［5-6］。因此，有必要全面且深入地探討缺血性中風后失眠，尋找一種安全、高效的治療手段。本研究探討經(jīng)筋解結聯(lián)合涌泉貼敷治療缺血性中風后失眠患者的效果，并分析其對血清IL-6、TNF-α 水平的影響，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2020 年5 月至2021 年5 月在廣東藥科大學附屬第一醫(yī)院門診就診或住院的缺血性中風后失眠患者80例。本試驗的設計方法為平行對照設計，采用完全隨機分組方法，把1～80 的編號輸入統(tǒng)計軟件SPSS 26.0，生成隨機數(shù)字表，輸出隨機分組及隨機號，裝信封備用，按病例納入順序拆開信封確定組別，按1∶1的比例分為中醫(yī)治療組、西藥治療組，各40例。入組時收集患者的一般資料，包括性別、年齡、體質指數(shù)、失眠病程、既往史（包括吸煙、飲酒、高血壓、糖尿病、高脂血癥情況）。將平均吸煙≥1 支/d，時間≥12 個月定義為吸煙；將酒精攝入量≥50 g/d 定義為飲酒。本研究經(jīng)廣東藥科大學附屬第一醫(yī)院倫理委員會批準，審批編號：醫(yī)倫審〔2020〕第（65）號，患者及家屬均簽署知情同意書。

1.2 診斷標準

1.2.1 西醫(yī)診斷標準 缺血性中風診斷參照《中國急性缺血性腦卒中診治指南2018》［7］中標準，失眠診斷參照《中國成人失眠診斷與治療指南（2017 版）》［8］中標準。

1.2.2 中醫(yī)診斷標準 缺血性中風診斷參照《中藥新藥臨床研究指導原則》［9］中標準。失眠診斷參照《失眠癥中醫(yī)臨床實踐指南（WHO/WPO）》［10］中關于失眠的診斷標準：（1）凡是以不易入睡，睡中易醒，甚至徹夜難眠為主要臨床表現(xiàn)者，均可診斷為失眠。（2）常因失眠而產生疲勞、倦怠、乏力、不思飲食、工作能力下降等癥狀。（3）臨床檢查未見器質性病變，多導睡眠圖檢查可見睡眠結構紊亂表現(xiàn)；結合睡眠量表、有關生物化學檢查加以確診。（4）排除郁證等疾病所導致的睡眠障礙。

1.3 納入與排除標準 納入標準：（1）同時符合上述缺血性中風及失眠的中西醫(yī)診斷標準；（2）年齡18～75 歲；（3）缺血性中風病程≥14 d；（4）中風前無失眠癥狀；（5）匹茲堡睡眠質量指數(shù)（Pittsburgh Sleep Quality Index，PSQI）［11］總分≥7 分；（6）14 d內未服用相關鎮(zhèn)靜藥物；（7）無精神疾患，能理解量表內容并配合治療。

排除標準：（1）因伴有意識障礙、明顯失語或嚴重認知功能障礙、智能問題（如各類癡呆等）不能配合量表評價（病程中有意識障礙但經(jīng)治療恢復者可作為納入對象）；（2）既往有精神分裂癥、情感性精神障礙和神經(jīng)癥等各類精神障礙個人史及家族史；（3）心力衰竭、呼吸衰竭、腫瘤、肢體骨節(jié)疼痛或其他軀體疾病而影響睡眠；（4）酗酒和/或使用精神活性藥物、藥物濫用和依賴。

1.4 脫落及剔除標準 （1）試驗過程中出現(xiàn)嚴重的合并疾病或病情變化者；（2）不能配合、不服從既定治療方案者；（3）自行退出研究者；（4）治療期間服用其他治療藥物或使用其他治療方法，有可能干擾研究結果者；（5）不愿對療效做出正確判定者；（6）隨訪期間因各種原因失訪者。

1.5 干預方法 西藥治療組采用艾司唑侖治療：每晚睡前22：00 口服艾司唑侖（廣東臺城制藥股份有限公司，批準文號：國藥準字H44021098，規(guī)格20 mg），1 mg/次，10 次為1 個療程，療程間休息2 d，共治療2個療程。

中醫(yī)治療組行經(jīng)筋解結聯(lián)合涌泉貼敷治療：（1）經(jīng)筋解結：患者取坐位或俯臥位，術者左手拇指觸摸頸后壓痛的經(jīng)筋結點（一般是頸后豐厚筋肉中壓痛的硬結，非特定穴位，也可理解為阿是穴、天應穴），定位并于結節(jié)下方固定，以免針刺時結節(jié)滑脫；選用“0.4 mm×40 mm”樂灸牌一次性小針刀（馬鞍山邦德醫(yī)療器械有限公司，見圖1），于結節(jié)上0.5～1.0 寸順肌纖維走行方向向結節(jié)中央處快速透皮，逐層深入，必要時到達骨面（或斜刺），當針下有刺中包膜感時快速刺破即可出針。出針后用無菌敷料深壓針孔1～2 min。1 次/d，10次為1 個療程，療程間休息2 d，共2 個療程。解結過程中觀察患者有無暈針、疼痛難忍、針感難以耐受等情況。（2）涌泉貼敷：取適量（20～30 g）已制好的藥粉（吳茱萸、肉桂，比例約1∶1），加米醋調和均勻做成大小為1.5 cm×1.5 cm、厚度為0.3 cm 的藥膏，于雙腳涌泉穴（在足底部凹陷處，足第2、3 趾趾縫紋頭端與足跟連線的前1/3 與后2/3 交點處，圖2）用膠布固定貼敷，時間為22：00，在第2 天8：00 揭除貼敷。1 次/d，10 次為1 個療程，療程間休息2 d，共2 個療程。貼敷過程中觀察患者局部皮膚有無紅腫、水泡、瘙癢及睡眠情況。

圖1 樂灸牌小針刀Figure 1 Lejiu brand small needle scalpel

圖2 涌泉穴示意圖Figure 2 Schematic diagram of the location of Yongquan acupoint

1.6 觀察指標

1.6.1 PSQI［11］PSQI 包括睡眠質量（0～3 分）、入睡時間（0～3 分）、睡眠時間（0～3 分）、睡眠效率（0～3分）、睡眠障礙（0～3 分）、催眠藥物（0～3 分）和日間功能障礙（0～3 分）7 個維度，總分0～21 分，得分越高提示睡眠質量越差。在治療前、治療1 個療程、治療2 個療程時各評價1 次。

1.6.2 阿森斯失眠量表（Athens Insomnia Scale，AIS）［12］AIS 包括入睡時間（0～3 分）、夜間蘇醒（0～3分）、比期望的時間早睡（0～3 分）、總睡眠時間（0～3 分）、總睡眠質量（0～3 分）、日間情緒（0～3 分）、日間身體功能（0～3 分）及日間思睡（0～3 分），總分0～24 分，得分越高提示睡眠狀況越差。在治療前、治療1 個療程、治療2 個療程時各評價1 次。

1.6.3 血清指標 治療前及治療1 個療程、2 療程后，取患者靜脈血約2 ml（2 管），時間為7：30～8：30，采血前受試者避免劇烈活動以及精神刺激，本院檢驗科檢測IL-6 水平、外送達安臨床檢驗中心檢測TNF-α水平。

1.6.4 臨床療效 依據(jù)《中藥新藥臨床研究指導原則》［9］評估患者治療2 個療程的效果。痊愈：睡眠時間恢復，醒后精力充沛，PSQI 減分率≥75%；顯效：睡眠有顯著改善，癥狀大部分消失，50%≤PSQI 減分率＜75%；有效：睡眠狀況有好轉，癥狀有改善，25%≤PSQI 減分率＜50%；無效：上述無改變或加重。減分率=〔（治療前總分-治療后總分）/治療前總分〕×100%。

1.7 統(tǒng)計學方法 采用SPSS 26.0 統(tǒng)計軟件處理數(shù)據(jù)，計數(shù)資以相對數(shù)表示，組間比較采用χ2檢驗；等級資料比較采用秩和檢驗；符合正態(tài)分布的計量資料用（±s）表示，兩組比較采用成組t 檢驗，治療前后比較采用配對t 檢驗，不同時間點比較采用重復測量方差分析。以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者一般資料比較 研究過程中中醫(yī)治療組脫落1例、西藥治療組脫落2例（均為個人原因中途自行退出），最終中醫(yī)治療組39例、西藥治療組38例納入研究。兩組患者性別、年齡、體質指數(shù)、失眠病程、既往史比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05，表1）。

表1 兩組患者一般資料比較Table 1 Comparison of general data of two groups of patients

2.2 兩組患者治療前后PSQI 總分及各維度評分比較

組別與時間對PSQI 總分及各維度評分存在交互作用，組別及時間對PSQI 總分及各維度評分主效應顯著（P＜0.05）。治療1、2 個療程，兩組患者PSQI 總分及各維度評分均低于組內治療前，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）；治療2 個療程，兩組患者PSQI 總分及各維度評分均低于組內治療1 個療程，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。治療前兩組患者PSQI 總分及各維度評分比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；治療1、2 個療程中醫(yī)治療組患者PSQI 總分及各維度評分均低于西藥治療組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），見表2。

表2 兩組患者治療前后PSQI 總分及各維度評分比較（±s，分）Table 2 Comparison of mean total score and each dimension score of PSQI between two groups at baseline and the end of the first and second treatment cycles

表2 兩組患者治療前后PSQI 總分及各維度評分比較（±s，分）Table 2 Comparison of mean total score and each dimension score of PSQI between two groups at baseline and the end of the first and second treatment cycles

注：a 表示與治療前相比P＜0.05，b 表示與治療1 個療程相比P＜0.05，c 表示與西藥治療組相比P＜0.05；PSQI=匹茲堡睡眠質量指數(shù)

2.3 兩組患者AIS 評分比較 組別與時間對AIS 評分存在交互作用，組別及時間對AIS 評分主效應顯著（P＜0.05）。治療1、2 個療程，兩組患者AIS 評分低于組內治療前，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）；治療2個療程，兩組患者AIS 評分低于組內治療1 個療程，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。兩組患者治療前AIS 評分比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；中醫(yī)治療組患者治療1、2 療程AIS 評分低于西藥治療組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），見表3。

表3 兩組患者治療前后AIS 評分比較（±s，分）Table 3 Comparison of mean Athens Insomnia Scale scores between two groups at baseline and the end of the first and second treatment cycles

表3 兩組患者治療前后AIS 評分比較（±s，分）Table 3 Comparison of mean Athens Insomnia Scale scores between two groups at baseline and the end of the first and second treatment cycles

注：a 表示與治療前相比P＜0.05，b 表示與治療1 個療程相比P＜0.05，c 表示與西藥治療組相比P＜0.05；AIS=阿森斯失眠量表

2.4 兩組患者治療前后血清IL-6、TNF-α 水平比較 組別與時間對血清IL-6、TNF-α 水平存在交互作用，組別及時間對血清IL-6、TNF-α 水平主效應顯著（P＜0.05）。治療1、2 個療程，兩組患者血清IL-6、TNF-α 水平低于組內治療前，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）；治療2 個療程，兩組患者血清IL-6、TNF-α 水平低于組內治療1 個療程，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。兩組患者治療前血清IL-6、TNF-α 水平比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；中醫(yī)治療組患者治療1、2 個療程血清IL-6、TNF-α 水平低于西藥治療組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），見表4。

表4 兩組患者治療前后血清IL-6、TNF-α 水平比較（±s，ng/L）Table 4 Comparison of mean serum IL-6 and TNF-α levels in two groups at baseline and the end of the first and second treatment cycles

表4 兩組患者治療前后血清IL-6、TNF-α 水平比較（±s，ng/L）Table 4 Comparison of mean serum IL-6 and TNF-α levels in two groups at baseline and the end of the first and second treatment cycles

注：a 表示與治療前相比P＜0.05，b 表示與治療1 個療程相比P＜0.05，c 表示與西藥治療組相比P＜0.05；IL-6=白介素6，TNF-α=腫瘤壞死因子α

2.5 兩組患者治療后臨床療效比較 中醫(yī)治療組患者治療后臨床療效優(yōu)于西藥治療組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），見表5。

表5 兩組患者治療后臨床療效比較〔n（%）〕Table 5 Comparison of the overall clinical efficacy between two groups

3 討論

目前對缺血性中風后失眠發(fā)病機制尚無確切定論，但現(xiàn)代醫(yī)學認為其與褪黑素分泌減少、5-羥色胺遞質減少、睡眠覺醒系統(tǒng)失衡、運動障礙等因素有關［13-14］。西醫(yī)治療以藥物干預為主，艾司唑侖屬于苯二氮類藥物，在失眠治療中應用最為普遍，其可增加γ-氨基丁酸介導的氯離子開放率，增強對睡眠中樞的調節(jié)效能，從而發(fā)揮鎮(zhèn)靜、催眠作用。但相關研究表明，艾司唑侖殘留的鎮(zhèn)靜作用可能對患者的認知能力、注意力、警覺性產生不良影響［15］。且國內文獻報道，艾司唑侖治療卒中后失眠總有效率64.7%～70.6%，療效有待提高［16］。因此，探尋一種高效的治療方法成為研究熱點。

缺血性中風后失眠類屬于中醫(yī)“不寐”等范疇，亦稱“不得臥”“目不瞑”（《黃帝內經(jīng)》）。目前有關中風、失眠的聯(lián)系無文獻確切記載，但《素問》載：“人有臥而有所不安者……臟有所傷及，精有所寄……”“血之與氣，并走于上，則為大厥，厥則暴死”。中風多因氣血運行不暢，陽不交陰，上犯于腦，而腦乃元神之府，受擾則神明失用，引起病后失眠［17］。鑒于失眠是邪氣積于脈絡，氣血流通不暢所致，又因“有諸內而形諸外”，故會在心俞、肝俞等部位表現(xiàn)相應的“經(jīng)筋結點”，通過“解結”改善睡眠［18］?！鹅`樞》指出，頭面和軀干“陰陽相隨”，關系氣血運行傳輸。而本研究經(jīng)筋解結的理論基礎源于經(jīng)筋刺法，《靈樞·刺節(jié)真邪》曰：“一經(jīng)上實下虛而不通者，此必有橫絡盛加于大經(jīng)，令之不通”，經(jīng)筋循行過程中每遇頭面部筋肉豐厚處、關節(jié)處則“聚”“結”，“結”屬經(jīng)氣所歸、彌漫之處，當邪氣壅聚時發(fā)為“經(jīng)筋結點”而發(fā)病，且《靈樞》指出“堅緊者破而散之，氣下乃止，此所謂以解結者也”，故通過經(jīng)筋解結有助于調節(jié)氣血、平衡陰陽［19-20］。

臟腑辨證中，失眠主要病位在心，由心神失養(yǎng)而發(fā)病，如《雜病源流犀燭》有言：“有心膽懼怯，觸事易驚，夢多不祥，虛煩不寐者”。且多與腎的陰陽氣血失調相關，如《景岳全書·不寐》所道：“真陰精血不足，陰陽不交，而神有不安其室耳”。心與腎有陰陽水火、上下升降的關系，當出現(xiàn)腎陰不足，不能上滋心陽而出現(xiàn)失眠時，可選取腎經(jīng)穴位以滋陰潛陽，壯水制火［21］。另“根結標本”理論中，“根”是經(jīng)氣所起的根源處，為四肢末端的“井穴”；“本”是經(jīng)氣集中的本源，也在四肢處。而涌泉穴作為腎經(jīng)井穴，可交通心腎、醒腦開竅。相關研究表明，刺激涌泉有助于治療心腎不交型失眠［22］。且穴位貼敷可使中藥通過經(jīng)絡穴位發(fā)生功效，貼敷藥物中吳茱萸散寒止痛，肉桂“堅筋骨、通血脈”（《本草綱目》），貼敷涌泉有助于溫通經(jīng)脈、醒腦開竅、改善睡眠。

本研究結果顯示，中醫(yī)治療組患者治療1、2 療程PSQI 總分及各維度評分和AIS 總分均低于西藥治療組，中醫(yī)治療組治療后臨床療效優(yōu)于西藥治療組，提示經(jīng)筋解結聯(lián)合涌泉貼敷可明顯改善缺血性中風后失眠患者的睡眠質量，提高臨床療效。這與經(jīng)筋解結調節(jié)氣血、平衡陰陽以及涌泉貼敷溫通經(jīng)脈、醒腦開竅的作用機制有關。此外，中風后失眠可促使交感神經(jīng)的激活，進而增加IL-6、TNF-α 等促炎因子的分泌，參與失眠的發(fā)生、發(fā)展［23］。錢拉拉等［24］研究表明，心腎不交型失眠患者經(jīng)中醫(yī)療法治療后血清IL-6、TNF-α 水平降低，這可能是療效提高的機制之一。本研究結果顯示，中醫(yī)治療組患者治療1、2 個療程血清IL-6、TNF-α 水平低于西藥治療組，提示經(jīng)筋解結聯(lián)合涌泉貼敷治療可下調缺血性中風后失眠患者IL-6、TNF-α 水平，分析原因為經(jīng)筋解結可刺激局部邪氣，調節(jié)微循環(huán)，平衡陰陽氣血，增強免疫，抑制炎性因子過度激活；吳茱萸、肉桂本身具有抗炎的藥理作用，貼敷涌泉可改善局部毛細血管，調整人體代謝，促進炎癥吸收［25-26］。

本研究尚存在一定的局限性：（1）本研究為單中心研究，且樣本量較小，可能影響研究結果的普遍性及廣泛適用性。（2）考慮到患者的耐受性，本研究未監(jiān)測多項血清指標，且受個體影響可能存在結果偏倚，故有待納入更多樣本進一步觀察。

綜上所述，經(jīng)筋解結聯(lián)合涌泉貼敷可明顯改善缺血性中風后失眠患者的睡眠質量，降低血清IL-6、TNF-α 水平，提高臨床療效，值得臨床借鑒。

作者貢獻：葉龍霖提出研究思路，設計研究方案，保證研究過程的安全性和質量控制，負責數(shù)據(jù)收集和統(tǒng)計學分析，繪制圖表，并起草論文初稿；葉龍霖、王葉青負責論文最終版本的修訂，對論文負責；蔣平平負責研究方案的改良；林穎珣進行試驗，負責研究對象的選取、樣本的采集、指標檢測；洪敏提出增加涌泉貼敷聯(lián)合治療的方法。

本文無利益沖突。