造影劑腎病預(yù)防的研究進(jìn)展

馬夢(mèng)青 曹長(zhǎng)春 萬(wàn)辛

[摘要] 隨著醫(yī)學(xué)影像學(xué)和介入診療技術(shù)的發(fā)展，造影劑的使用越來(lái)越廣泛，由此導(dǎo)致的造影劑腎病的發(fā)病率和死亡率也逐漸升高，已經(jīng)成為醫(yī)源性急性腎損傷的第三大原因。造影劑腎病目前尚無(wú)有效的治療措施，因此預(yù)防極為重要。目前，主要的預(yù)防措施包括識(shí)別造影劑腎病的高危人群、造影劑的選擇、遠(yuǎn)端缺血預(yù)處理，相關(guān)藥物預(yù)防如水化療法、堿化療法、抗氧化劑、血管擴(kuò)張劑等，但多數(shù)預(yù)防措施仍存在爭(zhēng)議，還有待進(jìn)一步研究探討。本文將重點(diǎn)討論造影劑腎病的預(yù)防措施。

[關(guān)鍵詞] 造影劑腎病;造影劑;藥物預(yù)防;遠(yuǎn)端缺血預(yù)處理

[中圖分類號(hào)] R692? ? ? ? ? [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A? ? ? ? ? [文章編號(hào)] 1673-7210（2019）09（c）-0049-04

Reserch advances in the prevention of contrast nephropathy

MA Mengqing1? ?CAO Changchun1? ?WAN Xin2

1.Department of Nephrology， Sir Run Run Hospital， Nanjing Medical University， Jiangsu Province， Nanjing? ?211166， China; 2.Department of Nephrology， Nanjing First Hospital， Nanjing Medical University， Jiangsu Province， Nanjing? ?210006， China

[Abstract] With the development of medical imaging and interventional diagnosis and treatment technology， the use of contrast agent is more and more extensive. The resulting incidence and mortality of contrast nephropathy are also increasing. It has become the third major cause of iatrogenic acute kidney injury. There is no effective treatment for contrast nephropathy， so prevention is very important. Currently， the main preventive measures include identification of high-risk groups of contrast nephropathy， selection of contrast agents， remote ischemic preconditioning， and prevention of related drugs such as water chemotherapy， alkalization therapy， antioxidants， vasodilators， etc. However， most preventive measures are still controversial and need further study and discussion. This article will focus on the preventive measures of contrast nephropathy.

[Key words] Contrast-induced nephropathy; Contrast agent; Drug prevention; Remote ischemic preconditioning

造影劑腎?。╟ontrast-induced nephropathy，CIN）是指在血管內(nèi)施用造影劑后的3 d內(nèi)，血清肌酐值超過(guò)了基礎(chǔ)值的25%或44 μmol/L（0.5 mg/dL），并排除了其他可引起急性腎損傷的因素[1]。近年來(lái)隨著醫(yī)學(xué)影像學(xué)的發(fā)展以及介入診療技術(shù)的不斷提高，臨床上對(duì)于含碘造影劑的應(yīng)用越來(lái)越多，由此引發(fā)的CIN已成為醫(yī)源性急性腎功能衰竭的第三大原因，其作為院內(nèi)并發(fā)癥的發(fā)病率也日益升高[2]。CIN在腎功能正常的患者中很少見(jiàn)，在低?；颊咧?，CIN發(fā)生率為1%～5%，而在高危人群中，發(fā)病率可能高達(dá)30%[3]。同時(shí)，CIN可造成心血管及腎臟不良事件的危險(xiǎn)性增加，增加近期及遠(yuǎn)期的死亡率[2]。因此，適當(dāng)?shù)念A(yù)防措施對(duì)于降低CIN的發(fā)生尤其重要，本文就近年來(lái)對(duì)此病的預(yù)防的研究進(jìn)展做一綜述。

1 危險(xiǎn)因素及風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估

1.1 危險(xiǎn)因素

在CIN的危險(xiǎn)因素中，基礎(chǔ)腎功能損害如慢性腎臟?。–KD），是CIN最主要的危險(xiǎn)因素，但對(duì)于腎小球?yàn)V過(guò)率評(píng)估值（eGFR）在何種水平可較好地預(yù)測(cè)造影劑急性神損傷（CIAKI）的發(fā)生仍缺乏強(qiáng)有力的證據(jù)。除了腎功能損害之外，CIN的危險(xiǎn)因素還包括高齡、女性、糖尿病、高血壓、慢性心功能衰竭、血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定、血容量不足、高尿酸血癥等[4]。因此，早期識(shí)別發(fā)生CIN的高危人群，提早實(shí)施預(yù)防措施是減少CIN發(fā)生的前提。

1.2 風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估

用風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估模型對(duì)接受造影劑的患者進(jìn)行CIN的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，可以有效地識(shí)別出高?；颊?，其中Mehran評(píng)分是目前應(yīng)用最廣泛的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分系統(tǒng)，對(duì)低血壓、主動(dòng)脈球囊反搏、慢性心功能衰竭、年齡>75歲、貧血、糖尿病、對(duì)比劑使用劑量、血肌酐>1.5 mg/dL或eGFR<60 mL/（min·1.73 m2）等危險(xiǎn)因素進(jìn)行評(píng)分，以累計(jì)得分進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)分層，總分<5分為低危，>16分為高危，總分≤5分和≥16分時(shí)CIN的發(fā)生率分別為7.5%和57.3%。除此之外，研究還發(fā)現(xiàn)預(yù)測(cè)性能較好的模型都將高年齡、CKD、糖尿病、心力衰竭、射血分?jǐn)?shù)降低、高血壓及腦梗死等納入危險(xiǎn)因素[5-6]，且在這些預(yù)測(cè)模型中，積分越高，CIN發(fā)生率越高。因此，盡早識(shí)別出風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估模型中的高積分患者對(duì)CIN的預(yù)測(cè)及防治有著重大意義。

2 造影劑的選擇

目前，臨床上常用的含碘造影劑主要分為離子型和非離子型兩類，根據(jù)其滲透壓的高低又分為低滲性、等滲性和高滲性三類，目前，研究普遍認(rèn)為高滲透性造影劑通常比低滲造影劑更具有腎毒性，使用低滲造影劑可能是有益的，尤其是對(duì)既往存在腎功能不全的患者[7]。此外，國(guó)內(nèi)外的研究[8-9]顯示，與低滲性造影劑比較，使用等滲性造影劑更能降低CIN的風(fēng)險(xiǎn)。另一方面，造影劑的劑量也是影響CIN發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，Mehran等[10]制訂的CIN危險(xiǎn)評(píng)分表示，每增加100 mL造影劑劑量，其評(píng)分分值及危險(xiǎn)度也隨之增加。除了造影劑的滲透壓和劑量，目前有研究[11]表明，造影劑的黏度更能影響CIN的發(fā)生，它通過(guò)影響腎小管的耗氧量和轉(zhuǎn)運(yùn)，增加腎間質(zhì)的壓力和尿液的黏度，進(jìn)而增加CIN發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)。

3 水化療法

水化是目前運(yùn)用最為廣泛的預(yù)防CIN的有效措施。水化的機(jī)制主要是通過(guò)補(bǔ)液增加血容量，進(jìn)而增加腎灌注量，并降低造影劑的滲透性和利尿作用，同時(shí)，水化可抑制腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)的激活，提高一氧化氮（NO）等擴(kuò)血管物質(zhì)的濃度并減少髓質(zhì)缺血。水化還可以降低造影劑在腎小管內(nèi)的濃度，從而減少造影劑對(duì)腎小管上皮細(xì)胞的直接損傷作用。目前，歐洲泌尿生殖放射學(xué)會(huì)（European Society of Urogenital Radiolog，ESUR）推薦使用的水化治療方案為：在心功能允許的情況下，在接觸造影劑前后至少6 h內(nèi)靜脈使用等滲鹽水1.0～1.5 mL/（kg·h）[12]。同時(shí)有研究[13]提示，口服與靜脈水化治療均能有效預(yù)防CIN的發(fā)生。因此，在接觸造影劑前預(yù)防性應(yīng)用水化療法是預(yù)防CIN的有效策略。

4 堿化療法

目前，研究[14]提示，用碳酸氫鈉溶液堿化也可以預(yù)防CIN的發(fā)生，其機(jī)制為碳酸氫鈉通過(guò)堿化尿液，抑制腎小管和腎髓質(zhì)的酸化，減輕氧化損傷，起到腎臟的保護(hù)作用。然而，既往有研究[15]顯示，碳酸氫鈉在預(yù)先存在腎功能不全的患者中能有效預(yù)防CIN，但它不能降低透析和死亡的風(fēng)險(xiǎn)，因此不能改善CIN患者的臨床預(yù)后。也有研究[16]顯示，長(zhǎng)期補(bǔ)充碳酸氫鹽方案比短期方案更能有效預(yù)防CIN。

5 藥物預(yù)防

5.1 抗氧化劑

5.1.1 N-乙酰半胱氨酸（NAC）? NAC對(duì)CIN的保護(hù)作用目前認(rèn)為可能涉及到多種機(jī)制。首先，NAC是含疏基的抗氧化劑，可以有效清除各種氧自由基[17];其次，它作為谷胱甘肽合成的前體，能夠顯著增加細(xì)胞內(nèi)的氧化還原電位，改善關(guān)鍵調(diào)節(jié)蛋白巰基的還原狀態(tài)，減少細(xì)胞的損傷[18];第三，NAC可以與NO結(jié)合，導(dǎo)致S-亞硝基硫醇的形成，其具有穩(wěn)定的NO儲(chǔ)存形式并顯示出有效的擴(kuò)張血管的作用[19]。有研究[17]指出，聯(lián)合運(yùn)用大劑量的他汀和NAC比單獨(dú)運(yùn)用他汀更能有效預(yù)防急性心肌梗死患者發(fā)生CIN。而對(duì)于CIN發(fā)生的高危患者，一項(xiàng)Meta分析[20]顯示，NAC對(duì)既往存在腎功能不全的患者具有明顯的保護(hù)作用，而對(duì)于糖尿病患者并沒(méi)有顯示出其益處。盡管如此，在最新的關(guān)于CIN的指南中仍然指出，NAC是一種廉價(jià)又廣泛適用的相對(duì)安全的預(yù)防藥物，但是否作為推薦用藥仍然需要大量的證據(jù)證明[21]。

5.1.2 他汀類藥物? 他汀類藥物能夠降低CIN的發(fā)生率主要?dú)w功于其抗炎、抗氧化和抗血栓形成等的作用[22]。Han等[23]發(fā)現(xiàn)造影前2 d至造影后3 d口服瑞舒伐他汀10 mg可以有效預(yù)防糖尿病和慢性腎臟病患者造影劑腎病的發(fā)生。一項(xiàng)關(guān)于15項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照實(shí)驗(yàn)的Meta分析[24]表明，中至大量的瑞舒伐他汀也能夠降低冠狀動(dòng)脈造影（CAG）或經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療（PCI）的患者CIN的發(fā)生率，且相比低劑量組對(duì)慢性腎臟病或糖尿病患者更有益處。盡管目前有大量的研究表明使用他汀類藥物的益處，但是關(guān)于他汀類藥物使用時(shí)定時(shí)定量的標(biāo)準(zhǔn)仍需大量前瞻性研究來(lái)進(jìn)一步確定。

5.2 血管擴(kuò)張劑

5.2.1 前列腺素E1（PGE1）? PGE1對(duì)CIN的預(yù)防作用主要表現(xiàn)在它具有舒張腎臟血管，抑制血小板聚集和血栓形成的能力，并且能夠減少血管的收縮[25]。同時(shí)，PGE1通過(guò)增加腎血流量和腎小球?yàn)V過(guò)率（GFR）來(lái)降低尿蛋白的排出并改善腎功能[26]。一項(xiàng)對(duì)163名行PCI患者的前瞻性研究中，研究者發(fā)現(xiàn)PGE1組患者CIN的發(fā)生率明顯低于對(duì)照組（3.7% vs. 11.1%，P < 0.05），且術(shù)后無(wú)明顯不良事件的發(fā)生[27]。Miao等[28]通過(guò)對(duì)300名老年人的前瞻性研究發(fā)現(xiàn)前列地爾能夠預(yù)防老年人CIN的發(fā)生。

5.2.3 腺苷受體抑制劑? 腺苷具有很強(qiáng)的收縮腎血管的作用，其A1和A2a受體可被造影劑所激活，A2a受體主要位于出球小動(dòng)脈，可引起血管的舒張，而A1受體主要位于入球小動(dòng)脈和腎小管，可引起腎血管的收縮，繼而降低GFR和內(nèi)生肌酐清除率，有研究[29]比較了茶堿與NAC在預(yù)防CIN方面的療效，發(fā)現(xiàn)當(dāng)兩種藥物單獨(dú)使用時(shí)，茶堿的保護(hù)作用優(yōu)于NAC，而當(dāng)兩種藥物聯(lián)合使用時(shí)，其療效并沒(méi)有優(yōu)于單獨(dú)使用茶堿時(shí)的作用。而一項(xiàng)關(guān)于茶堿的Meta分析[30]顯示，茶堿對(duì)于造影劑暴露后的普通人群的腎功能有適度的改善作用，而在基線肌酐值較高（血肌酐≥1.5 mg/dL）的患者中未觀察到茶堿的有益作用。因此，未來(lái)還需要大規(guī)模高質(zhì)量的臨床實(shí)驗(yàn)來(lái)提供更多的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

5.3 其他藥物

目前，研究人員還發(fā)現(xiàn)了其他具有CIN預(yù)防作用的藥物，如活性維生素D類似物（帕立骨化醇），其機(jī)制可能與其抗氧化及抑制脂質(zhì)過(guò)氧化作用有關(guān)，但其臨床應(yīng)用價(jià)值仍需要臨床試驗(yàn)進(jìn)行驗(yàn)證[31]。而一些藥物如利尿劑、ACEI類藥物等，研究[32-33]表明可能會(huì)增加CIN的發(fā)生，因此在術(shù)前停用此類藥物可能是預(yù)防CIN發(fā)生的有效措施。

6 遠(yuǎn)端缺血預(yù)處理（RIP）

RIP，是對(duì)某一血管床、組織或器官進(jìn)行短暫的，可逆的缺血再灌注操作而使遠(yuǎn)端組織或器官能夠抵抗缺血再灌注損傷。RIP的作用機(jī)制如今尚不明確，目前，研究[34]發(fā)現(xiàn)，RIP作用機(jī)制通過(guò)激活腫瘤壞死因子-α/核因子-κB途徑來(lái)降低CIN對(duì)腎臟的損傷，進(jìn)而增加腎臟酶在體內(nèi)的高表達(dá)，起到抗炎、抗細(xì)胞凋亡和抗氧化的保護(hù)作用。RIP的具體操作為在行冠狀動(dòng)脈介入診療前1 h將血壓計(jì)袖帶捆綁于上臂加壓，當(dāng)收縮壓>50 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）或直接加壓至200 mmHg持續(xù)5 min，然后袖帶再放氣5 min，重復(fù)上述步驟4次[35]。最近的研究[36]顯示，RIP能明顯降低CIN的發(fā)病率，尤其是對(duì)既往存在腎功能不全及心衰的患者，但RIP在臨床上的應(yīng)用仍存在爭(zhēng)議，需要更多的循證醫(yī)學(xué)加以驗(yàn)證。

7 結(jié)語(yǔ)

CIN是造影劑使用后嚴(yán)重的并發(fā)癥，由于目前尚無(wú)特殊的治療方法，因此，CIN的預(yù)防顯得尤為重要。除了造影劑的選擇對(duì)CIN的發(fā)生有很大影響，水化治療是目前已經(jīng)公認(rèn)的能夠降低CIN的有效措施。而抗氧化劑、血管擴(kuò)張藥物、新型藥物以及遠(yuǎn)端缺血預(yù)處理作為預(yù)防CIN的措施在具體運(yùn)用到臨床時(shí)仍需要更多的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)加以驗(yàn)證。因此，臨床醫(yī)生需要在臨床實(shí)踐中不斷探索并尋找更多行之有效的預(yù)防措施，降低CIN的發(fā)生以減輕社會(huì)的壓力。

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（收稿日期：2019-01-22? 本文編輯：封? ?華）