亞麻醉劑量氯胺酮預(yù)防術(shù)后疼痛的臨床應(yīng)用及進(jìn)展

陳麗麗，夏中元

(武漢大學(xué)人民醫(yī)院麻醉科，武漢 430000)

氯胺酮是臨床唯一可產(chǎn)生較強(qiáng)鎮(zhèn)痛作用的非巴比妥類靜脈全身麻醉藥物。氯胺酮于1962年被首次合成，因具有“分離麻醉”效果，且對呼吸、心血管系統(tǒng)影響較小而廣泛用于臨床靜脈麻醉，但其麻醉后的精神不良反應(yīng)發(fā)生率較高，故已被其他新型靜脈全身麻醉藥替代[1]。術(shù)后疼痛是手術(shù)等傷害性刺激作用于機(jī)體而產(chǎn)生的一種不愉快的感覺和情感體驗(yàn)，如不能在初始狀態(tài)下被充分控制，則可能發(fā)展為慢性術(shù)后疼痛，也可能轉(zhuǎn)變?yōu)樯窠?jīng)病理性疼痛或混合性疼痛。慢性術(shù)后疼痛多為中度疼痛，亦可為輕度或重度疼痛，持續(xù)半年甚至數(shù)十年。越來越多的研究證明，亞劑量氯胺酮可用于預(yù)防術(shù)后疼痛，但其相關(guān)使用方式仍不明確[2-4]。現(xiàn)對圍手術(shù)期應(yīng)用亞麻醉劑量氯胺酮預(yù)防術(shù)后疼痛的作用機(jī)制、相關(guān)進(jìn)展及使用方法予以綜述，以推進(jìn)更加合理、安全的亞麻醉劑量氯胺酮的使用。

1 氯胺酮的作用機(jī)制

氯胺酮是苯環(huán)己哌啶類靜脈麻醉藥，具有劑量依賴性的麻醉效果，還具有催眠、鎮(zhèn)痛、短期記憶喪失等作用。氯胺酮主要有左旋氯胺酮、右旋氯胺酮兩種異構(gòu)體以及臨床使用的由兩種氯胺酮旋光異構(gòu)體等量混合的消旋氯胺酮，其中右旋氯胺酮的作用持續(xù)時間較左旋氯胺酮短，但其與N-甲基-D-天冬氨酸(N-methyl-D-aspartic acid，NMDA)受體的親和力是左旋氯胺酮的4倍，鎮(zhèn)痛效力是左旋氯胺酮的4倍，是消旋混合物的2倍，且困倦、夢境、譫妄、嘔吐等不良反應(yīng)發(fā)生率明顯低于消旋氯胺酮或左旋氯胺酮[5]。氯胺酮是被廣泛認(rèn)可的NMDA受體非特異性拮抗劑，除NMDA受體外，其作用位點(diǎn)還可對阿片類受體、單胺能類受體、膽堿能遞質(zhì)受體、γ氨基丁酸受體和鈣離子通道等產(chǎn)生作用。

1.1氯胺酮與NMDA受體的關(guān)系 氯胺酮主要通過抑制NMDA受體產(chǎn)生麻醉和鎮(zhèn)痛作用。NMDA受體是親離子型受體，控制配體門控離子通道，主要配體是谷氨酸鹽。谷氨酸鹽是一種興奮性神經(jīng)遞質(zhì)，它在突觸的長期增強(qiáng)(即強(qiáng)刺激引起長時程的突觸活動增強(qiáng))、突觸可塑性(即突觸前膜的刺激導(dǎo)致突觸效能改變)和記憶形成過程中有重要作用。谷氨酸鹽與NMDA受體結(jié)合可激活脊髓神經(jīng)元，使機(jī)體產(chǎn)生痛覺過敏。氯胺酮作為NMDA受體的非特異性抑制劑，通過縮短受體通道開放時間以及降低受體通道開放頻率阻滯谷氨酸鹽的傳遞，從而發(fā)揮麻醉和鎮(zhèn)痛作用。此外，氯胺酮還可通過減慢與受體的分離速率而產(chǎn)生持續(xù)的阻滯作用[6]。氯胺酮還可通過阻滯谷氨酸鹽傳遞減少疼痛中樞敏化，這可能是氯胺酮抑制急性疼痛轉(zhuǎn)化為神經(jīng)病理性疼痛的機(jī)制。研究證實(shí)，圍手術(shù)期靜脈注射低劑量氯胺酮可對減少術(shù)后慢性疼痛起作用[7]。氯胺酮對NMDA受體的作用具有開放和封閉兩種通道，Vadivel等[8]的研究表明，氯胺酮對NMDA受體的作用呈劑量依賴性，濃度較低的氯胺酮主要封鎖封閉通道，而濃度較高的氯胺酮則可同時封鎖兩種通道，故臨床低濃度氯胺酮的鎮(zhèn)痛效果明顯，而高濃度氯胺酮的麻醉效果明顯，此機(jī)制為亞麻醉劑量氯胺酮應(yīng)用于臨床術(shù)后鎮(zhèn)痛提供了理論基礎(chǔ)和依據(jù)。

1.2氯胺酮與阿片受體的關(guān)系 氯胺酮還可通過G蛋白偶聯(lián)抑制阿片類受體而產(chǎn)生鎮(zhèn)痛作用。氯胺酮主要作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的μ、κ和δ阿片類受體亞型。阿片受體拮抗劑納洛酮可降低氯胺酮的麻醉誘導(dǎo)效果，但對其鎮(zhèn)痛作用無影響，可見氯胺酮產(chǎn)生鎮(zhèn)痛作用與部分阿片類受體相關(guān)。Pacheco等[9]的研究發(fā)現(xiàn)，μ阿片受體拮抗劑肉桂和δ阿片受體拮抗劑納曲酮能以劑量依賴的方式對抗氯胺酮引起的中樞鎮(zhèn)痛作用，而κ阿片受體拮抗劑雙乙酰嗎啡則無此作用，由此可見，μ受體和δ受體與氯胺酮引起的中樞鎮(zhèn)痛效果有關(guān)，而與κ受體無關(guān)。

研究表明，圍手術(shù)期亞劑量氯胺酮伍配阿片類藥物可減少阿片類藥物的消耗量[10]。氯胺酮能夠使重組細(xì)胞中μ阿片受體介導(dǎo)的胞外信號調(diào)節(jié)激酶1/2的磷酸化水平提高3倍，延緩胞外信號調(diào)節(jié)激酶1/2的信號脫敏，改善其再敏化性，在理論上解釋了氯胺酮輔助增強(qiáng)阿片類藥物鎮(zhèn)痛效果以及延長其作用時間的機(jī)制[11]。氯胺酮對阿片類受體的親和力遠(yuǎn)小于NMDA受體，其主要鎮(zhèn)痛作用是與NMDA受體結(jié)合產(chǎn)生，故氯胺酮是一種良好的鎮(zhèn)痛輔助劑，在降低痛覺過敏和減少阿片類藥物耐受方面具有重要作用。

1.3氯胺酮與其他相關(guān)受體的關(guān)系 氯胺酮與中樞和周圍神經(jīng)系統(tǒng)中的單胺能受體結(jié)合后，可抑制神經(jīng)元對單胺類神經(jīng)遞質(zhì)的重吸收，激活下行調(diào)節(jié)通路，從而產(chǎn)生鎮(zhèn)痛作用。臨床上，氯胺酮表現(xiàn)為抗膽堿作用，可以阻斷膽堿能遞質(zhì)與乙酰膽堿受體的結(jié)合，產(chǎn)生支氣管擴(kuò)張作用，有效降低氣道反應(yīng)性。此外，谷氨酸鹽與NMDA受體結(jié)合阻斷鈣離子通道，可減少鈣離子進(jìn)入細(xì)胞，并減少細(xì)胞凋亡和神經(jīng)損傷。研究認(rèn)為，鎂離子與氯胺酮聯(lián)合可以增強(qiáng)對NMDA受體的抑制作用，提升氯胺酮的藥效值[12]。一氧化氮是造成組織損傷和炎癥反應(yīng)的重要因子，缺氧缺血可激活NMDA受體，產(chǎn)生一氧化氮，氯胺酮可通過抑制一氧化氮合酶減少一氧化氮的產(chǎn)生，從而抑制炎癥性疼痛[13]。

2 亞麻醉劑量氯胺酮的神經(jīng)保護(hù)作用

麻醉劑量氯胺酮具有神經(jīng)毒性作用。體內(nèi)和體外實(shí)驗(yàn)均顯示，氯胺酮可誘導(dǎo)神經(jīng)細(xì)胞凋亡[14]。然而，亞麻醉劑量氯胺酮具有明確的神經(jīng)保護(hù)作用，其可能的機(jī)制為：①神經(jīng)細(xì)胞在缺血、缺氧和創(chuàng)傷等情況下，興奮性氨基酸大量釋放，作用于NMDA受體，造成神經(jīng)細(xì)胞損傷，氯胺酮可通過抑制NMDA受體的活化降低谷氨酸鹽濃度保護(hù)神經(jīng)細(xì)胞。②細(xì)胞損傷釋放的大量興奮性氨基酸與受體結(jié)合導(dǎo)致大量鈣離子進(jìn)入細(xì)胞，氯胺酮可阻斷NMDA受體，從而穩(wěn)定細(xì)胞內(nèi)鈣離子水平，同時還可阻斷鈣離子活化，產(chǎn)生神經(jīng)保護(hù)作用。③氯胺酮可抑制炎癥反應(yīng)中白細(xì)胞的活化，降低炎癥細(xì)胞因子腫瘤壞死因子-α、白細(xì)胞介素-6、白細(xì)胞介素-8的產(chǎn)生，同時還可刺激抗炎因子白細(xì)胞介素-4、白細(xì)胞介素-10的分泌，緩解炎癥反應(yīng)引起的神經(jīng)損傷[15]。④氯胺酮能保護(hù)缺血損傷后細(xì)胞的能量狀態(tài)，維持ATP產(chǎn)生、葡萄糖代謝和線粒體跨膜電位的穩(wěn)定，調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)離子穩(wěn)態(tài)，進(jìn)而穩(wěn)定神經(jīng)電生理功能，產(chǎn)生神經(jīng)保護(hù)作用[16]。

3 亞麻醉劑量氯胺酮用于術(shù)后鎮(zhèn)痛

氯胺酮的非麻醉作用是氯胺酮臨床應(yīng)用的新方向，亞麻醉劑量氯胺酮作為阿片類藥物輔助劑用于預(yù)防和治療術(shù)后疼痛已逐漸成為臨床醫(yī)師關(guān)注的焦點(diǎn)，但其用于術(shù)后鎮(zhèn)痛的具體使用方式仍有差異，且氯胺酮應(yīng)用的不良反應(yīng)對其臨床應(yīng)用仍有一定影響。

3.1術(shù)后鎮(zhèn)痛 術(shù)后疼痛為傷害性疼痛，根據(jù)損傷組織的愈合時間以及疼痛的持續(xù)時間可將術(shù)后疼痛分為急性疼痛和慢性疼痛。急性疼痛持續(xù)時間通常在1個月之內(nèi)，并與組織損傷相關(guān)，慢性疼痛指持續(xù)3個月以上的疼痛，并可在損傷愈合后持續(xù)存在。我國術(shù)后持續(xù)2個月以上的慢性疼痛的發(fā)生率高達(dá)35.7%，疼痛持續(xù)時間可達(dá)半年甚至數(shù)年，給患者身心健康帶來巨大影響[17]。術(shù)后常規(guī)使用阿片類藥物的鎮(zhèn)痛不良反應(yīng)明顯，易產(chǎn)生藥物耐受及痛覺過敏，多模式聯(lián)合鎮(zhèn)痛已成為術(shù)后鎮(zhèn)痛的新方式。

亞麻醉劑量氯胺酮具有鎮(zhèn)痛和抗痛覺過敏的作用，臨床應(yīng)用日益廣泛。有研究證明，圍手術(shù)期亞劑量氯胺酮的應(yīng)用能有效減少術(shù)后阿片類藥物的消耗量。開胸手術(shù)對機(jī)體產(chǎn)生強(qiáng)烈的傷害性刺激，術(shù)后鎮(zhèn)痛需持續(xù)數(shù)周。Nesher等[18]對開胸手術(shù)患者為期6個月的隨機(jī)雙盲試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，與單獨(dú)使用標(biāo)準(zhǔn)劑量嗎啡組患者相比，亞麻醉劑量氯胺酮和2/3劑量嗎啡聯(lián)合使用患者的不良反應(yīng)較少，嗎啡總消耗量減少45%，且鎮(zhèn)痛效果無明顯差異。另有研究發(fā)現(xiàn)，亞麻醉劑量氯胺酮對降低腹腔鏡膽囊切除術(shù)患者術(shù)后疼痛和鎮(zhèn)痛需求有益，且氯胺酮使用劑量為0.5 mg/kg是腹腔鏡膽囊切除術(shù)患者預(yù)前鎮(zhèn)痛的最佳劑量，患者無不良反應(yīng)及血流動力學(xué)改變[19]。序貫試驗(yàn)分析證實(shí)，氯胺酮可有效緩解患者疼痛和術(shù)后惡心嘔吐，減少嗎啡累積消耗量，且不增加患者發(fā)生幻覺的風(fēng)險[20]。

一項(xiàng)對青少年特發(fā)性脊柱側(cè)凸后路脊柱融合患者術(shù)后疼痛治療的回顧性分析研究發(fā)現(xiàn)，與等量0.9%氯化鈉注射液對照組相比，低劑量氯胺酮組患者的圍手術(shù)期嗎啡累計消耗量減少20%，而兩組患者疼痛評分、鎮(zhèn)靜量表評分、術(shù)后惡心嘔吐的發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義[21]。在骶管鎮(zhèn)痛過程中，氯胺酮作為急性術(shù)后疼痛的輔助劑并不影響患者早期和晚期疼痛評分，但可使阻滯持續(xù)時間增加，并使術(shù)后鎮(zhèn)痛需求降低；在預(yù)防術(shù)后持續(xù)性疼痛中，約28%的接受氯胺酮治療患者在術(shù)后3個月出現(xiàn)疼痛，而35%的接受安慰劑治療患者出現(xiàn)疼痛[22]。由此可見，亞麻醉劑量氯胺酮減少術(shù)后阿片類藥物消耗量以及預(yù)防患者術(shù)后疼痛的作用明確，可作為臨床阿片類藥物輔助藥，參與術(shù)后疼痛的管理過程。

3.2使用方式和劑量 目前，尚無明確的亞麻醉劑量氯胺酮術(shù)后鎮(zhèn)痛臨床使用標(biāo)準(zhǔn)。一般認(rèn)為，氯胺酮的麻醉劑量為1～3 mg/kg，其亞麻醉劑量為0.1～0.5 mg/kg[23]。與更低劑量氯胺酮相比，氯胺酮單次劑量0.5 mg/kg聯(lián)合術(shù)中氯胺酮0.25 mg/(kg·h)持續(xù)注射可有效減少患者手術(shù)部位術(shù)后2周、1個月和6個月的疼痛，且術(shù)后早期鎮(zhèn)痛效果較好，創(chuàng)面周圍機(jī)械性痛覺過敏面積減少[2]。

圍手術(shù)期連續(xù)7 d低劑量[0.5 mg/(kg·h)]氯胺酮輸注可有效降低乳腺癌患者乳房切除術(shù)后疼痛綜合征的發(fā)生率[24]。靜脈應(yīng)用氯胺酮進(jìn)行疼痛管理的共識指南建議，氯胺酮單次使用劑量不超過0.35 mg/kg；在無密切檢測情況下，用于急性疼痛的氯胺酮劑量不超過1 mg/(kg·h)；在慢性疼痛時，氯胺酮的使用劑量較小，建議使用0.1～0.5 mg/(kg·h)以達(dá)到鎮(zhèn)痛和不良反應(yīng)的適當(dāng)平衡[25]。2017年成人手術(shù)后疼痛管理專家共識指出，術(shù)前靜脈注射小劑量氯胺酮(0.2～0.5 mg/kg)對術(shù)后鎮(zhèn)痛和預(yù)防中樞外周敏化形成有重要作用，同時還可減少阿片類藥物用量。多數(shù)研究認(rèn)為，亞麻醉劑量氯胺酮使用的持續(xù)使用時間應(yīng)超過24 h，可達(dá)48～72 h[3,5,26-27]。

3.3不良反應(yīng) 氯胺酮的常見不良反應(yīng)有心率和血壓升高、輕度頭暈頭痛、煩躁、惡心、困倦等，還可使患者認(rèn)知、記憶和情緒受損，但以上不良反應(yīng)為暫時性反應(yīng)，呈劑量依賴性，并可通過控制給藥時間和給藥方式來減輕和避免[29]。大劑量和長期使用氯胺酮患者有發(fā)生肝衰竭、繼發(fā)性腎損傷和潰瘍性膀胱炎的風(fēng)險[30]。精神癥狀是氯胺酮較為嚴(yán)重的不良反應(yīng)。有研究顯示，大多數(shù)使用亞麻醉劑量氯胺酮患者表現(xiàn)出精神癥狀的短暫增加，如精神分裂癥、分離癥狀和躁狂癥狀等，但這些癥狀僅在給藥時出現(xiàn)，通常在給藥后60 min內(nèi)消失，安靜、放松的環(huán)境以及預(yù)防性使用鎮(zhèn)靜劑有助于降低精神癥狀的發(fā)生率[5]。

圍手術(shù)期亞劑量氯胺酮可延長術(shù)后鎮(zhèn)痛時間，對術(shù)后患者認(rèn)知功能障礙的發(fā)生率無顯著影響[31]。氯胺酮的成癮性是很多人擔(dān)心的問題。Perry等[32]對450名健康受試者進(jìn)行6個月亞麻醉劑量氯胺酮應(yīng)用跟蹤研究發(fā)現(xiàn)，9名受試者出現(xiàn)不良精神狀態(tài)，除1例患者外其余不良反應(yīng)均在測試結(jié)束前消失，試驗(yàn)后4 d內(nèi)的相關(guān)不良反應(yīng)不具有臨床意義，受試者均無殘留后遺癥，研究結(jié)束后無任何關(guān)于渴求或?yàn)E用藥物的報道，表明長期應(yīng)用亞麻醉劑量氯胺酮在藥物依賴性方面的安全性較高。以上研究表明，亞麻醉劑量氯胺酮的不良反應(yīng)發(fā)生率降低，且不良反應(yīng)均為暫時性反應(yīng)，停止給藥后可很快消失，安全性高，為臨床亞麻醉劑量氯胺酮的使用提供了依據(jù)。

4 小 結(jié)

氯胺酮主要作用于NMDA受體和阿片類受體產(chǎn)生鎮(zhèn)痛作用，亞麻醉劑量氯胺酮與阿片類藥物聯(lián)合應(yīng)用可明顯減少術(shù)后阿片類藥物用量、降低阿片類藥物耐受、減少痛覺過敏和中樞敏化現(xiàn)象，且不良反應(yīng)較少，呈劑量依賴性，停藥后不良反應(yīng)可消失，是圍手術(shù)期預(yù)防和減少術(shù)后疼痛以及多模式聯(lián)合鎮(zhèn)痛良好輔助劑。此外，亞麻醉劑量氯胺酮特有的抗焦慮和抗抑郁作用可改善患者情緒，在鎮(zhèn)痛的同時，可為患者術(shù)后恢復(fù)提供良好條件；在緩解治療癌癥疼痛方面，特別對于單獨(dú)應(yīng)用阿片類藥物無效或難治性癌癥疼痛而言，亞麻醉劑量氯胺酮可作為阿片類藥物輔助劑起到良好的鎮(zhèn)痛作用，為氯胺酮廣泛用于臨床鎮(zhèn)痛提供了可能。

亞麻醉劑量氯胺酮用于預(yù)防和緩解術(shù)后疼痛的作用已得到廣泛關(guān)注，其預(yù)防術(shù)后疼痛和減少阿片類藥物用量的作用顯著，但目前仍缺乏氯胺酮預(yù)防術(shù)后疼痛的大樣本、長期、重復(fù)使用的臨床證據(jù)，其遠(yuǎn)期安全性及有效性仍有待進(jìn)一步研究的確定。