氯胺酮及其異構(gòu)體和代謝物抗抑郁研究進展☆

時玉東 張凱 劉寰忠

抑郁障礙是一種常見精神疾病，我國近年調(diào)查顯示抑郁障礙終生患病率約為6.8%，年患病率約為3.6%，該疾病影響著超過8900萬人的健康和生活[1]。目前治療抑郁障礙常用的5-羥色胺再攝取抑制劑、5-羥色胺與去甲腎上腺素再攝取抑制劑等抗抑郁藥物，存在一些不足，如起效延遲和治愈率不高等。2000年以來，氯胺酮及其對映異構(gòu)體（S）-氯胺酮和（R）-氯胺酮的快速抗抑郁作用開始受到關(guān)注[2]。另有研究發(fā)現(xiàn)，氯胺酮代謝產(chǎn)物也有很好的抗抑郁作用。本文將對氯胺酮及其對映異構(gòu)體、代謝產(chǎn)物的抗抑郁作用進行綜述，使讀者對氯胺酮家族的抗抑郁作用有更加全面地了解。

1 氯胺酮的對映異構(gòu)體和代謝產(chǎn)物

氯胺酮是由等比例的（S）和（R）兩種對映異構(gòu)體組成的外消旋混合物。（S）-氯胺酮對谷氨酸N-甲基-D-天冬氨酸受體（N-methyl-D-aspartic acid receptor， NMDAR）的親和力比（R）-氯胺酮高 3～4 倍[3]。 在臨床上，（S）-氯胺酮的麻醉效力是氯胺酮的2倍，（R）-氯胺酮的3倍。很多國家仍然將（S）-氯胺酮作為常用麻醉劑使用。

氯胺酮通過細胞色素P450（CYP450）酶CYP2B6和CYP3A4進行氮去甲基化作用生成去甲氯胺酮，再進一步代謝為羥基去甲氯胺酮（hydroxynorketamines，HNKs）和脫水羥基去甲氯胺酮（dehydronorketamine，DHNK）。DHNK 可以直接由去甲氯胺酮通過CYP2B6酶生成，或由5-羥基去甲氯胺酮通過非酶脫水作用直接生成。氯胺酮給藥后，在人體外周血中可以檢測到（2S，6R）-HNK、（2R，6S）-HNK、（2R，6R）-HNK、（2S，6S）-HNK、（2R，6R；2S，6S）-HNK 和 （2S，6R；2R，6S）-HNK 等幾種 HNK 類代謝物，其中（2R，6R；2S，6S）-HNK 和（2S，6R；2R，6S）-HNK 是血漿中最主要的 HNK[4]。

2 氯胺酮的抗抑郁作用

2.1 基礎(chǔ)研究早在1975年，就有研究發(fā)現(xiàn)氯胺酮具有抗抑郁樣作用，弱于三環(huán)類抗抑郁藥丙咪嗪[5]。使用休克誘導(dǎo)抑郁模型，CHATURVEDI等[6]發(fā)現(xiàn)注射5 mg/kg和10 mg/kg氯胺酮后，大鼠在曠場實驗中行走距離和站立次數(shù)均增加，而在強迫游泳實驗中的不動時間減少，即抑郁癥狀改善。此外有研究通過構(gòu)建習(xí)得性無助 （learned helplessness，LH）抑郁模型、慢性不可預(yù)測溫和應(yīng)激抑郁模型、慢性社會失敗應(yīng)激（chronic social defeated stress，CSDS）抑郁模型發(fā)現(xiàn)，注射10 mg/kg氯胺酮后，大鼠或小鼠在懸尾實驗和強迫游泳實驗中不動時間減少，并且在曠場實驗中央?yún)^(qū)域活動時間增加，蔗糖偏好實驗、運動測試結(jié)果改善，其抗抑郁效果持續(xù)3～7 d[7-9]。個別研究發(fā)現(xiàn)小劑量氯胺酮改善抑郁大鼠電休克后學(xué)習(xí)記憶功能損害，可能與上調(diào)海馬促代謝型谷氨酸受體表達有關(guān)[10]。在抑郁動物模型研究中，研究者同時發(fā)現(xiàn)氯胺酮使用后存在一些不良反應(yīng)，如多動、前脈沖抑制缺陷、條件性位置偏愛、精神分裂癥樣精神病性癥狀和認知功能缺陷等[3]。

2.2 臨床研究2000年，BERMAN等[2]首次通過臨床研究報道氯胺酮的快速抗抑郁作用，該研究進行氯胺酮隨機對照臨床試驗證實，氯胺酮在重性抑郁障礙（major depressive disorder，MDD）患者中具有快速抗抑郁作用。隨后很多研究選擇難治性抑郁（treatment-resistant depression，TRD）患者作為研究對象，同樣驗證氯胺酮快速、持續(xù)的抗抑郁作用[14-15]。MUROUGH等[16]的研究首次使用麻醉劑咪達唑侖作為陽性安慰劑對照，相比咪達唑侖治療，氯胺酮治療后患者的抑郁癥狀改善更明顯。除此之外，該研究還發(fā)現(xiàn)氯胺酮治療后患者自殺意念減分率遠遠高于使用咪達唑侖治療的患者，氯胺酮可能有助于降低患者的自殺意念。另外有相關(guān)研究顯示氯胺酮可能具有獨立于其抗抑郁作用的抗自殺作用[17]。

MDD患者單次氯胺酮注射24 h后，約25%～85%患者癥狀緩解，注射72 h后，約14%～70%患者癥狀得到緩解[18]。以上結(jié)果說明，單次氯胺酮注射治療后還有部分的患者癥狀無改善。因此，也有研究者探索重復(fù)氯胺酮注射是否有更好的抗抑郁作用。MUROUGH等[19]在12 d內(nèi)給予TRD患者注射6次氯胺酮，每周3次，每次 0.5 mg/kg，約有70.8%的患者癥狀改善，療效維持時間平均為18 d，優(yōu)于單次氯胺酮注射。該研究發(fā)現(xiàn)，重復(fù)多次氯胺酮注射治療TRD是可行的，患者能夠耐受，且重復(fù)注射后患者沒有出現(xiàn)嚴(yán)重的副作用。2010年，DIAZGRAADOS等[20]發(fā)現(xiàn)氯胺酮具有快速抗雙相抑郁作用。使用抗抑郁藥物治療雙相抑郁需要特別注意抑郁轉(zhuǎn)躁。雖然氯胺酮使用后，會導(dǎo)致雙相障礙患者出現(xiàn)解離癥狀，但是否導(dǎo)致轉(zhuǎn)躁尚未明確。個案報告提示要繼續(xù)關(guān)注這個問題[21]。

3 （S）-氯胺酮和（R）-氯胺酮

3.1 基礎(chǔ)研究ZHANG等[22]通過構(gòu)建地塞米松抑郁模型發(fā)現(xiàn)，（S）-氯胺酮和（R）-氯胺酮都有抗抑郁作用，但（R）-氯胺酮抗抑郁作用比（S）-氯胺酮更強、更持久。該研究是首次對 （S）-氯胺酮和 （R）-氯胺酮抗抑郁作用進行比較。該課題組在CSDS和LH抑郁癥模型中同樣發(fā)現(xiàn)，與（S）-氯胺酮相比，（R）-氯胺酮的抗抑郁作用更強、更持久[23]。ZANOS等[24]和FUKUMOTO等[25]的研究分別比較氯胺酮及其兩組對映異構(gòu)體的抗抑郁作用，同樣發(fā)現(xiàn)（R）-氯胺酮抗抑郁作用優(yōu)于氯胺酮和（S）-氯胺酮。

3.2 臨床研究氯胺酮是NMDAR抑制劑，之前的研究普遍認為氯胺酮是通過抑制NMDAR而發(fā)揮抗抑郁作用。（S）-氯胺酮對 NMDAR的抑制作用是（R）-氯胺酮的 3倍。因此，關(guān)于（S）-氯胺酮抗抑郁的研究更為多見。有研究報道，每周2次經(jīng)鼻給予TRD患者28 mg、56 mg或84 mg（S）-氯胺酮能快速緩解其抑郁癥狀，且該3組抑郁評分減分率均優(yōu)于安慰劑組[26]。CANUSO等[27]的研究發(fā)現(xiàn)，MDD患者在（S）-氯胺酮給藥后4 h和 24 h，抑郁癥狀和自殺意念均顯著減輕，但在治療4周后患者抑郁癥狀出現(xiàn)反復(fù)。（S）-氯胺酮對使用者認知功能有影響。有研究發(fā)現(xiàn)，單次經(jīng)鼻給予 84 mg（S）-氯胺酮 40 min 后，（S）-氯胺酮組的認知功能下降，但這種影響是一過性的，給藥8 h后，（S）-氯胺酮組的認知功能恢復(fù)[28]。除了對認知功能有影響外，（S）-氯胺酮最常見的不良反應(yīng)還包括頭痛、惡心和離解癥狀[29]。最近巴西的一項臨床研究表明，TRD患者在40 min內(nèi)靜脈注射0.5 mg/kg（R）-氯胺酮后，抑郁癥狀改善明顯，注射前患者的蒙哥馬利抑郁量表評分平均為30.7分，治療1 d后，評分下降為10.4分，并且TRD患者解離癥狀等副作用很少發(fā)生[30]，這表明（R）-氯胺酮安全性可能更高。

4 去甲氯胺酮

（S）-氯胺酮通過 CYP酶代謝為 （S）-去甲氯胺酮。（S）-去甲氯胺酮在CSDS和脂多糖炎癥誘導(dǎo)抑郁模型中，都表現(xiàn)出快速、持續(xù)的抗抑郁作用，（S）-去甲氯胺酮的抗抑郁作用與其前體化合物（S）-氯胺酮相似。但與（S）-氯胺酮不同，（S）-去甲氯胺酮不會導(dǎo)致小鼠出現(xiàn)成癮等異常行為[31-32]。因此，（S）-去甲氯胺酮在臨床上的副作用可能明顯低于（S）-氯胺酮。

（R）-去甲氯胺酮是（R）-氯胺酮的主要代謝物。（R）-去甲氯胺酮在LH模型中未表現(xiàn)出抗抑郁作用，但 （R）-氯胺酮在同一模型中則表現(xiàn)出較強的抗抑郁作用[31]，提示（R）-去甲氯胺酮可能無抗抑郁療效。

5 羥基去甲氯胺酮

2016年研究認為氯胺酮的代謝產(chǎn)物 （2R，6R）-HNK是氯胺酮發(fā)揮抗抑郁作用的主要原因[24]。其他研究也有類似發(fā)現(xiàn)。CHOU等[33]發(fā)現(xiàn)中腦腹外側(cè)注射（2R，6R）-HNK后，大鼠的抑郁樣行為發(fā)生改變。PHAM等[34]發(fā)現(xiàn)腦皮層注射 （2R，6R）-HNK后，小鼠強迫游泳不動時間減少。FUKUMOTO 等[35]報道（2R，6R）-HNK 在社會孤立小鼠模型中有持續(xù)的抗抑郁作用。然而，也有研究有不同的結(jié)果。在 CSDS和 LPS抑郁模型中，YANG等[36]發(fā)現(xiàn)（R）-氯胺酮腦室內(nèi)直接注射后具有快速、持久的抗抑郁作用，但腦室內(nèi)直接注射（2R，6R）-HNK沒有明顯的抗抑郁作用。本課題組前期研究使用氘同位素替代技術(shù)，將（R）-氯胺酮合成為（R）-d2-氯胺酮。（R）-d2-氯胺酮有（R）-氯胺酮相同的受體結(jié)合作用，但不會代謝為（2R，6R）-HNK。對于CSDS造模后的抑郁小鼠，（R）-氯胺酮和（R）-d2-氯胺酮都表現(xiàn)出快速、持久的抗抑郁作用[37-38]。以上結(jié)果表明，（R）-氯胺酮的抗抑郁作用可能與 （2R，6R）-HNK無關(guān)，（2R，6R）-HNK在 CSDS模型中沒有展現(xiàn)出抗抑郁的作用。

也有研究使用CYP酶抑制劑探討 （2R，6R）-HNK的抗抑郁作用。為了避免 （R）-氯胺酮代謝為 （2R，6R）-HNK，可以使用CYP抑制劑（如鹽酸噻氯匹定和1-氨基苯三唑）提前干預(yù)。在（R）-氯胺酮（3 mg/kg）注射前使用這兩種CYP抑制劑干預(yù)，可以增加血液中（R）-氯胺酮水平，且不會檢測到（2R，6R）-HNK。提前使用CYP抑制劑后，（R）-氯胺酮（3 mg/kg）仍然可以產(chǎn)生抗抑郁作用；在沒有CYP抑制劑的情況下，該劑量的（R）-氯胺酮并沒有表現(xiàn)出抗抑郁作用[39]。該結(jié)果說明，（R）-氯胺酮并不需要代謝為（2R，6R）-HNK而發(fā)揮抗抑郁作用。

6 總結(jié)

目前臨床上迫切需要能夠快速改善MDD，特別是TRD的藥物。多項證據(jù)表明氯胺酮對TRD患者有快速強勁的抗抑郁和抗自殺作用。2019年3月5日，美國FDA批準(zhǔn)（S）-氯胺酮鼻噴霧劑（Spravato）用于臨床治療TRD。（R）-氯胺酮和（2R，6R）-HNK 的臨床研究也逐漸展開。在MDD 者中， 直接比較 （R）-氯胺酮、（S）-氯胺酮和（2R，6R）-HNK抗抑郁作用的研究缺少，同樣需要進一步深入?；A(chǔ)研究方面，研究者可以通過模型動物研究和細胞水平研究相結(jié)合的方式，多角度探索氯胺酮快速抗抑郁作用的機制，尋找氯胺酮及其對映體和代謝物快速持久抗抑郁作用有關(guān)的新分子和細胞靶點，這將有助于開發(fā)基于該機制更加長效、安全的新型抗抑郁藥物。