青少年女性，進(jìn)行性四肢無力4年
——糖原累積病II型（龐貝?。?/h1>
2020-12-17 12:05:30鄒克季朱敏洪道俊
中國(guó)神經(jīng)精神疾病雜志 2020年9期
鄒克季 朱敏 洪道俊
1 臨床資料
患者女，15歲，因“進(jìn)行性四肢無力4年余”于2019年10月22日就診于我院門診。
患者11歲時(shí)開始感覺四肢無力，主要表現(xiàn)為與同齡人相比活動(dòng)耐力差，易疲勞，活動(dòng)約10余分鐘，即必須停下活動(dòng)進(jìn)行休息。約1年后出現(xiàn)活動(dòng)后胸悶氣短，肢體酸脹感，休息半天后有好轉(zhuǎn)，但肢體無力癥狀不能完全恢復(fù)，且肌無力癥狀進(jìn)行性加重。近2年患者出現(xiàn)下蹲后起立困難，上樓梯需手扶欄桿，起床時(shí)需手撐床面，但是寫字、持筷等手部活動(dòng)不受影響。病程中患者無肌肉萎縮、無晨輕暮重、無飲食嗆咳、無惡心嘔吐、無頭痛頭暈、無肢體麻木、無皮疹、無肢體水腫。近1個(gè)月來患者出現(xiàn)反復(fù)出現(xiàn)咳嗽、咳痰，呈黃膿痰，伴發(fā)熱，體溫一般不超過38.5℃，胸悶癥狀加重，有時(shí)夜間不能平臥。在當(dāng)?shù)蒯t(yī)院呼吸科給予抗炎祛痰等治療，一直不能有效改善呼吸情況，故轉(zhuǎn)來我院查尋呼吸無力原因?；颊咦源舜渭毙圆〕桃詠?，精神萎靡，進(jìn)食少，夜間睡眠喘憋，大小便正常，體重?zé)o明顯改變。
既往史：無外傷、手術(shù)等其他特殊疾病。自幼按計(jì)劃進(jìn)行免疫接種，無服用特殊藥物史，也無特殊毒物接觸史。父母非近親結(jié)婚，家族內(nèi)無特殊遺傳病史，也無類似癥狀患者，否認(rèn)其他遺傳病。
體格檢查：體溫36.5℃，心率129次/min，呼吸23次/min，血壓117 mmHg/80 mmHg，雙肺呼吸音濁，聞及少量濕啰音，心律齊，各瓣膜區(qū)聽診未聞及雜音。神志清楚，言語清晰流利，記憶力、計(jì)算力、定向力、判斷力及理解力等高級(jí)皮層功能檢查未見明顯異常。雙眼視力粗測(cè)正常。雙側(cè)瞳孔等大正圓，直徑約3.0 mm，直接及間接對(duì)光反射靈敏。雙眼瞼閉合力可，雙側(cè)眼球向各個(gè)方向運(yùn)動(dòng)正常，未及復(fù)視和眼震。角膜反射正常，雙側(cè)面部痛溫覺無減退。雙側(cè)顳肌、咀嚼肌對(duì)稱，咬肌力弱。雙側(cè)額紋、鼻唇溝對(duì)稱。懸雍垂居中，雙側(cè)軟腭上抬有力，咽反射存在。雙側(cè)轉(zhuǎn)頸、聳肩力弱。無舌肌萎縮及震顫，伸舌居中。頸屈肌力4級(jí)。四肢未見明顯肌萎縮，四肢肌張力減低，四肢遠(yuǎn)端肌力4+級(jí)，四肢近端肌力4級(jí)。雙側(cè)肢體及軀干痛溫覺、位置覺、振動(dòng)覺及運(yùn)動(dòng)覺正常。雙側(cè)肱二頭肌腱反射、肱三頭肌腱反射、橈骨膜反射減弱，雙側(cè)膝腱反射偏低，跟腱反射減弱。輪替試驗(yàn)正常，雙側(cè)指鼻試驗(yàn)正常，跟膝脛試驗(yàn)正常。雙側(cè)Hoffmann's征陰性，雙側(cè)Rossolimo's征陰性，掌頜反射和吸吮反射陰性，雙側(cè)Babinski's征和Chaddock's征均陰性。腦膜刺激征陰性。自主神經(jīng)功能檢查正常。
輔助檢查：血常規(guī)顯示白細(xì)胞 18.35×109/L（4～10×109/L），嗜中性粒細(xì)胞 14.24×109/L（2～7×109/L），其余正常。 血生化顯示丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶62U/L（正常值0～40 U/L），天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶104.0 U/L（正常值0～40 U/L），肌酸激酶609.0 U/L（正常值 43～165 U/L），肌酸激酶同工酶 28 U/L（正常值0～18 U/L）；紅細(xì)胞沉降率：25 mm/L （正常值 0～15 mm/h），C-反應(yīng)蛋白：42.30 mg/L（0～5 mg/L）。 血培養(yǎng)、痰培養(yǎng)未見細(xì)菌生長(zhǎng)。其他血血糖、同型半胱氨酸、凝血功能、血脂、電解質(zhì)、降鈣素原等均未見明顯異常。甲狀腺功能、乙型肝炎、丙型肝炎、風(fēng)濕抗體、梅毒檢測(cè)陰性。血?dú)夥治鲲@示 pH：7.43 （正常值 7.35～7.45），pCO2:38 mmHg （正常值 35～45 mmHg），pO2:88mmHg （正常值 80～105 mmHg）。肺功能顯示FVC占預(yù)計(jì)值71%，F(xiàn)EV1占預(yù)計(jì)值72%，F(xiàn)EV1/FVC正常，提示限制性通氣，肺彌散功能正常。胸部CT顯示左肺下葉見片狀實(shí)變影，內(nèi)見空氣支氣管征，右肺下葉及左肺上葉見單薄斑片狀密度增高影，邊緣模糊。纖支鏡檢查顯示左肺下粘葉水腫，基底段可見膿性分泌物，右肺中葉粘膜充血水腫，較多膿性分泌物，余結(jié)構(gòu)正常。心電圖提示竇性心律不齊，大致正常心電圖。心臟彩超顯示心臟結(jié)構(gòu)、血流及運(yùn)動(dòng)未見明顯異常。腹部彩超顯示肝臟、膽囊、脾臟及胰腺未見明顯異常。運(yùn)動(dòng)神經(jīng)傳導(dǎo)速度正常。股四頭肌肌電圖顯示強(qiáng)直樣電位活動(dòng)，見肌纖顫電位，運(yùn)動(dòng)單位電位正常或時(shí)限縮短，提示肌源性損害。雙下肢肌肉磁共振檢查顯示雙側(cè)大小腿軟組織對(duì)稱，各肌群形態(tài)正常，未見明顯異常信號(hào)影，肌間隙未見明顯增寬或狹窄，皮下脂肪層信號(hào)正常，股骨及脛腓骨未見骨質(zhì)破壞（圖1A～D）。
病理檢查：簽署知情同意后，對(duì)患者的右肱二頭肌進(jìn)行活體組織檢查。骨骼肌主要病理改變?yōu)椴糠旨±w維出現(xiàn)萎縮，肌纖維之間結(jié)締組織增生，許多肌纖維內(nèi)出現(xiàn)大量空泡 （圖2A），MGT染色可見部分肌纖維空泡內(nèi)沉積紫紅色物質(zhì) （圖2B），ORO染色顯示這些空泡內(nèi)無明顯脂滴沉積 （圖2C），PAS染色顯示部分肌纖維的空泡內(nèi)糖原沉積（圖2D）。上述病理改變符合空泡性肌肉病的病理診斷標(biāo)準(zhǔn)，肌纖維空泡內(nèi)出現(xiàn)PAS陽性物質(zhì)，提示該空泡肌肉病由于糖代謝異常導(dǎo)致。
圖1 患者雙下肢肌肉核磁改變 雙側(cè)小腿肌肉未見萎縮、脂肪化（A，T1加權(quán)；B，T2壓脂），雙側(cè)大腿肌肉核磁顯示基本正常（C，T1加權(quán)；D，T2壓脂）。
圖2 患者肌肉病理改變 HE染色可見肌纖維大小不等，許多肌纖維內(nèi)出現(xiàn)空泡結(jié)構(gòu)（A），MGT染色顯示部分肌纖維空泡內(nèi)的沉積物質(zhì)紅染（B），ORO染色顯示肌纖維內(nèi)空泡無脂肪滴沉積（C），PAS染色顯示肌纖維的空泡內(nèi)物質(zhì)陽性深染（D）。
基因檢查：二代測(cè)序揭示了GGA基因上存在c.316C＞G和c.1793T＞C復(fù)合雜合突變。家系驗(yàn)證結(jié)果顯示此兩個(gè)雜合突變分別來自于其父母，符合常染色體隱性遺傳規(guī)律。錯(cuò)義突變c.316C＞G導(dǎo)致氨基酸p.R106G突變，文獻(xiàn)尚未報(bào)道該位點(diǎn)，根據(jù)美國(guó)醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)與基因組學(xué)會(huì)（ACMG）發(fā)布的序列變異解釋標(biāo)準(zhǔn)指南判定為意義未明，錯(cuò)義突變c.1793T＞C導(dǎo)致p.I598T突變，文獻(xiàn)尚未報(bào)道該位點(diǎn)，根據(jù)美國(guó)醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)與基因組學(xué)會(huì)（ACMG）發(fā)布的序列變異解釋標(biāo)準(zhǔn)指南判定為很可能致病?；颊咄庵苎馨图?xì)胞濾紙片酶學(xué)檢查顯示酸性α葡萄糖苷酶活性為3.30 nmol/1h/mg，患者酶活性約為正常值的23.5%，明顯偏低，提示酸性α葡萄糖苷酶缺乏癥。因此，根據(jù)臨床表現(xiàn)，病理改變特點(diǎn)，酶學(xué)檢測(cè)，基因突變結(jié)果，該患者診斷為晚發(fā)型糖原累積病 II型（late-onset Pompe disease，LOPD）。
2 討論
糖原累積病 II型 （GSDII），又稱龐貝病 （Pompe disease），是一種因溶酶體酸性 α葡萄糖苷酶（GAA）缺乏而引起的罕見的常染色體隱性遺傳病[1]，也是首個(gè)被發(fā)現(xiàn)的溶酶體貯積病[2]。由于GAA酶缺陷導(dǎo)致溶酶體內(nèi)糖原分解障礙，導(dǎo)致糖原廣泛沉積于多種器官，主要導(dǎo)致心肌和骨骼肌的細(xì)胞損傷，從而出現(xiàn)相應(yīng)臨床癥狀[3]。國(guó)際上新生兒的發(fā)病率約1/40000[4]，但存在種族及地區(qū)差異，目前國(guó)內(nèi)尚缺乏全國(guó)性的流行病學(xué)調(diào)查。隨著新生兒篩查的進(jìn)行，大量的龐貝病患者被發(fā)現(xiàn)，在奧地利和臺(tái)灣地區(qū)發(fā)病率分別為1/8684和1/17000[5-6]。2018年5月22日國(guó)家衛(wèi)健委發(fā)布的第一批121種罕見病目錄中，龐貝病是一個(gè)非常具有代表性的罕見病。
臨床上根據(jù)發(fā)病年齡、受累器官和疾病進(jìn)展速度，GSD II可以分為嬰兒型（1歲以內(nèi)）和晚發(fā)型（大于1歲）兩類[7]。嬰兒型體內(nèi)酶活性通常完全缺失或小于正常值的1%，多數(shù)出生時(shí)就出現(xiàn)癥狀，表現(xiàn)為患兒出生時(shí)肌肉、心和肝內(nèi)沉積大量糖原，心臟主要表現(xiàn)為心肌病，肌肉主要表現(xiàn)為肌張力過低和呼吸困難。未經(jīng)治療者多于1歲以內(nèi)死于心肺功能障礙[8]。晚發(fā)型患者體內(nèi)殘余的酶活性較高，但多小于正常值的30%（2%～30%），酶活性大于正常值的40%者可不發(fā)病。晚發(fā)型GSDII又可以進(jìn)一步分為青少年型（1～20歲以內(nèi)）和成人型（大于20歲）[9]。青少年型體內(nèi)GAA酶活性通常在2%～6%之間。成年型體內(nèi)GAA酶活性可以波動(dòng)在1%～29%之間，且成年型患者的殘余酶活性和臨床癥狀之間沒有明確的關(guān)系。青少年型患者通常始發(fā)于下肢的近端無力，病情進(jìn)展相對(duì)嬰兒型偏慢，以骨骼肌癥狀為主，心肌癥狀較少，疾病進(jìn)展情況最終結(jié)果取決于是否出現(xiàn)呼吸肌衰竭。成人型患者大部分時(shí)間無臨床癥狀，但龐貝病屬于進(jìn)展性疾病，大部分患者最終喪失運(yùn)動(dòng)功能，多數(shù)死于呼吸衰竭[10]。本例患者在發(fā)病年齡上屬于青少年型，但是酶的活性有23.5%，且臨床上已經(jīng)出現(xiàn)呼吸肌無力癥狀，支持晚發(fā)型患者的殘余酶活性和臨床癥狀之間沒有明確的對(duì)應(yīng)關(guān)系的觀點(diǎn)。
GSD II的臨床具有一定的異質(zhì)性，特別是晚發(fā)型GSDII型患者。肌無力癥狀包括肌疲勞、肌肉痙攣、肢帶型肌無力、面肌無力、中軸肌無力、呼吸肌無力。除了肌無力癥狀，還可以合并出現(xiàn)消瘦、舌體肥大、心肌病、脊柱畸形、胃腸道癥狀、二便障礙、聽力障礙、認(rèn)知障礙、腦血管病等多系統(tǒng)受累癥狀[11]。本例患者11歲開始出現(xiàn)近端肢體肌疲勞和肌無力癥狀，并在早期出現(xiàn)了呼吸費(fèi)力、咳痰困難等呼吸肌無力癥狀，肌肉病理提示糖原沉積于細(xì)胞內(nèi)，外周血淋巴細(xì)胞GAA酶活性只有正常值的23.5%，臨床基本符合青少年性GSD II的特點(diǎn)。然而，該例患者沒有出現(xiàn)肌無力以外的其他系統(tǒng)癥狀，可能和GAA酶活性殘留相對(duì)高有一定關(guān)系。此患者呼吸肌無力癥狀出現(xiàn)相對(duì)過早過快，且存在反復(fù)的肺部感染癥狀，提示此類患者密切管控患者呼吸道感染至為重要。
GSD II患者的CK升高通常不會(huì)超過10倍，本例患者CK輕度升高，處于合理的范圍內(nèi)，然而約有5%的成年患者CK始終不會(huì)升高，給診斷帶來一定困擾[4]。在肌源性損害的肌電圖基礎(chǔ)上出現(xiàn)強(qiáng)直樣放電是糖原貯積癥的電生理特點(diǎn)，本例患者即出現(xiàn)了典型的強(qiáng)直樣放電，在疾病診斷初期為我們提供了方向[4]。有研究表明隨著時(shí)間的推移，GSD II患者的肌肉磁共振可以出現(xiàn)選擇性的脂肪變，特別是脊旁肌、大收肌、半腱肌、股二頭肌長(zhǎng)頭易受累，而縫匠肌、股薄肌、股直肌相對(duì)保留[12]。然而，本例患者的肌肉磁共振并未看到類似的表現(xiàn)，可能與患者發(fā)病時(shí)間及肌肉受損程度相關(guān)。
GSD II患者肌肉活檢發(fā)現(xiàn)空泡性肌病的空泡內(nèi)出現(xiàn)大量糖原沉積，對(duì)該病的診斷具有重要價(jià)值，但是要注意和Danon病等空泡性肌病鑒別[13]。此外，該例患者要注意和重癥肌無力，脂質(zhì)沉積性肌病，桿狀體肌病等鑒別，這些疾病也是以近端肌對(duì)稱受累為主，臨床癥狀具有一定的波動(dòng)性，且都易累及呼吸肌。因此診斷方面要綜合臨床、電生理、肌肉病理、酶學(xué)，以及基因進(jìn)行綜合判斷。成人型GSD II患者肌肉病理中僅約80%的患者可以發(fā)現(xiàn)空泡，因此單獨(dú)依靠肌肉活檢有可能導(dǎo)致漏診[14]。酶活性測(cè)定簡(jiǎn)單快速，取材容易，血液、淋巴細(xì)胞，成纖維細(xì)胞或肌肉均可作為檢測(cè)標(biāo)本，是目前臨床診斷常見的方法，也是作為新生兒篩查的方法[15]，對(duì)于早期發(fā)現(xiàn)龐貝病患者起到重要作用，且對(duì)判斷病情發(fā)展和預(yù)后有一定的價(jià)值。本例患者GAA的活性約23.5%，超過了青少年型的6%上限，提示該患者預(yù)后可能好于一般的青少年型GSD II患者。GAA基因檢測(cè)對(duì)GSD II患者的診斷價(jià)值毋庸置疑。自1988年GAA的基因克隆成功后，迄今為止已發(fā)現(xiàn)500余種GAA突變位點(diǎn)，其中374中為致病突變[16]，其中相當(dāng)一部分屬于錯(cuò)義突變。本例患者的兩個(gè)突變都是錯(cuò)義突變，且文獻(xiàn)都沒有報(bào)道過，盡管符合家系共分離現(xiàn)象，但是其致病性仍然存在一定的不確定性，最后通過酶學(xué)檢測(cè)得到驗(yàn)證。此外，部分GAA基因多態(tài)性位點(diǎn)會(huì)明顯降低 GAA的活性，但并不導(dǎo)致疾病發(fā)生的假性缺陷等位基因[17]。因此在臨床工作中，需要結(jié)合患者的癥狀、病理、酶學(xué)、基因等結(jié)果進(jìn)行綜合判斷，以免出現(xiàn)誤診。
龐貝病是一種高致殘致死性的遺傳代謝性疾病，其發(fā)病機(jī)制與自噬，鈣穩(wěn)態(tài)，氧化應(yīng)激和線粒體異常相關(guān)，造成GSD II患者組織損傷[18]。值得慶幸的是目前已有特異的酶代替療法，2006年人重組酸性α葡糖苷酶（rhGAA）正式應(yīng)用于龐貝病治療后，證明對(duì)患者的生存和穩(wěn)定疾病進(jìn)程有益[19-20]。其中對(duì)于嬰兒型患者越早啟動(dòng)酶替代治療效果越好[21]，說明了新生兒篩查的重要性，對(duì)于家族中存在GSD II患者建議行產(chǎn)前基因診斷。然而有研究表明酶替代治療的前2～3年效果尚可，但隨著治療的時(shí)間延長(zhǎng)，骨骼肌和呼吸肌的功能開始惡化[22]?？赡芘c長(zhǎng)期使用酶替代療法產(chǎn)生針對(duì)性的抗體，從而導(dǎo)致患者病情惡化有關(guān)。這些問題的出現(xiàn)促使了基因治療與自噬調(diào)節(jié)治療的發(fā)展[23]，相信在不久的將來會(huì)有更多行之有效的方法治療GSD II。
3 點(diǎn)評(píng)
呼吸功能障礙是肌肉病常見的臨床表現(xiàn)，當(dāng)呼吸肌和/或咽喉肌受累時(shí)就會(huì)導(dǎo)致肺通氣功能障礙，引起呼吸功能障礙。呼吸肌無力是肌肉病進(jìn)展到晚期的重要標(biāo)志，也是許多肌肉病患者死亡的直接原因。需要強(qiáng)調(diào)的是部分肌肉病可以以呼吸肌無力為首發(fā)癥狀，常見的包括：糖原貯積癥的II型和III型、先天性肌病、肌原纖維肌病、強(qiáng)直性肌營(yíng)養(yǎng)不良、肢帶型肌營(yíng)養(yǎng)不良2A或2I、線粒體肌病、炎性肌病等。呼吸功能障礙的臨床表現(xiàn)取決于呼吸肌無力的進(jìn)展速度。當(dāng)呼吸肌無力呈急性或亞急性進(jìn)展時(shí)，主要表現(xiàn)為呼吸困難、端坐呼吸甚至呼吸停止，有時(shí)伴有球麻痹表現(xiàn)。當(dāng)呼吸肌無力進(jìn)展緩慢時(shí)則表現(xiàn)比較隱匿，最早為易疲勞、嗜睡、注意力不集中和晨起頭痛等非特異性癥狀。
呼吸肌無力導(dǎo)致的呼吸功能障礙通常表現(xiàn)為限制性通氣障礙，在肺功能顯示FVC低于75%的預(yù)計(jì)值即提示呼吸肌無力的存在，同時(shí)FVC和FEV1的同等程度下降，因此FEV1/FVC的比值相對(duì)正常甚至升高，此點(diǎn)有別于阻塞性通氣障礙。本例GSD II患者在疾病的早期即出現(xiàn)顯著的呼吸困難，肺功能檢查符合限制性通氣障礙，此也是臨床中常常能見到的情況[24]。GSD II患者的呼吸功能障礙除了呼吸肌無力之外，脊柱側(cè)彎也是重要的危險(xiǎn)因素，這種情況也見于其他的多種神經(jīng)肌肉病患者的呼吸功能障礙病程中[25]。因此，在神經(jīng)肌肉病相關(guān)的呼吸管理中要強(qiáng)調(diào)綜合管理的概念。
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患者11歲時(shí)開始感覺四肢無力，主要表現(xiàn)為與同齡人相比活動(dòng)耐力差，易疲勞，活動(dòng)約10余分鐘，即必須停下活動(dòng)進(jìn)行休息。約1年后出現(xiàn)活動(dòng)后胸悶氣短，肢體酸脹感，休息半天后有好轉(zhuǎn)，但肢體無力癥狀不能完全恢復(fù)，且肌無力癥狀進(jìn)行性加重。近2年患者出現(xiàn)下蹲后起立困難，上樓梯需手扶欄桿，起床時(shí)需手撐床面，但是寫字、持筷等手部活動(dòng)不受影響。病程中患者無肌肉萎縮、無晨輕暮重、無飲食嗆咳、無惡心嘔吐、無頭痛頭暈、無肢體麻木、無皮疹、無肢體水腫。近1個(gè)月來患者出現(xiàn)反復(fù)出現(xiàn)咳嗽、咳痰，呈黃膿痰，伴發(fā)熱，體溫一般不超過38.5℃，胸悶癥狀加重，有時(shí)夜間不能平臥。在當(dāng)?shù)蒯t(yī)院呼吸科給予抗炎祛痰等治療，一直不能有效改善呼吸情況，故轉(zhuǎn)來我院查尋呼吸無力原因?；颊咦源舜渭毙圆〕桃詠?，精神萎靡，進(jìn)食少，夜間睡眠喘憋，大小便正常，體重?zé)o明顯改變。
既往史：無外傷、手術(shù)等其他特殊疾病。自幼按計(jì)劃進(jìn)行免疫接種，無服用特殊藥物史，也無特殊毒物接觸史。父母非近親結(jié)婚，家族內(nèi)無特殊遺傳病史，也無類似癥狀患者，否認(rèn)其他遺傳病。
體格檢查：體溫36.5℃，心率129次/min，呼吸23次/min，血壓117 mmHg/80 mmHg，雙肺呼吸音濁，聞及少量濕啰音，心律齊，各瓣膜區(qū)聽診未聞及雜音。神志清楚，言語清晰流利，記憶力、計(jì)算力、定向力、判斷力及理解力等高級(jí)皮層功能檢查未見明顯異常。雙眼視力粗測(cè)正常。雙側(cè)瞳孔等大正圓，直徑約3.0 mm，直接及間接對(duì)光反射靈敏。雙眼瞼閉合力可，雙側(cè)眼球向各個(gè)方向運(yùn)動(dòng)正常，未及復(fù)視和眼震。角膜反射正常，雙側(cè)面部痛溫覺無減退。雙側(cè)顳肌、咀嚼肌對(duì)稱，咬肌力弱。雙側(cè)額紋、鼻唇溝對(duì)稱。懸雍垂居中，雙側(cè)軟腭上抬有力，咽反射存在。雙側(cè)轉(zhuǎn)頸、聳肩力弱。無舌肌萎縮及震顫，伸舌居中。頸屈肌力4級(jí)。四肢未見明顯肌萎縮，四肢肌張力減低，四肢遠(yuǎn)端肌力4+級(jí)，四肢近端肌力4級(jí)。雙側(cè)肢體及軀干痛溫覺、位置覺、振動(dòng)覺及運(yùn)動(dòng)覺正常。雙側(cè)肱二頭肌腱反射、肱三頭肌腱反射、橈骨膜反射減弱，雙側(cè)膝腱反射偏低，跟腱反射減弱。輪替試驗(yàn)正常，雙側(cè)指鼻試驗(yàn)正常，跟膝脛試驗(yàn)正常。雙側(cè)Hoffmann's征陰性，雙側(cè)Rossolimo's征陰性，掌頜反射和吸吮反射陰性，雙側(cè)Babinski's征和Chaddock's征均陰性。腦膜刺激征陰性。自主神經(jīng)功能檢查正常。
輔助檢查：血常規(guī)顯示白細(xì)胞 18.35×109/L（4～10×109/L），嗜中性粒細(xì)胞 14.24×109/L（2～7×109/L），其余正常。 血生化顯示丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶62U/L（正常值0～40 U/L），天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶104.0 U/L（正常值0～40 U/L），肌酸激酶609.0 U/L（正常值 43～165 U/L），肌酸激酶同工酶 28 U/L（正常值0～18 U/L）；紅細(xì)胞沉降率：25 mm/L （正常值 0～15 mm/h），C-反應(yīng)蛋白：42.30 mg/L（0～5 mg/L）。 血培養(yǎng)、痰培養(yǎng)未見細(xì)菌生長(zhǎng)。其他血血糖、同型半胱氨酸、凝血功能、血脂、電解質(zhì)、降鈣素原等均未見明顯異常。甲狀腺功能、乙型肝炎、丙型肝炎、風(fēng)濕抗體、梅毒檢測(cè)陰性。血?dú)夥治鲲@示 pH：7.43 （正常值 7.35～7.45），pCO2:38 mmHg （正常值 35～45 mmHg），pO2:88mmHg （正常值 80～105 mmHg）。肺功能顯示FVC占預(yù)計(jì)值71%，F(xiàn)EV1占預(yù)計(jì)值72%，F(xiàn)EV1/FVC正常，提示限制性通氣，肺彌散功能正常。胸部CT顯示左肺下葉見片狀實(shí)變影，內(nèi)見空氣支氣管征，右肺下葉及左肺上葉見單薄斑片狀密度增高影，邊緣模糊。纖支鏡檢查顯示左肺下粘葉水腫，基底段可見膿性分泌物，右肺中葉粘膜充血水腫，較多膿性分泌物，余結(jié)構(gòu)正常。心電圖提示竇性心律不齊，大致正常心電圖。心臟彩超顯示心臟結(jié)構(gòu)、血流及運(yùn)動(dòng)未見明顯異常。腹部彩超顯示肝臟、膽囊、脾臟及胰腺未見明顯異常。運(yùn)動(dòng)神經(jīng)傳導(dǎo)速度正常。股四頭肌肌電圖顯示強(qiáng)直樣電位活動(dòng)，見肌纖顫電位，運(yùn)動(dòng)單位電位正常或時(shí)限縮短，提示肌源性損害。雙下肢肌肉磁共振檢查顯示雙側(cè)大小腿軟組織對(duì)稱，各肌群形態(tài)正常，未見明顯異常信號(hào)影，肌間隙未見明顯增寬或狹窄，皮下脂肪層信號(hào)正常，股骨及脛腓骨未見骨質(zhì)破壞（圖1A～D）。
病理檢查：簽署知情同意后，對(duì)患者的右肱二頭肌進(jìn)行活體組織檢查。骨骼肌主要病理改變?yōu)椴糠旨±w維出現(xiàn)萎縮，肌纖維之間結(jié)締組織增生，許多肌纖維內(nèi)出現(xiàn)大量空泡 （圖2A），MGT染色可見部分肌纖維空泡內(nèi)沉積紫紅色物質(zhì) （圖2B），ORO染色顯示這些空泡內(nèi)無明顯脂滴沉積 （圖2C），PAS染色顯示部分肌纖維的空泡內(nèi)糖原沉積（圖2D）。上述病理改變符合空泡性肌肉病的病理診斷標(biāo)準(zhǔn)，肌纖維空泡內(nèi)出現(xiàn)PAS陽性物質(zhì)，提示該空泡肌肉病由于糖代謝異常導(dǎo)致。
圖1 患者雙下肢肌肉核磁改變 雙側(cè)小腿肌肉未見萎縮、脂肪化（A，T1加權(quán)；B，T2壓脂），雙側(cè)大腿肌肉核磁顯示基本正常（C，T1加權(quán)；D，T2壓脂）。
圖2 患者肌肉病理改變 HE染色可見肌纖維大小不等，許多肌纖維內(nèi)出現(xiàn)空泡結(jié)構(gòu)（A），MGT染色顯示部分肌纖維空泡內(nèi)的沉積物質(zhì)紅染（B），ORO染色顯示肌纖維內(nèi)空泡無脂肪滴沉積（C），PAS染色顯示肌纖維的空泡內(nèi)物質(zhì)陽性深染（D）。
基因檢查：二代測(cè)序揭示了GGA基因上存在c.316C＞G和c.1793T＞C復(fù)合雜合突變。家系驗(yàn)證結(jié)果顯示此兩個(gè)雜合突變分別來自于其父母，符合常染色體隱性遺傳規(guī)律。錯(cuò)義突變c.316C＞G導(dǎo)致氨基酸p.R106G突變，文獻(xiàn)尚未報(bào)道該位點(diǎn)，根據(jù)美國(guó)醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)與基因組學(xué)會(huì)（ACMG）發(fā)布的序列變異解釋標(biāo)準(zhǔn)指南判定為意義未明，錯(cuò)義突變c.1793T＞C導(dǎo)致p.I598T突變，文獻(xiàn)尚未報(bào)道該位點(diǎn)，根據(jù)美國(guó)醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)與基因組學(xué)會(huì)（ACMG）發(fā)布的序列變異解釋標(biāo)準(zhǔn)指南判定為很可能致病?；颊咄庵苎馨图?xì)胞濾紙片酶學(xué)檢查顯示酸性α葡萄糖苷酶活性為3.30 nmol/1h/mg，患者酶活性約為正常值的23.5%，明顯偏低，提示酸性α葡萄糖苷酶缺乏癥。因此，根據(jù)臨床表現(xiàn)，病理改變特點(diǎn)，酶學(xué)檢測(cè)，基因突變結(jié)果，該患者診斷為晚發(fā)型糖原累積病 II型（late-onset Pompe disease，LOPD）。
2 討論
糖原累積病 II型 （GSDII），又稱龐貝病 （Pompe disease），是一種因溶酶體酸性 α葡萄糖苷酶（GAA）缺乏而引起的罕見的常染色體隱性遺傳病[1]，也是首個(gè)被發(fā)現(xiàn)的溶酶體貯積病[2]。由于GAA酶缺陷導(dǎo)致溶酶體內(nèi)糖原分解障礙，導(dǎo)致糖原廣泛沉積于多種器官，主要導(dǎo)致心肌和骨骼肌的細(xì)胞損傷，從而出現(xiàn)相應(yīng)臨床癥狀[3]。國(guó)際上新生兒的發(fā)病率約1/40000[4]，但存在種族及地區(qū)差異，目前國(guó)內(nèi)尚缺乏全國(guó)性的流行病學(xué)調(diào)查。隨著新生兒篩查的進(jìn)行，大量的龐貝病患者被發(fā)現(xiàn)，在奧地利和臺(tái)灣地區(qū)發(fā)病率分別為1/8684和1/17000[5-6]。2018年5月22日國(guó)家衛(wèi)健委發(fā)布的第一批121種罕見病目錄中，龐貝病是一個(gè)非常具有代表性的罕見病。
臨床上根據(jù)發(fā)病年齡、受累器官和疾病進(jìn)展速度，GSD II可以分為嬰兒型（1歲以內(nèi)）和晚發(fā)型（大于1歲）兩類[7]。嬰兒型體內(nèi)酶活性通常完全缺失或小于正常值的1%，多數(shù)出生時(shí)就出現(xiàn)癥狀，表現(xiàn)為患兒出生時(shí)肌肉、心和肝內(nèi)沉積大量糖原，心臟主要表現(xiàn)為心肌病，肌肉主要表現(xiàn)為肌張力過低和呼吸困難。未經(jīng)治療者多于1歲以內(nèi)死于心肺功能障礙[8]。晚發(fā)型患者體內(nèi)殘余的酶活性較高，但多小于正常值的30%（2%～30%），酶活性大于正常值的40%者可不發(fā)病。晚發(fā)型GSDII又可以進(jìn)一步分為青少年型（1～20歲以內(nèi)）和成人型（大于20歲）[9]。青少年型體內(nèi)GAA酶活性通常在2%～6%之間。成年型體內(nèi)GAA酶活性可以波動(dòng)在1%～29%之間，且成年型患者的殘余酶活性和臨床癥狀之間沒有明確的關(guān)系。青少年型患者通常始發(fā)于下肢的近端無力，病情進(jìn)展相對(duì)嬰兒型偏慢，以骨骼肌癥狀為主，心肌癥狀較少，疾病進(jìn)展情況最終結(jié)果取決于是否出現(xiàn)呼吸肌衰竭。成人型患者大部分時(shí)間無臨床癥狀，但龐貝病屬于進(jìn)展性疾病，大部分患者最終喪失運(yùn)動(dòng)功能，多數(shù)死于呼吸衰竭[10]。本例患者在發(fā)病年齡上屬于青少年型，但是酶的活性有23.5%，且臨床上已經(jīng)出現(xiàn)呼吸肌無力癥狀，支持晚發(fā)型患者的殘余酶活性和臨床癥狀之間沒有明確的對(duì)應(yīng)關(guān)系的觀點(diǎn)。
GSD II的臨床具有一定的異質(zhì)性，特別是晚發(fā)型GSDII型患者。肌無力癥狀包括肌疲勞、肌肉痙攣、肢帶型肌無力、面肌無力、中軸肌無力、呼吸肌無力。除了肌無力癥狀，還可以合并出現(xiàn)消瘦、舌體肥大、心肌病、脊柱畸形、胃腸道癥狀、二便障礙、聽力障礙、認(rèn)知障礙、腦血管病等多系統(tǒng)受累癥狀[11]。本例患者11歲開始出現(xiàn)近端肢體肌疲勞和肌無力癥狀，并在早期出現(xiàn)了呼吸費(fèi)力、咳痰困難等呼吸肌無力癥狀，肌肉病理提示糖原沉積于細(xì)胞內(nèi)，外周血淋巴細(xì)胞GAA酶活性只有正常值的23.5%，臨床基本符合青少年性GSD II的特點(diǎn)。然而，該例患者沒有出現(xiàn)肌無力以外的其他系統(tǒng)癥狀，可能和GAA酶活性殘留相對(duì)高有一定關(guān)系。此患者呼吸肌無力癥狀出現(xiàn)相對(duì)過早過快，且存在反復(fù)的肺部感染癥狀，提示此類患者密切管控患者呼吸道感染至為重要。
GSD II患者的CK升高通常不會(huì)超過10倍，本例患者CK輕度升高，處于合理的范圍內(nèi)，然而約有5%的成年患者CK始終不會(huì)升高，給診斷帶來一定困擾[4]。在肌源性損害的肌電圖基礎(chǔ)上出現(xiàn)強(qiáng)直樣放電是糖原貯積癥的電生理特點(diǎn)，本例患者即出現(xiàn)了典型的強(qiáng)直樣放電，在疾病診斷初期為我們提供了方向[4]。有研究表明隨著時(shí)間的推移，GSD II患者的肌肉磁共振可以出現(xiàn)選擇性的脂肪變，特別是脊旁肌、大收肌、半腱肌、股二頭肌長(zhǎng)頭易受累，而縫匠肌、股薄肌、股直肌相對(duì)保留[12]。然而，本例患者的肌肉磁共振并未看到類似的表現(xiàn)，可能與患者發(fā)病時(shí)間及肌肉受損程度相關(guān)。
GSD II患者肌肉活檢發(fā)現(xiàn)空泡性肌病的空泡內(nèi)出現(xiàn)大量糖原沉積，對(duì)該病的診斷具有重要價(jià)值，但是要注意和Danon病等空泡性肌病鑒別[13]。此外，該例患者要注意和重癥肌無力，脂質(zhì)沉積性肌病，桿狀體肌病等鑒別，這些疾病也是以近端肌對(duì)稱受累為主，臨床癥狀具有一定的波動(dòng)性，且都易累及呼吸肌。因此診斷方面要綜合臨床、電生理、肌肉病理、酶學(xué)，以及基因進(jìn)行綜合判斷。成人型GSD II患者肌肉病理中僅約80%的患者可以發(fā)現(xiàn)空泡，因此單獨(dú)依靠肌肉活檢有可能導(dǎo)致漏診[14]。酶活性測(cè)定簡(jiǎn)單快速，取材容易，血液、淋巴細(xì)胞，成纖維細(xì)胞或肌肉均可作為檢測(cè)標(biāo)本，是目前臨床診斷常見的方法，也是作為新生兒篩查的方法[15]，對(duì)于早期發(fā)現(xiàn)龐貝病患者起到重要作用，且對(duì)判斷病情發(fā)展和預(yù)后有一定的價(jià)值。本例患者GAA的活性約23.5%，超過了青少年型的6%上限，提示該患者預(yù)后可能好于一般的青少年型GSD II患者。GAA基因檢測(cè)對(duì)GSD II患者的診斷價(jià)值毋庸置疑。自1988年GAA的基因克隆成功后，迄今為止已發(fā)現(xiàn)500余種GAA突變位點(diǎn)，其中374中為致病突變[16]，其中相當(dāng)一部分屬于錯(cuò)義突變。本例患者的兩個(gè)突變都是錯(cuò)義突變，且文獻(xiàn)都沒有報(bào)道過，盡管符合家系共分離現(xiàn)象，但是其致病性仍然存在一定的不確定性，最后通過酶學(xué)檢測(cè)得到驗(yàn)證。此外，部分GAA基因多態(tài)性位點(diǎn)會(huì)明顯降低 GAA的活性，但并不導(dǎo)致疾病發(fā)生的假性缺陷等位基因[17]。因此在臨床工作中，需要結(jié)合患者的癥狀、病理、酶學(xué)、基因等結(jié)果進(jìn)行綜合判斷，以免出現(xiàn)誤診。
龐貝病是一種高致殘致死性的遺傳代謝性疾病，其發(fā)病機(jī)制與自噬，鈣穩(wěn)態(tài)，氧化應(yīng)激和線粒體異常相關(guān)，造成GSD II患者組織損傷[18]。值得慶幸的是目前已有特異的酶代替療法，2006年人重組酸性α葡糖苷酶（rhGAA）正式應(yīng)用于龐貝病治療后，證明對(duì)患者的生存和穩(wěn)定疾病進(jìn)程有益[19-20]。其中對(duì)于嬰兒型患者越早啟動(dòng)酶替代治療效果越好[21]，說明了新生兒篩查的重要性，對(duì)于家族中存在GSD II患者建議行產(chǎn)前基因診斷。然而有研究表明酶替代治療的前2～3年效果尚可，但隨著治療的時(shí)間延長(zhǎng)，骨骼肌和呼吸肌的功能開始惡化[22]?？赡芘c長(zhǎng)期使用酶替代療法產(chǎn)生針對(duì)性的抗體，從而導(dǎo)致患者病情惡化有關(guān)。這些問題的出現(xiàn)促使了基因治療與自噬調(diào)節(jié)治療的發(fā)展[23]，相信在不久的將來會(huì)有更多行之有效的方法治療GSD II。
3 點(diǎn)評(píng)
呼吸功能障礙是肌肉病常見的臨床表現(xiàn)，當(dāng)呼吸肌和/或咽喉肌受累時(shí)就會(huì)導(dǎo)致肺通氣功能障礙，引起呼吸功能障礙。呼吸肌無力是肌肉病進(jìn)展到晚期的重要標(biāo)志，也是許多肌肉病患者死亡的直接原因。需要強(qiáng)調(diào)的是部分肌肉病可以以呼吸肌無力為首發(fā)癥狀，常見的包括：糖原貯積癥的II型和III型、先天性肌病、肌原纖維肌病、強(qiáng)直性肌營(yíng)養(yǎng)不良、肢帶型肌營(yíng)養(yǎng)不良2A或2I、線粒體肌病、炎性肌病等。呼吸功能障礙的臨床表現(xiàn)取決于呼吸肌無力的進(jìn)展速度。當(dāng)呼吸肌無力呈急性或亞急性進(jìn)展時(shí)，主要表現(xiàn)為呼吸困難、端坐呼吸甚至呼吸停止，有時(shí)伴有球麻痹表現(xiàn)。當(dāng)呼吸肌無力進(jìn)展緩慢時(shí)則表現(xiàn)比較隱匿，最早為易疲勞、嗜睡、注意力不集中和晨起頭痛等非特異性癥狀。
呼吸肌無力導(dǎo)致的呼吸功能障礙通常表現(xiàn)為限制性通氣障礙，在肺功能顯示FVC低于75%的預(yù)計(jì)值即提示呼吸肌無力的存在，同時(shí)FVC和FEV1的同等程度下降，因此FEV1/FVC的比值相對(duì)正常甚至升高，此點(diǎn)有別于阻塞性通氣障礙。本例GSD II患者在疾病的早期即出現(xiàn)顯著的呼吸困難，肺功能檢查符合限制性通氣障礙，此也是臨床中常常能見到的情況[24]。GSD II患者的呼吸功能障礙除了呼吸肌無力之外，脊柱側(cè)彎也是重要的危險(xiǎn)因素，這種情況也見于其他的多種神經(jīng)肌肉病患者的呼吸功能障礙病程中[25]。因此，在神經(jīng)肌肉病相關(guān)的呼吸管理中要強(qiáng)調(diào)綜合管理的概念。
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