阿加曲班注射液靜滴治療早期進(jìn)展性腦卒中效果觀察

屈征，王瑞，石秋艷，高敬華，孫原，楊斌，王翠蘭

(1華北理工大學(xué)附屬醫(yī)院，河北唐山 063000；2唐山市第五人民醫(yī)院)

急性缺血性腦卒中具有高致殘率、高致死率的特點(diǎn)，目前已成為危害我國居民健康的首位原因[1]。進(jìn)展性腦卒中(PIS)作為缺血性腦卒中的一個亞型，發(fā)病率占整個缺血性腦卒中的13.3%～36.8%[2,3]，由于發(fā)病后早期神經(jīng)功能缺損癥狀呈階梯狀加重，給患者生活造成沉重負(fù)擔(dān)。早期靜脈溶栓是治療PIS的有效方法，但由于存在時間窗等因素的限制，使得能夠接受靜脈溶栓的患者不足5%[4,5]。因此，對于PIS患者目前仍然是常規(guī)抗血小板、降至穩(wěn)定斑塊等治療[6]。盡管抗凝治療能夠改善缺血性腦卒中患者神經(jīng)功能缺損癥狀，但由于急性期抗凝后出血并發(fā)的風(fēng)險較高，因此對于患者早期抗凝治療一直存在爭議，但上述結(jié)論僅建立在傳統(tǒng)抗凝藥物如華法林、肝素等治療的基礎(chǔ)上[7,8]。阿加曲班為一種新型抗凝劑，其作用機(jī)制為直接凝血酶抑制劑，具有起效快、半衰期短、安全性高等優(yōu)點(diǎn)[9]。2017年12月～2019年1月，我們采用阿加曲班注射液靜滴治療PIS患者32例，取得良好療效。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取華北理工大學(xué)附屬醫(yī)院收治的早期PIS患者68例，男44例，女24例；年齡40～79歲。診斷標(biāo)準(zhǔn)：按照2004年歐洲進(jìn)展性腦卒中研究組所制訂的以斯堪的那維亞(SSS) 評分為標(biāo)準(zhǔn)，在發(fā)病最初48 h內(nèi)任意2次評估，SSS評分中的意識水平、上肢、下肢或眼球運(yùn)動評分降低≥2分，和(或)語言功能評分降低≥3分定義為早期PIS。納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡在18～80歲；②符合早期PIS定義；③顱腦CT排除顱內(nèi)出血；④入院時NHISS評分<18分；⑤患者或患者家屬簽署阿加曲班治療同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：①6 h內(nèi)接受過靜脈溶栓治療；②48 h內(nèi)應(yīng)用過低分子肝素、華法林、利伐沙班等抗凝藥物；③各種實(shí)驗(yàn)室檢查異常，指標(biāo)異常(如APTT，INR，血小板計(jì)數(shù))；④近期(3個月)存在活動性內(nèi)臟出血、主動脈弓夾層等；⑤合并嚴(yán)重肝腎功能不全、血液系統(tǒng)疾??；⑥患者或患者家屬拒絕簽署治療同意書。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)實(shí)施，且在應(yīng)用藥物治療前與患者及其患者家屬詳細(xì)溝通，充分告知治療方案的可能出現(xiàn)的風(fēng)險、獲益以及不良反應(yīng)，并簽署知情同意書。所有患者隨機(jī)分為觀察組(32例)和對照組(36例)。

1.2 阿加曲班注射液靜滴方法 依據(jù)2014年中國急性缺血性腦卒中診治指南，兩組患者均給予常規(guī)降至固斑、活血化瘀、脫水降顱壓等治療。住院過程中，按照專業(yè)臨床神經(jīng)內(nèi)科醫(yī)師的經(jīng)驗(yàn)，根據(jù)每位患者的具體情況，選用適當(dāng)?shù)乃幬锟刂苹颊哐獕骸⒀堑?，兩組患者治療周期均為14 d。①觀察組治療方案：接受治療的前2天內(nèi)每天給予阿加曲班注射液60 mg，加用生理鹽水500 mL稀釋，持續(xù)24 h靜脈泵入。后3～7天每天20 mg，其中每12 h 1次，每次10 mg，加用100 mL生理鹽水稀釋，持續(xù)靜滴3 h，同時給予阿司匹林腸溶片100 mg抗血小板聚集以及降脂穩(wěn)定斑塊、建立側(cè)枝循環(huán)、清除自由基、營養(yǎng)腦細(xì)胞等常規(guī)治療。②對照組治療方案：口服阿司匹林腸溶片100 mg抗血小板聚集，以及降脂穩(wěn)定斑塊、建立側(cè)枝循環(huán)、清除自由基、營養(yǎng)腦細(xì)胞等常規(guī)治療。

1.3 觀察方法 依據(jù)1995年中華神經(jīng)科學(xué)會制訂的《腦卒中患者臨床神經(jīng)功能缺損程度評分標(biāo)準(zhǔn)》進(jìn)行神經(jīng)功能缺損程度(NHISS評分)評價，評估兩組治療前及治療第14天神經(jīng)功能；根據(jù)NHISS評分計(jì)算總有效率，總有效率=基本痊愈+顯著改善+改善/總例數(shù)。Barthel指數(shù)(BI)評定患者治療前及治療第14天生活活動能力。按照《腦卒中患者臨床神經(jīng)功能缺損程度評分標(biāo)準(zhǔn)》分別計(jì)算患者前、后循環(huán)治療有效率，以治療后NISS評分較入院時減少30%以上定義為治療有效。治療后第7天復(fù)查顱腦CT、肝腎功能及凝血指標(biāo)，記錄PLT、AST、ALT、BUN、CR、PT、APTT、INR、FIB。觀察住院用藥期間有無皮疹、咳血、黑便、血尿、淺表皮膚出血點(diǎn)、內(nèi)臟出血、癥狀性顱腦出血等不良反應(yīng)。

2 結(jié)果

2.1 兩組治療前及治療第14天 NHISS評分、BI指數(shù)比較 治療前及治療第14天NHISS評分、BI指數(shù)比較見表1。

表1 兩組治療前及治療第14天NHISS評分、BI指數(shù)比較

注：與同組治療前比較，*P<0.05。

2.2 兩組治療第14天總有效率比較 觀察組基本痊愈3例，顯著改善8例，改善15例，無變化5例，惡化1例，死亡0例，總有效率為81.3%；對照組基本痊愈1例，顯著改善10例，改善9例，無變化12例，惡化4例，死亡0例，總有效率為55.6%；兩組總有效率比較，P<0.05。

2.3 兩組患者前、后循環(huán)梗死治療有效率比較 觀察組前循環(huán)梗死患者11例，經(jīng)治療后神經(jīng)功能改善6例，治療有效率為54.5%；對照組前循環(huán)梗死者12例，經(jīng)治療后神經(jīng)功能改善5例，治療有效率為41.7%，兩組前循環(huán)治療有效率比較，P>0.05。觀察組后循環(huán)梗死患者9例，經(jīng)治療后神經(jīng)功能改善7例，治療有效率為77.8%；對照組后循環(huán)梗死患者13例，經(jīng)治療后神經(jīng)功能改善3例，治療有效率為22.2%，兩組后循環(huán)治療有效率比較，P<0.05。

2.4 兩組治療前及治療第7天實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)比較 治療前及治療第7天實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)比較見表2，由表2可知，兩組治療前及治療第7天實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)組內(nèi)及組間比較均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P均>0.05)。

表2 治療前及治療7 d實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)比較(分，

2.5 兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較 觀察組血尿(鏡下)2例，黑便3例，不良反應(yīng)發(fā)生率為15.7%；對照組血尿(鏡下)1例，黑便2例，咳血1例，不良反應(yīng)發(fā)生率為11.2%；兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較，P>0.05。

3 討論

急性缺血性腦卒中是指由各種腦血管病變所導(dǎo)致的腦部血液供應(yīng)障礙，進(jìn)而出現(xiàn)言語不清、肢體無力等神經(jīng)功能缺損癥狀的一類臨床綜合征。PIS是指缺血性腦卒中在發(fā)病后的一段時間內(nèi)經(jīng)過醫(yī)療手段治療后病情仍呈現(xiàn)階梯式進(jìn)展的臨床過程[10]，目前尚無統(tǒng)一定義，國際上通常以2004年歐洲進(jìn)展性腦卒中研究組所制訂的以斯堪的那維亞(SSS)評分為評定標(biāo)準(zhǔn)[11]。PIS具有發(fā)病機(jī)制復(fù)雜、危險因素多、神經(jīng)功能缺損癥狀重、致死率高、預(yù)后差等特點(diǎn)，臨床上仍以傳統(tǒng)抗血小板聚集、他汀藥物降脂、清除自由基以及營養(yǎng)腦細(xì)胞等常規(guī)腦血病治療，其神經(jīng)功能缺損癥狀往往得不到理想的效果。

阿加曲班為一種新型抗凝藥物，主要成分為合成的左旋精氨酸的哌啶羧酸衍生物，是一種選擇性的直接凝血酶抑制劑，可逆性地與凝血酶活性位點(diǎn)結(jié)合，化學(xué)名稱(2R,4R)-4-甲基-1[N-[(3-甲基-1,2,3,4-四氫-8-喹啉基)磺酸]-L-精氨酸]-2-哌啶甲酸，分子式為C23H36N6O5S，分子量為208.63 400，不依賴抗凝血酶Ⅲ，可深入血栓內(nèi)部，有效抑制與纖維蛋白結(jié)合的凝血酶[12]。阿加曲班其分子量僅為527 D，可穿過纖維蛋白柵欄進(jìn)入血栓內(nèi)部，滅活血栓內(nèi)部與纖維蛋白結(jié)合的凝血酶針對局部血栓起到抗凝、間接溶栓的作用，減少腦動脈血栓二次形成，促發(fā)血管再通。在肝臟中經(jīng)P450系統(tǒng)中的CYP3A4/5羥化作用代謝，半衰期一般在39～51 min。藥物監(jiān)測指標(biāo)為APTT，控制在原水平的1.5～3倍，停藥后可迅速恢復(fù)至正常值，且阿加曲班不會誘導(dǎo)自身抗體的生成，也不會與肝素誘導(dǎo)的抗體發(fā)生相互作用[13]。既往研究[14]顯示，PIS患者發(fā)病24 h內(nèi)即有凝血酶和D-二聚體顯著升高。另一項(xiàng)研究顯示，在缺血性腦卒中的早期，凝血酶能夠損害神經(jīng)元，因此阿加曲班可通過抑制凝血酶而達(dá)到保護(hù)神經(jīng)元的目的，也被成為一種神經(jīng)保護(hù)劑[15]。對于急性缺血性腦卒中患者早期使用阿加曲班治療的僅有3項(xiàng)小樣本隨機(jī)對照試驗(yàn)，1例來自北美，2例來自日本[16～18]，這些研究表明阿加曲班早期抗凝治療對于急性缺血性腦卒中患者是有效和安全的。近期研究[19]經(jīng)篩選后對來自日本4 578例缺血性腦卒中患者進(jìn)行了回顧性分析，其中觀察組與對照組各2 289例，治療后發(fā)現(xiàn)兩組患者改良mRS評分、顱內(nèi)癥狀出血均無顯著差異。此外，阿加曲班目前已廣泛應(yīng)用于肝素誘導(dǎo)的血小板減少癥、動脈閉塞以及血液凈化中的抗凝等治療，取得了很好的抗凝效果。本研究顯示，與治療前比較，兩組治療后NHISS評分減少、BI指數(shù)增加，說明兩組治療方案均有效；觀察組治療后總有效率高于對照組，尤其對于后循環(huán)梗死患者臨床療效顯著，這與既往報道結(jié)果一致。在不良反應(yīng)發(fā)生率方面，兩組患者治療1周后復(fù)查顱腦CT均未見出血，實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)較治療前比較無顯著差異且均在正常范圍內(nèi)；同時我們記錄了出血相關(guān)并發(fā)癥，結(jié)果發(fā)現(xiàn)兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較無差異，這說明阿加曲班可能是安全的。

總之，阿加曲班注射液靜滴治療早期PIS效果較好，且不良反應(yīng)發(fā)生率低。