EGFR基因突變型非小細(xì)胞肺癌靶向治療的預(yù)后療效

石 萌 楊 俊

非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)是1種常見(jiàn)的惡性腫瘤，大多數(shù)患者在診斷時(shí)已是晚期[1]。隨著靶向藥物的發(fā)展，表皮生長(zhǎng)因子受體(EGFR)的酪氨酸激酶抑制劑(TKI)的問(wèn)世開(kāi)創(chuàng)了靶向治療NSCLC的新時(shí)代[2-4]。EGFR基因位于7號(hào)染色體的短臂7p12-14區(qū)域，很多患者的EGFR突變多發(fā)生在外顯子18-21中，表明為EGFR陽(yáng)性[5-6]；通過(guò)口服酪氨酸激酶抑制劑可顯著延長(zhǎng)其生存時(shí)間，而且具有治療針對(duì)性強(qiáng)、有效率高、不良反應(yīng)小等優(yōu)點(diǎn)[7]。比如吉非替尼可以通過(guò)與ATP競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合受體酪氨酸激酶的催化區(qū)使EGFR信號(hào)通路被抑制，從而實(shí)現(xiàn)抑制癌細(xì)胞增殖和促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡目的[8-9]。本文具體探討了NSCLC EGFR基因表達(dá)靶向治療的預(yù)后療效，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

采用回顧性研究方法，2013年2月到2017年6月我院診治的EGFR突變型NSCLC患者92例作為研究對(duì)象，納入標(biāo)準(zhǔn)：基因檢測(cè)EGFR 基因突變陽(yáng)性，為19號(hào)外顯子LREA缺失或21號(hào)外顯子L858R點(diǎn)突變；符合NSCLC的診斷標(biāo)準(zhǔn)，臨床分期標(biāo)準(zhǔn)達(dá)到Ⅲ、Ⅳ期；治療前血常規(guī)、肝腎功能和心功能大致正常；我院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)了此次研究；具有可測(cè)量的病灶；病歷資料詳實(shí)。排除標(biāo)準(zhǔn)：妊娠與哺乳期婦女；既往有糖尿病等代謝性疾病患者；臨床資料缺乏者；其他病理及突變類型；肺部轉(zhuǎn)移癌；隨訪不合作者。根據(jù)治療方法的不同分為觀察組與對(duì)照組，各46例，2組資料對(duì)比差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表1。

表1 2組資料對(duì)比

1.2 方法

對(duì)照組：給予常規(guī)PC方案化療，紫杉醇(國(guó)藥準(zhǔn)字H20067522，哈爾濱萊博通藥業(yè)有限公司)175 mg/m2，靜脈注射，每周1次；卡鉑(國(guó)藥準(zhǔn)字H20044616，揚(yáng)子江藥業(yè)集團(tuán)有限公司)AUC=5，靜脈注射，每周1次，每3周重復(fù)1次為1個(gè)療程，治療觀察2個(gè)療程。

觀察組：在對(duì)照組治療的基礎(chǔ)上給予厄洛替尼靶向治療，口服鹽酸厄洛替尼片[國(guó)藥準(zhǔn)字J20120060，RocheS.p.A.(意大利)]150 mg，1次/天，治療療程同對(duì)照組。

1.3 觀察指標(biāo)

①療效標(biāo)準(zhǔn)：參考實(shí)體腫瘤的療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)(RECIST)分為進(jìn)展(PD)、穩(wěn)定(SD)、部分緩解(PR)和完全緩解(CR)，(CR+PR)/本組例數(shù)×100.0%=總有效率。②在治療前后采取空腹靜脈血，采用全自動(dòng)蛋白分析儀(免疫散射比濁法)檢測(cè)外周血免疫球蛋白(IgA、IgM)水平。③不良反應(yīng)：記錄2組治療期間出現(xiàn)的白細(xì)胞減少、血小板降低、消化道反應(yīng)、肝腎損害等不良反應(yīng)情況。④生存情況：觀察與記錄2組的總生存時(shí)間與無(wú)瘤生存時(shí)間。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 21.00分析，用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差、百分比、率與例數(shù)表示計(jì)量資料與計(jì)數(shù)數(shù)據(jù)，采用卡方χ2檢驗(yàn)與t檢驗(yàn)進(jìn)行對(duì)比分析，檢驗(yàn)水準(zhǔn)為α=0.05。

2 結(jié)果

2.1 總有效率對(duì)比

觀察組的總有效率為89.1%(41/46)，顯著高于對(duì)照組的69.6%(32/46) (χ2=5.373，P=0.02)。見(jiàn)表2。

表2 2組療效對(duì)比/例

2.2 免疫指標(biāo)變化對(duì)比

觀察組與對(duì)照組治療后的IgM與IgA值都高于治療前，觀察組高于對(duì)照組(P<0.05)。見(jiàn)表3。

表3 2組治療前后免疫指標(biāo)變化對(duì)比

2.3 不良反應(yīng)情況對(duì)比

觀察組治療期間的不良反應(yīng)主要為白細(xì)胞減少、血小板降低、消化道反應(yīng)、肝腎損害等，多數(shù)為Ⅰ～Ⅱ級(jí)，均可耐受，對(duì)比差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表4。

表4 2組不良反應(yīng)情況對(duì)比/例

2.4 生存情況對(duì)比

隨訪至2018年8月，觀察組的總生存時(shí)間與無(wú)瘤生存時(shí)間顯著長(zhǎng)于對(duì)照組(P<0.05)。見(jiàn)表5。

表5 2組生存情況對(duì)比月)

3 討論

NSCLC是臨床上最常見(jiàn)的惡性腫瘤，且每年的發(fā)病率在逐漸增加[10]。手術(shù)是治愈NSCLC的主要方法，但是很多患者在確診時(shí)已處于晚期，錯(cuò)過(guò)了手術(shù)治療的最佳時(shí)機(jī)。聯(lián)合鉑類的PC方案為治療晚期NSCLC的一線方案，但是總有效率僅40%左右，5年生存率低于10%[11]。

當(dāng)前研究發(fā)現(xiàn)，影響NSCLC患者預(yù)后的危險(xiǎn)因素很多，而尋找合適分子標(biāo)志物能有效指導(dǎo)臨床治療與預(yù)后判斷。EGFR與腫瘤細(xì)胞的增殖、粘附、轉(zhuǎn)移、侵襲密切相關(guān)，并介導(dǎo)腫瘤血管生成。研究表明，NSCLC細(xì)胞系表面表達(dá)NKG2D配體，40%～80%NSCLC細(xì)胞表面表達(dá)EGFR[12-13]。厄洛替尼為常見(jiàn)的EGFR/TKI，可使NSCLC細(xì)胞表面NKG2D 配體的表達(dá)上調(diào)，進(jìn)而使NK細(xì)胞的殺傷活性得到提高。不過(guò)EGFR在NSCLC患者中常存在突變情況，EGFR基因最常見(jiàn)的突變類型為19號(hào)外顯子的缺失突變，占晚期NSCLC患者EGFR總突變的45%以上[14-15]。本研究顯示觀察組的總有效率顯著高于對(duì)照組；觀察組治療期間的不良反應(yīng)主要為白細(xì)胞減少、血小板降低、消化道反應(yīng)、肝腎損害等，多數(shù)為Ⅰ～Ⅱ級(jí)，均可耐受，對(duì)比差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。表明厄洛替尼輔助治療晚期EGFR突變型NSCLC患者能提高治療效果，且不會(huì)增加不良反應(yīng)的發(fā)生。

EGFR屬于酪氨酸激酶型受體，與其配體結(jié)合后可激活RAS/MAPK、PI3K/Akt信號(hào)通路調(diào)節(jié)DNA 復(fù)制進(jìn)而調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖、分化與生長(zhǎng)[16]。與野生型EGFR相比，EGFR突變可導(dǎo)致EGFR-TKI 的親和力較強(qiáng)而與ATP 的親和力下降，從而與腫瘤的分化程度、放化療敏感性、浸潤(rùn)程度、腫瘤耐藥性及預(yù)后等密切相關(guān)[17-18]。免疫球蛋白是介導(dǎo)體液免疫應(yīng)答的重要效應(yīng)分子，能與相應(yīng)抗原特異性結(jié)合，主要包括IgM、IgA等[19]。腫瘤與化療都可導(dǎo)致神經(jīng)-內(nèi)分泌-免疫紊亂，產(chǎn)生免疫抑制效應(yīng)，導(dǎo)致血清抑制因子和抑制細(xì)胞出現(xiàn)，影響機(jī)體的免疫系統(tǒng)功能[20]。本研究顯示觀察組與對(duì)照組治療后的IgM與IgA值都高于治療前，觀察組高于對(duì)照組，表明厄洛替尼的應(yīng)用能改善機(jī)體的免疫功能。

晚期NSCLC的治療目的主要是控制腫瘤負(fù)擔(dān)，改善癥狀，進(jìn)而延長(zhǎng)生存時(shí)間。60%左右的NSCLC患者存在EGFR過(guò)表達(dá)，EGFR是ErbB受體家族成員之一[21]。EGFR可與多種內(nèi)源性配體結(jié)合，促進(jìn)產(chǎn)生EGFR同源或異源二聚體，增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞抗凋亡、增殖及侵襲的能力[22]。本研究顯示隨訪至2018年8月，觀察組的總生存時(shí)間與無(wú)瘤生存時(shí)間顯著長(zhǎng)于對(duì)照組(P<0.05)。當(dāng)前研究顯示EGFR耐藥機(jī)制不僅與EGFR基因突變有關(guān)，還與血管生成、EGFR旁路TK信號(hào)的激活等有關(guān)，下游效應(yīng)分子發(fā)生結(jié)構(gòu)性活化時(shí)可使EGFR的效應(yīng)降低，厄洛替尼的應(yīng)用能延長(zhǎng)患者的生存時(shí)間[23]。本研究也有一定的不足，研究的樣本量比較少，已有樣本的選擇存在一定的偏倚，機(jī)制分析還不夠明確，將在下一步進(jìn)行深入分析。

總之，厄洛替尼靶向治療EGFR基因突變型NSCLC能改善機(jī)體的免疫功能，提高治療效果，延長(zhǎng)患者的生存時(shí)間，且不良反應(yīng)沒(méi)有增加。