神經(jīng)復(fù)元方治療缺血性卒中后抑郁臨床研究*

蔡 麗,劉 毅,陸小青,董耀榮

上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬市中醫(yī)醫(yī)院 (上海 200071)

腦卒中是各種原因引起急性腦循環(huán)障礙導(dǎo)致局限性或者彌漫性腦功能受損的一組疾病，根據(jù)基本病理學(xué)表現(xiàn)又可分為缺血性卒中和出血性卒中，是當(dāng)今世界危害人類生命健康的最主要疾病之一，具有極高的致殘率和死亡率。其中缺血性卒中約占腦卒中總數(shù)的60%～80%[1]。卒中后抑郁(Post-stroke depression，PSD)是腦卒中后經(jīng)常伴發(fā)的病癥，可發(fā)生于卒中后的任何時(shí)間，影響約 1/3 的卒中存活者，累積發(fā)生率可達(dá)55%[2]。PSD 嚴(yán)重影響了卒中患者的神經(jīng)功能康復(fù)及回歸社會(huì)的能力，導(dǎo)致腦卒中的復(fù)發(fā)率及死亡率明顯提高。神經(jīng)復(fù)元方是上海市中醫(yī)醫(yī)院老中醫(yī)李如奎教授治療神經(jīng)系統(tǒng)受損恢復(fù)期臨床驗(yàn)方，筆者采用隨機(jī)分組、安慰劑雙盲對(duì)照、多量表測(cè)定的研究方法，規(guī)范評(píng)價(jià)察神經(jīng)復(fù)元方治療缺血性卒中后抑郁的療效，并初步探討其作用機(jī)制是否與腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子(Brain-derived neurotrophic factor,BDNF)相關(guān)。

資料與方法

1 一般資料 選擇2016年12月至2019年1月期間在上海市中醫(yī)醫(yī)院腦病科、心病科以及合作單位上海市靜安區(qū)神經(jīng)內(nèi)科門診確診的缺血性卒中后抑郁患者120例，采用分層隨機(jī)法分為治療組和對(duì)照組，每組60例。兩組在年齡、性別、HAMD評(píng)分等方面評(píng)定情況見(jiàn)表1。在研究過(guò)程中，對(duì)照組脫落4例，治療組脫落3例。

表1 兩組基線資料比較

注：兩組間基礎(chǔ)資料比較，性別比例、年齡分布及HAMD基線評(píng)分均無(wú)顯著性差異(P>0.05)，具有可比性

診斷標(biāo)準(zhǔn)：參照《卒中后抑郁臨床實(shí)踐的中國(guó)專家共識(shí)》[3]。符合全國(guó)第四屆腦血管病學(xué)術(shù)會(huì)議制訂的腦梗死診斷標(biāo)準(zhǔn)《各類腦血管疾病診斷要點(diǎn)》[4]，并經(jīng)CT或MRI證實(shí)；同時(shí)符合《中國(guó)精神疾病分類方案與診斷標(biāo)準(zhǔn)·第三版》(CCMD-3)[5]中抑郁癥診斷標(biāo)準(zhǔn)，且腦卒中與抑郁有明顯的前后相關(guān)性。

納入標(biāo)準(zhǔn)： ①經(jīng)CT 或MRI 證實(shí)腦梗死的腦卒中診斷；②診斷符合上述診斷標(biāo)準(zhǔn)，且抑郁發(fā)生在卒中后1年內(nèi)；③年齡≥40歲和≤80歲；④7分

排除標(biāo)準(zhǔn)： ①腫瘤、血液病所致腦卒中；②合并有嚴(yán)重心血管疾病、血液病、肝腎功能異常、哮喘、慢性阻塞性肺病或嚴(yán)重消化系統(tǒng)疾病者，或合并疾病(如糖尿病、高血壓)控制不良者；③合并癲癇或者神經(jīng)精神疾病者；④嚴(yán)重腦卒中病史引起的肢體功能障礙、嚴(yán)重失語(yǔ)、失認(rèn)無(wú)法溝通者；⑤過(guò)敏體質(zhì)及對(duì)試驗(yàn)藥和對(duì)照藥已知成分過(guò)敏者；⑥妊娠或哺乳期婦女；⑦有藥物及酒精濫用史；⑧漢密爾頓焦慮量表 HAMA評(píng)分≥14分的患者；⑨近1個(gè)月內(nèi)參加其它臨床試驗(yàn)者。符合上述其中一項(xiàng)者，即予排除。

脫落標(biāo)準(zhǔn)： ①發(fā)生某些突發(fā)性嚴(yán)重疾病、嚴(yán)重并發(fā)癥等不宜繼續(xù)本研究方案者；②出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)不宜繼續(xù)本研究方案者；③因故不能繼續(xù)參加臨床試驗(yàn)或無(wú)任何原因患者自行退出者。

2 治療方法 本研究采用隨機(jī)分組、安慰劑對(duì)照、雙盲分析設(shè)計(jì)。參照研究方法[7]。制作隨機(jī)信封，受試者經(jīng)診斷確認(rèn)，隨機(jī)分配到治療組和對(duì)照組。試驗(yàn)前按受試者編號(hào)給藥品編號(hào)，研究醫(yī)生給予受試者開(kāi)具中藥處方，藥物管理人員管理信封并按受試者編號(hào)發(fā)藥，研究醫(yī)生和受試者均不知組別。治療組、對(duì)照組在內(nèi)科常規(guī)治療基礎(chǔ)上分別予以神經(jīng)復(fù)元方治療和中藥安慰劑治療，療程8周，治療過(guò)程中做好各類量表、問(wèn)卷的統(tǒng)計(jì)，形成病例報(bào)告表。所有病例報(bào)告表雙份入庫(kù)，數(shù)據(jù)庫(kù)鎖定，然后進(jìn)行盲態(tài)審核會(huì)。第一次揭盲只列出每個(gè)受試者分屬兩個(gè)組別(如A、B組)而不標(biāo)明具體組別，交由統(tǒng)計(jì)分析人員分析形成報(bào)告。再進(jìn)行第二次揭盲，明確A、B具體為對(duì)照組還是治療組，最后評(píng)價(jià)整體療效。對(duì)缺血性卒中后抑郁患者，西藥基礎(chǔ)治療采用百優(yōu)解(國(guó)藥準(zhǔn)字J20160029)，20 mg/片，1d1片。兩組病例在試驗(yàn)觀察期內(nèi)不改變西藥種類和用量。

2.1 治療組：每天服用神經(jīng)復(fù)元方藥，采用單味中藥配方顆粒，該方由熟地、制黃精各15 g，石菖蒲12 g，廣郁金、丹參、僵蠶各9 g，全蝎3 g組成。2次/d，每次1包，用開(kāi)水沖服。

2.2 對(duì)照組：服用中藥安慰劑，制備方法參照文獻(xiàn)[7]，取神經(jīng)復(fù)元方原方藥量的1/20，余量補(bǔ)以麥芽糊精和食用色素，其包裝、外觀、色味和服用方法等與原方相同。

3 觀察指標(biāo)

3.1 BDNF水平檢測(cè)：治療前、治療第2、4、8周，于安靜清醒狀態(tài)下,上午8～9時(shí)取血測(cè)定，采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)(ELISA)，根據(jù)購(gòu)自上海恒遠(yuǎn)生物技術(shù)發(fā)展有限公司ELISA試劑盒說(shuō)明進(jìn)行操作，檢測(cè)腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子(BDNF)水平。

3.2 安全性指標(biāo)：治療前及治療2、4、8周時(shí)分別檢測(cè)兩組患者血常規(guī)、尿常規(guī)、糞便常規(guī)加隱血、肝腎功能、尿N-乙酰-β-D-葡萄糖苷酶(尿NAG酶)、尿微量白蛋白、凝血功能、心電圖等指標(biāo)，隨時(shí)觀測(cè)并記錄不良事件。

4 療效標(biāo)準(zhǔn) 分主要療效指標(biāo)和次要療效指標(biāo)，評(píng)定主要療效指標(biāo)包括：漢密爾頓抑郁量表(HAMD)評(píng)分、日常生活能力評(píng)定(Activity of daily living，ADL)與改良Barthel指數(shù)(Modified barthel index,MBI)評(píng)分。入組前采用HAMD[6]量表(17項(xiàng)標(biāo)準(zhǔn))進(jìn)行評(píng)分篩選，判斷標(biāo)準(zhǔn)為：7分<評(píng)分≤17分有輕度抑郁； 17分<評(píng)分≤24分有中度抑郁；>24分表示有重度抑郁。治療中用HAMD量表評(píng)估病人抑郁改善程度，通過(guò)計(jì)算治療前后減分率予以判斷，HAMD減分率=(治療前分?jǐn)?shù)-治療后分?jǐn)?shù))/治療前分?jǐn)?shù)×100%，臨床痊愈：減分率≥80%，主要核心癥狀(情緒低落、言語(yǔ)動(dòng)作減少、思維遲鈍)消失，接受康復(fù)治療很主動(dòng)；顯效：50%≤減分率<80%，核心癥狀基本上消失，生活自理能在肢體功能許可范圍內(nèi)進(jìn)行，能較好的配合康復(fù)治療，但興趣未完全達(dá)到正常；有效：30%≤減分率<50%，抑郁癥狀有一定改善，但接受康復(fù)治療還比較被動(dòng)；無(wú)效：<30%，抑郁癥狀無(wú)改善[8]。采用改良Barthel指數(shù)MBI[9]評(píng)估患者生活質(zhì)量，分?jǐn)?shù)越高，表示患者獨(dú)立自理性越好。采用日常生活能力量表(ADL)[10]評(píng)估患者生活能力改善情況，分?jǐn)?shù)越高，表示患者功能障礙更嚴(yán)重。

次要療效指標(biāo)包括：中醫(yī)癥候積分、美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院卒中量表(NIHSS)評(píng)分和漢密爾頓焦慮量表(HAMA)。中醫(yī)癥候積分評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則(試行)》[11]擬定，通過(guò)治療前后減分率來(lái)評(píng)價(jià)患者中醫(yī)癥狀改善情況。痊愈：判證依據(jù)是治療后癥狀消除或基本消除，減分率>75%；顯效：癥狀明顯改善，減分率51%～75%；有效：癥狀有所改善，減分率25%～50%；無(wú)效：癥狀沒(méi)有改善，減分率<25%。NIHSS[12]評(píng)估患者神經(jīng)功能缺損程度。HAMA[13]評(píng)估患者焦慮癥狀嚴(yán)重程度。上述指標(biāo)分別在患者入組時(shí)和治療第2、4、8周時(shí)測(cè)定，共4次，動(dòng)態(tài)觀察評(píng)定療效指標(biāo)變化。

結(jié) 果

1 兩組HAMD評(píng)分及抑郁癥狀改善程度比較 見(jiàn)表2～3。治療組治療兩周時(shí)較治療前明顯減少(P<0.05)；治療4周和8周后顯著低于治療前(P<0.01)，且顯著低于對(duì)照組(P<0.01)。對(duì)照組在治療兩周時(shí)較治療前變化不明顯(P>0.05)，治療4周和8周后，與治療前比較差異明顯(P<0.05)。計(jì)算兩組治療前后減分率評(píng)價(jià)抑郁癥狀改善程度，兩組總有效率分別為94.8%和69.7%，治療組顯著優(yōu)于對(duì)照組(P<0.01)。

2 兩組ADL量表評(píng)分比較 見(jiàn)表2。治療組治療兩周時(shí)，相比治療前差異不明顯(P>0.05)。治療4周、8周后較治療前均顯著降低(P<0.01)，且評(píng)分明顯低于同時(shí)間對(duì)照組(P<0.01)。對(duì)照組治療2、4、8周時(shí)評(píng)分較治療前差異不明顯(P>0.05)。

3 兩組MBI量表評(píng)分比較 見(jiàn)表2。治療組治療兩周時(shí)較治療差異不明顯(P>0.05)。治療4周、8周后較治療前均顯著增高(P<0.01)，且評(píng)分明顯高于同時(shí)間對(duì)照組(P<0.01)。對(duì)照組治療2、4、8周時(shí)評(píng)分較治療前差異不明顯(P>0.05)。

表2 治療組與對(duì)照組治療前后主要療效指標(biāo)評(píng)分比較(分)

注：經(jīng)t檢驗(yàn)，兩組治療前比較，P>0.05;同組內(nèi)與治療前比較,△P<0.01；與對(duì)照組同時(shí)間比較,◇P<0.01

表3 治療組與對(duì)照組抑郁癥狀改善程度比較[例(%)]

4 兩組NIHSS量表評(píng)分比較 見(jiàn)表4。治療組治療兩周較治療前評(píng)分變化不明顯(P>0.05)；治療4周時(shí)較治療前有明顯降低(P<0.05)；治療8周后較治療前顯著降低(P<0.01)，且顯著低于對(duì)照組(P<0.01)。對(duì)照組在治療4周和8周后較治療前差異不明顯(P>0.05)。提示神經(jīng)復(fù)元方可有效修復(fù)抑郁患者神經(jīng)功能缺損。

5 兩組 HAMA量表評(píng)分及焦慮癥狀改善程度比較 見(jiàn)表4～5。治療組治療兩周較治療前評(píng)分變化不明顯；治療4周和8周時(shí)評(píng)分均明顯低于治療前和對(duì)照組(P<0.01)。對(duì)照組在治療兩周和4周時(shí)較治療前無(wú)明顯變化(P>0.05)，治療8周時(shí)較治療前明顯降低(P<0.01)。計(jì)算治療前后減分率評(píng)價(jià)療效，兩組改善焦慮癥狀的總有效率分別為73.7%和12.5%，治療組顯著優(yōu)于對(duì)照組(P<0.01)。

6 中醫(yī)癥候評(píng)分及改善程度比較 見(jiàn)表4～5。治療組治療兩周、4周、8周后較治療前均有顯著降低(P<0.01)，且顯著低于同時(shí)間對(duì)照組(P<0.01)。對(duì)照組治療2周、4周時(shí)評(píng)分差距不明顯(P>0.05)，8周時(shí)評(píng)分較治療前有明顯降低(P<0.05)。提示神經(jīng)復(fù)元方可改善患者中醫(yī)癥候，隨著療程增長(zhǎng)，改善程度越好。計(jì)算治療前后減分率評(píng)價(jià)療效，兩組中醫(yī)癥候改善總有效率分別為85.9%和14.3%，治療組顯著優(yōu)于對(duì)照組(P<0.01)。

表4 治療組與對(duì)照組治療前后次要療效指標(biāo)評(píng)分比較(分)

注：經(jīng)t檢驗(yàn)，兩組治療前比較，P>0.05;同組內(nèi)與治療前比較,△P<0.01；與對(duì)照組同時(shí)間比較,◇P<0.01

表5 治療組與對(duì)照組焦慮癥狀及中醫(yī)癥候改善程度比較[例(%)]

注：兩組計(jì)數(shù)資料經(jīng)χ2檢驗(yàn)，兩組焦慮癥狀改善程度比較,χ2=43.05，P<0.01；兩組中醫(yī)證候改善程度比較,χ2=44.92，P<0.01

7 兩組患者腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子的比較 見(jiàn)表6。治療組在治療4周后，BDNF含量較治療前明顯增高(P<0.01)，且較對(duì)照組差異顯著(P<0.01)；對(duì)照組治療后各時(shí)間較治療前均無(wú)明顯差異(P>0.05)。分析HAMD與BDNF相關(guān)性，從圖1中數(shù)值線的趨勢(shì)看，隨著B(niǎo)DNF濃度增加抑郁量表HAMD評(píng)分逐漸減少，兩者呈負(fù)相關(guān)。

表6 治療組與對(duì)照組治療前后血清中BDNF含量比較(ng/ml)

注：兩組治療前比較，P>0.05;同組內(nèi)與治療前比較,△P<0.01；與對(duì)照組同時(shí)間比較,◇P<0.01

圖1 HAMD與BDNF相關(guān)性分析

8 兩組患者安全性指標(biāo)比較 觀察期間，治療組出現(xiàn)胃部不適2例、腹脹不適1例；對(duì)照組出現(xiàn)輕度胃腸脹氣不適2例。受試者治療前后血常規(guī)、尿液分析、糞便常規(guī)+OB、尿微量白蛋白、尿NAG酶(N-乙酰-β-D-葡萄糖苷酶)、肝功能、凝血功能及心電圖檢查未見(jiàn)明顯異常變化。對(duì)照組與治療組不良事件發(fā)生率分別為3.57%、5.26%，兩組差異不明顯(P>0.05)。

討 論

PSD是發(fā)生在卒中后的一系列郁證的表現(xiàn)，目前很多研究者認(rèn)為本病屬中醫(yī)學(xué)“中風(fēng)病”、“郁證”范疇，屬于“因病致郁”兩者合病而成。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，中風(fēng)的病因病機(jī)是在內(nèi)傷積損的基礎(chǔ)上，復(fù)因外邪、情志、飲食等而誘發(fā)，導(dǎo)致氣血逆亂。郁證的病因病機(jī)是七情所傷，情志不舒導(dǎo)致肝氣郁結(jié)，氣機(jī)運(yùn)行不暢。卒中后抑郁是中風(fēng)后氣血上沖于腦，加之情志不舒，肝氣郁滯所致。其病位多責(zé)之于腦，發(fā)病多涉及心、肝、脾、腎等諸臟，與風(fēng)、痰、瘀、虛有關(guān)，屬本虛標(biāo)實(shí)之證。所以臟腑氣血陰陽(yáng)失調(diào)、腎虛肝郁是本病之本，氣滯痰瘀為標(biāo)，治療當(dāng)滋補(bǔ)心氣和腎精，同時(shí)疏肝利氣，化痰祛瘀，從而達(dá)到治病求本的目的。本研究對(duì)入組的PSD患者中醫(yī)證候要素進(jìn)行分析歸納，發(fā)現(xiàn)陰虛、痰濕、血瘀、氣滯證所占比例最高，符合本病肝腎陰虛為主，痰瘀氣滯為標(biāo)的病機(jī)特點(diǎn)。神經(jīng)復(fù)元方源于名老中醫(yī)李如奎教授臨床驗(yàn)方。方中熟地、制黃精，補(bǔ)腎健脾，意在使脾氣健運(yùn)，氣血生化有源，精血轉(zhuǎn)化充足，精旺以養(yǎng)神。石菖蒲配伍廣郁金，祛瘀定志，豁痰開(kāi)竅，暢氣達(dá)郁。丹參活血補(bǔ)氣，寧心安神。佐之以全蝎、僵蠶，平肝熄風(fēng)，化痰散結(jié)。諸藥合用，心肝脾腎同補(bǔ)，氣血兼顧。

從治療結(jié)果分析，結(jié)果表明神經(jīng)復(fù)元方可有效改善患者抑郁癥狀、焦慮癥狀和中醫(yī)癥候，提高患者生活質(zhì)量，一定程度修復(fù)神經(jīng)功能缺損。從治療時(shí)間上看，治療4周后綜合療效更加明顯。

“神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)假說(shuō)”認(rèn)為BDNF在維持和促進(jìn)多種類型神經(jīng)元的生長(zhǎng)、發(fā)育以及神經(jīng)再生中起著重要作用，而且其在神經(jīng)元損傷后的再生修復(fù)和預(yù)防神經(jīng)細(xì)胞退行性病變等多方面發(fā)揮著重要作用[14-15]。抗抑郁藥物發(fā)揮治療抑郁作用可以通過(guò)增加腦中BDNF的含量、改善突觸的可塑性和促進(jìn)神經(jīng)元的生存達(dá)到的。大量關(guān)于外周血中BDNF水平的研究包括幾篇meta分析，其結(jié)論一致認(rèn)為：PSD患者外周血的BDNF水平低于正常人[16]，而經(jīng)過(guò)抗抑郁治療后BDNF水平會(huì)隨著癥狀的緩解而升高[17]；蔣華玉[18]等研究發(fā)現(xiàn)PSD患者在腦卒中恢復(fù)期血清BDNF含量顯著降低，且腦卒中后抑郁程度與腦卒中恢復(fù)期血清BDNF含量呈負(fù)相關(guān)。雷敏[19]等研究發(fā)現(xiàn)丁苯酞改善腦卒中后抑郁患者抑郁狀態(tài)時(shí)，患者血清中神經(jīng)細(xì)胞因子(NGF)和腦源性神經(jīng)因子(BNDF)水平均顯著高于對(duì)照組。本研究對(duì)神經(jīng)復(fù)元方的效用與BDNF含量改變之間的相關(guān)性進(jìn)行了檢測(cè)分析，發(fā)現(xiàn)經(jīng)過(guò)治療后治療組BDNF濃度明顯增加，且隨著治療的延長(zhǎng)濃度增加的趨勢(shì)更明顯。同時(shí)對(duì)HAMD評(píng)分與BDNF含量進(jìn)行相關(guān)性分析，結(jié)果顯示隨著B(niǎo)DNF濃度增加患者HAMD評(píng)分逐漸減少，且趨勢(shì)一致，兩者呈負(fù)相關(guān)，這說(shuō)明神經(jīng)復(fù)元方改善PSD抑郁狀態(tài)可能通過(guò)上調(diào)BDNF進(jìn)行介導(dǎo)，這可能是其療效機(jī)制之一。下一步需通過(guò)動(dòng)物和細(xì)胞實(shí)驗(yàn)更加深入的研究神經(jīng)復(fù)元方的作用機(jī)制。