微波消融術(shù)聯(lián)合斑蝥酸鈉維生素B6注射液治療原發(fā)性肝癌的療效觀察

梁棟 胡靜 王全楚

原發(fā)性肝癌(Hepatocellular carcinoma，HCC)是常見(jiàn)的消化系統(tǒng)惡性腫瘤，在我國(guó)的發(fā)病率和死亡率不斷上升[1]。微波消融術(shù)(Microwave ablation，MWA)具有操作簡(jiǎn)單、創(chuàng)傷小、療效確切等優(yōu)點(diǎn)，已成為治療HCC的常用方法[2]。但單純行MWA治療，效果有限，本研究采用MWA聯(lián)合斑蝥酸鈉維生素B6注射液治療HCC，觀察其臨床療效。

資料與方法

一、一般資料

選取2013年5月至2016年2月中國(guó)人民解放軍第一五三中心醫(yī)院收治的HCC患者。病例納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)所有患者符合HCC診斷標(biāo)準(zhǔn)[3]，且經(jīng)過(guò)MRI、CT、超聲、甲胎蛋白檢測(cè)等輔助手段確診； (2) 所有患者術(shù)前未接受介入治療、化學(xué)治療及放射治療等。(3)肝功能Child-pugh分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)A、B級(jí)者。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)彌漫型肝癌患者；(2) 存在出血、感染的患者；(3) 存在肝性腦病的患者；(4) 腎功能嚴(yán)重?fù)p害患者；(5) 嚴(yán)重心、腦血管疾病患者；( 6) 有微波消融和手術(shù)禁忌證的患者。共納入原發(fā)性肝癌患者84例，按照隨機(jī)數(shù)字表法將其分為觀察組與對(duì)照組，每組42例。觀察組：男26例，女 16例；年齡32～71歲，平均( 51.7±7.6) 歲；單發(fā)病灶32例，多發(fā)病灶10例；肝功能分級(jí)：A級(jí)11例，B 級(jí)31例。對(duì)照組：男30例，女 12例; 年齡 36～75 歲，平均( 54.4±8.1) 歲；單發(fā)病灶29例，多發(fā)病灶13例；肝功能分級(jí)：A級(jí)7例，B 級(jí)35例。兩組患者的性別、年齡、病灶類型及肝功能分級(jí)比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05) 。所有患者及其家屬于治療前均簽署知情同意書(shū)。

二、治療方法

兩組均采用MWA治療。主要儀器設(shè)備：南京億高公司生產(chǎn)的ECO-100 型多功能微波治療儀，飛利浦ClearVue350彩色超聲診斷儀。具體方法：術(shù)前常規(guī)禁食禁水。在彩超下掃查全肝進(jìn)行腫瘤定位，確定腫瘤在肝內(nèi)的位置、形狀、大小、數(shù)量及與周圍組織的關(guān)系，以及是否存在壓迫、轉(zhuǎn)移等。在消毒、局麻后，選取合適的體位，在超聲引導(dǎo)下根據(jù)預(yù)設(shè)的穿刺路徑進(jìn)行穿刺進(jìn)入瘤體，確保微波針發(fā)熱點(diǎn)在病灶中央。治療功率及時(shí)間根據(jù)腫瘤大小及周圍組織情況具體制定，腫瘤直徑小于5 cm者使用單支消融針，功率60～70 W，時(shí)間500～700 s；腫瘤直徑大于5 cm者使用兩支消融針，功率60～70 W，時(shí)間700～900 s，應(yīng)確保熱凝范圍超出瘤體邊緣至少1 cm以上。消融結(jié)束，對(duì)局部穿刺點(diǎn)按壓10 min，再次檢查有無(wú)出血、膽瘺等。整個(gè)手術(shù)過(guò)程給予心電圖檢測(cè)、吸氧，術(shù)后均適當(dāng)給予保肝、抗感染及對(duì)癥治療。觀察組在行MWA后給予給予斑蝥酸鈉維生素B6注射液(貴州柏強(qiáng)制藥有限公司)30 mL+0.9%氯化鈉注射液250 mL 靜滴 1次/d，連續(xù)使用4周。

三、療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)

術(shù)后1個(gè)月時(shí)，采用改良實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)(mRECIST)對(duì)兩組療效進(jìn)行評(píng)價(jià)[4]。(1)完全緩解(CR)：腫瘤已完全壞死，且腹部CT復(fù)查顯示全部病灶動(dòng)脈期增強(qiáng)顯影消失；(2)部分緩解(PR)：僅部分壞死，病灶直徑總和縮小程度×30%；(3)進(jìn)展(PD)：出現(xiàn)新發(fā)病灶，或病灶直徑增大幅度×20%；(4)穩(wěn)定(SD)：病灶增大程度未達(dá)PD，縮小又未達(dá)PR水平。總有效率=(CR例數(shù)+PR例數(shù))/總例數(shù)×100%。

四、觀察指標(biāo)

(1)于術(shù)前1周內(nèi)、術(shù)后1個(gè)月檢測(cè)兩組患者谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT)、谷草轉(zhuǎn)氨酶(AST)、白細(xì)胞數(shù)(WBC)；(2)于術(shù)前1周內(nèi)、術(shù)后1個(gè)月檢測(cè)兩組患者甲胎蛋白(AFP)、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)；(3)觀察兩組患者近期療效。

五、 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

結(jié) 果

一、兩組治療前后ALT、AST、WBC變化情況

兩組治療前ALT、AST水平均無(wú)明顯差異(P>0.05)，兩組治療后ALT、AST水平較治療前明顯下降(P<0.05)，且觀察組下幅度明顯高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。觀察組治療后WBC升高(P<0.05)，且明顯高于對(duì)照組治療后，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表1。

表1 兩組治療前后ALT、AST、WBC變化情況(±s)

注：與同組治療前比較，*P<0.05；與對(duì)照組治療后比較，#P<0.05

二、兩組治療前后AFP、VEGF變化情況

兩組治療前AFP、VEGF水平均無(wú)明顯差異(P>0.05)，兩組治療后AFP、VEGF水平較治療前明顯下降(P<0.05)，且觀察組下幅度明顯高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表2。

表2 兩組治療前后AFP、VEGF變化情況(±s)

注：與同組治療前比較，*P<0.05；與對(duì)照組治療后比較，#P<0.05

三、兩組近期療效比較情況

術(shù)后1個(gè)月后，觀察組與對(duì)照組治療的總有效率分別為76.2%、59.5%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表3。

討 論

目前手術(shù)切除仍然是治療HCC的主要方法[5]，但由于其起病隱匿、進(jìn)展迅速、惡性程度高，多數(shù)患者在確診時(shí)已無(wú)法進(jìn)行手術(shù)治療，僅能采用綜合性治療手段以延緩或終止病情進(jìn)展[6-7]。近年來(lái)，MWA治療HCC取得重大進(jìn)展，已在臨床上廣泛應(yīng)用。MWA主要通過(guò)高頻交變微波使肝組織內(nèi)離子及分子相互碰撞，高速旋轉(zhuǎn)，在較短時(shí)間內(nèi)產(chǎn)生超過(guò)70℃高溫，促使腫瘤組織凝固，產(chǎn)生不可逆損傷，達(dá)到滅活或損毀腫瘤的目的，亦可阻塞腫瘤供應(yīng)血管，加快其缺血壞死，避免腫瘤浸潤(rùn)、轉(zhuǎn)移[8]。有Meta分析研究表明[9]，MWA可提高化療藥在機(jī)體內(nèi)的濃度高達(dá)3倍以上，還可以提高腫瘤血管的通透性，促進(jìn)藥物向腫瘤細(xì)胞滲透，增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞對(duì)化療藥物的敏感性，進(jìn)而提高療效。MWA熱效應(yīng)高，熱場(chǎng)分布均勻，溫度穩(wěn)定，可完全滅活腫瘤原位，最大限度減少對(duì)正常肝組織的損傷[10]。與其他微創(chuàng)治療手段相比，MWA加熱速度快，組織凝固可靠，且止血徹底，操作更為簡(jiǎn)單[11]。Veltri等報(bào)道表明[12]，MWA用于治療直徑不超過(guò)3cm的HCC療效明顯，可達(dá)到局部完全消融腫瘤組織，其療效可與外科手術(shù)媲美。對(duì)于直徑超過(guò)5 cm的HCC，可采用多方位、多點(diǎn)組合消融，亦有明顯的療效[13]。AFP作為最常用的HCC標(biāo)志物，已成為評(píng)估患者病情、治療效果及預(yù)后的一個(gè)獨(dú)立因子[14]。HCC是一種新生血管依賴性腫瘤，而VEGF是機(jī)體內(nèi)特異性最高的一種血管生長(zhǎng)因子，其可作用于血管內(nèi)皮細(xì)胞，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的發(fā)展和轉(zhuǎn)移[6]，故監(jiān)測(cè)VEGF亦有重要意義。對(duì)照組治療后ALT、AST、AFP、VEGF均明顯下降，提示MWA治療HCC療效顯著。

斑蝥酸鈉維是從斑蝥體內(nèi)提取的一種單萜烯類的物質(zhì)[15]，藥理研究表明[16]，它能進(jìn)入肝癌細(xì)胞的核及核仁，抑制癌細(xì)胞內(nèi)DNA和RNA含量及前體的滲入，作用于癌細(xì)胞的核酸代謝，繼而使癌細(xì)胞形態(tài)及功能發(fā)生改變，發(fā)生凋亡，殺死癌細(xì)胞。據(jù)楊尚君等報(bào)道[17]，斑蝥酸鈉可明顯抑制HepG2細(xì)胞S期DNA合成，誘導(dǎo)G2/M期阻滯，干擾細(xì)胞有絲分裂，抑制腫瘤細(xì)胞的增殖，能產(chǎn)生明顯的抗腫瘤作用。魏素菊等研究表明[18]，斑蝥酸鈉通過(guò)抑制生成趨化因子白細(xì)胞介素-8，抑制腫瘤血管生成，從而減少腫瘤的轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)。此外，斑蝥酸鈉還有免疫調(diào)節(jié)的作用，它能刺激巨噬細(xì)胞、多核細(xì)胞、淋巴細(xì)胞等免疫細(xì)胞產(chǎn)生白細(xì)胞介素，提高機(jī)體免疫力[19]；同時(shí)，其可刺激骨髓造血系統(tǒng)，縮短白細(xì)胞成熟釋放時(shí)間，升高白細(xì)胞[20]。觀察組治療后ALT、AST、AFP、VEGF均明顯低于對(duì)照組，且白細(xì)胞有明顯升高，近期療效較好，與以上報(bào)道基本一致。

綜上所述，MWA聯(lián)合斑蝥酸鈉維生素B6注射液治療HCC可明顯改善肝功能，抑制腫瘤生長(zhǎng)，升高白細(xì)胞，近期療效顯著。

表3 兩組近期臨床療效比較 例(%)

注：兩組總有效率比較，P<0.05