“浙派中醫(yī)”骨傷學家肖魯偉辨治“髓系骨病”的學術經(jīng)驗

浙江中醫(yī)藥大學 杭州 310053

肖魯偉主任中醫(yī)師為全國老中醫(yī)藥專家學術經(jīng)驗繼承工作指導老師，中醫(yī)藥傳承博士后合作導師，浙江省國醫(yī)名師、博士研究生導師。1975年從事中醫(yī)骨傷專業(yè)至今已40余年，長期從事骨傷專業(yè)的臨床、教學、科研及管理工作，主要研究方向為骨與關節(jié)疾病的中西醫(yī)結合診治研究。肖老在幾十年的骨傷疾病臨床經(jīng)驗中，在中醫(yī)經(jīng)典理論“腎主骨”的基礎上，創(chuàng)新性地將奇恒之腑“髓”對骨科疾病的影響作為一個獨立的研究專題“髓系骨病”提出。系統(tǒng)整理歷史文獻，溯源探流，結合臨床實踐，研究髓的實質、髓的生理與病理、髓系骨病的治療與預防等內(nèi)容要點，系統(tǒng)構建“髓系骨病”的理論體系，發(fā)揮對骨傷疾病臨床辨證論治的重要指導作用。

1 繼承不泥古，發(fā)展不離宗

在中醫(yī)骨傷的臨床實踐中，肖老一步一個腳印，始終堅持‘繼承不泥古，發(fā)展不離宗’這條主線。肖老認為時代的發(fā)展要求現(xiàn)代的骨傷科醫(yī)生除了必須精通望、聞、問、切，正骨、復位等技術外，還應加緊學習現(xiàn)代醫(yī)學理論和現(xiàn)代科技知識。因此，多年以來，肖老在骨科臨床之外，仍與時俱進地追蹤骨傷領域的最新研究進展，在多個研究方向開展卓有成效的探索。“浙派中醫(yī)”骨傷學科的發(fā)展正是由于在肖老這位“領航人”的帶領下，始終把握時代脈搏，永葆中醫(yī)骨傷科學發(fā)展的青春活力。

1.1 總結性得出“諸骨病萎，皆屬于髓” 肖老在多年的臨床實踐中，發(fā)現(xiàn)奇恒之腑“髓”在骨傷疾病的發(fā)生發(fā)展中起到重要的作用，骨病的一個重要病機就是骨枯髓萎[1]。髓藏骨中，濡養(yǎng)骨骼，骨骼得到髓的滋養(yǎng)，則生長發(fā)育正常，保持其堅剛之性。若骨骼失去髓的滋養(yǎng)，就會出現(xiàn)骨骼脆弱無力，或發(fā)育不良，出現(xiàn)各種疾病。解剖學中，髓內(nèi)營養(yǎng)系統(tǒng)是骨的重要營養(yǎng)來源。肖老發(fā)現(xiàn)中醫(yī)理論中的“髓”的概念與現(xiàn)代醫(yī)學的干細胞及其組織微環(huán)境在生物學上存在著高度相似性。干細胞是一類具有多向分化潛能和自我復制能力的原始未分化細胞，能分化成骨細胞、軟骨細胞及其他骨系細胞，調(diào)控骨組織的代謝平衡，實現(xiàn)陰平陽秘，維護骨骼健康。干細胞受到多種內(nèi)在機制和微環(huán)境的影響，其自身有許多調(diào)控因子可對外界信號起反應，從而調(diào)節(jié)其增殖和分化；干細胞周圍的微環(huán)境包含了相關轉錄因子、促生長因子、營養(yǎng)因子等，維持干細胞的增殖和分化。干細胞及其微環(huán)境維護骨骼健康的功能與髓濡養(yǎng)骨骼的功能極為相似[2]。因此，肖老認為干細胞具有分化成骨、軟骨、脂肪等組織及參與造血等功能與“髓”具有藏精氣，充骨化血功能類似，是“髓”在細胞層面的存在形式。

1.2 創(chuàng)新性提出“髓系骨病”概念 腎主骨生髓，是指導中醫(yī)骨傷疾病臨床辨證論治的重要理論基礎，腎為髓主，骨為髓府，髓藏精氣，腎主骨生髓的生理功能在很大程度上依賴于髓的轉化與分化，髓在腎精轉化過程中，起著轉化樞紐的作用。但是受科技水平的限制，對“腎-髓-骨”系統(tǒng)間錯綜復雜的關聯(lián)并未明確，髓本質的機制也并不清楚，限制了臨床療效的提高。在臨床應用中，中醫(yī)對髓的認識處于“知其然不知其所以然”，是中醫(yī)臨床亟待解開的“黑箱”。

奇恒之腑“髓”是維持人體生命活動的基本物質。肖老根據(jù)多年的臨床實踐發(fā)現(xiàn)這些骨性關節(jié)炎、骨壞死、骨質疏松癥等骨與關節(jié)疾病的發(fā)病機制均存在骨代謝失衡、干細胞及其微環(huán)境紊亂的病理現(xiàn)象，表現(xiàn)為“腎虛髓萎”的病機。創(chuàng)新性地將以干細胞及其微環(huán)境功能紊亂引起的骨與關節(jié)病損的骨傷疾病定義為“髓系骨病”，并在“髓系骨病”的基礎與臨床方面開展了深入研究，系統(tǒng)構建起“髓系骨病”理論體系。

2 發(fā)皇古義，融合中西

多年以來，肖老在骨科臨床中密切關注骨傷領域的最新研究進展，努力整理與構建骨傷學術理論體系，特別是對股骨頭壞死、骨質疏松癥、骨性關節(jié)炎等“髓系骨病”的科研成果，從“整體-組織-細胞-分子”多層面的病因病機研究模式，提出了髓系骨病的“腎虛髓萎”的病因病機學說，給予其現(xiàn)代生物學內(nèi)涵詮釋，實現(xiàn)理論創(chuàng)新。

2.1 髓系骨病的病機研究 《素問·陰陽應象大論》曰“腎生骨髓”，《素問·脈要精微論》言“骨者，髓之府。”《素問·解精微論》又言：“髓者，骨之充也?！?，說明只有腎中精氣充盈，才能充養(yǎng)骨髓，故《素問·痿論》說：“腎主身之骨髓。”說明人隨著年齡的增長出現(xiàn)骨軟無力，骨及軟骨發(fā)生退行性病變，都與腎中精氣不足、骨髓空虛有關。正如明代《醫(yī)科發(fā)揮》言：“腎氣不足則骨軟。”腎藏精，精生髓，髓養(yǎng)骨，腎精充足則骨髓生化有源，骨又得髓之滋養(yǎng)而堅固有力，腎虛則骨弱髓空，不能束骨而利關節(jié)也[3]。

從骨組織的生物學角度來看，骨組織的重塑改建，正常代謝需要骨形成與骨吸收的耦聯(lián)平衡，這一生物學過程的失耦聯(lián)平衡將形成骨與關節(jié)病損，是髓系骨病微觀細胞層面的重要機制。在基礎研究中，“髓系骨病”這一類疾病的病灶區(qū)均存在干細胞遷移下降、增殖下降、分化能力下降，出現(xiàn)骨穩(wěn)態(tài)失衡。髓系骨病存在著共同的發(fā)病機制，即由于腎虛，髓對精氣的藏瀉和轉化異常，導致干細胞功能紊亂和減量，出現(xiàn)骨系細胞陰陽失衡，骨組織內(nèi)環(huán)境失穩(wěn)態(tài)的病理機制，最后引起骨與關節(jié)的病損。髓系骨病的生理機制為干細胞及其干細胞微環(huán)境正常，髓藏精氣的“藏瀉平衡”，骨系細胞陰平陽秘，髓足骨強，為健康骨組織。反之干細胞功能紊亂，髓對精氣的轉化異常，骨系細胞陰陽失衡，髓萎骨枯，為病態(tài)骨組織。

2.2 髓系骨病的病證研究 肖老多年來堅持以中醫(yī)學理論為指導的基礎，重視現(xiàn)代醫(yī)學理論的新進展，注重衷中參西、關注病理的觀點，常常在生理病理、解剖基礎上進行“辨病”，髓病的“辨病”與“辨證”二者有機的結合為肖老的臨床辨證提供新的思維和方法。腎虛證為骨傷疾病的常見證型，以沈自尹院士為代表的研究團隊對腎本質的研究進行了深入的探討，證實“腎”與下丘腦-垂體-靶腺軸（hypothalamic-pituitarythyroid,HPT）密切相關。肖老在臨床上診治“髓系骨病”時發(fā)現(xiàn)除了寒濕、濕熱、氣滯、血瘀、肝腎虧虛等常見證型外，“髓系骨病”尚存在以髓的藏瀉失衡為主要病機的“髓萎”證候。因此總結得出“髓系骨病”的證候在腎虛證型的基礎上常見有腎虛髓萎證、血瘀髓萎證、氣虛髓萎證等證候。

肖老帶領浙江省骨傷團隊進行了一系列“髓”本質的深入研究。驗證得出，HPT軸紊亂導致干細胞生物學特性的改變，從而影響干細胞的遷移、增殖、分化等。例如，發(fā)現(xiàn)轉化生長因子-β（transforming growth factor-β,TGF-β）[4]、Wnt/β-catenin 信號通路[5]、低氧誘導因子 1-α(hypoxia inducible factor-1,HIF-1α)[6]調(diào)控干細胞-骨系細胞的生物學聯(lián)系及骨系細胞間的交互作用。腎虛髓萎引起干細胞遷移能力下降、增殖能力下降、及干細胞分化能力下降，髓萎骨枯出現(xiàn)骨系細胞失穩(wěn)態(tài)，從而導致骨與關節(jié)的病損，從而證實下丘腦-垂體-靶腺-干細胞-骨系細胞（hypothalamuspituitary-target gland-stem cells-osteoblast,HPT-SO）軸是調(diào)控“髓系骨病”病證的核心軸。

3 創(chuàng)立髓系骨病的“調(diào)髓”治法

肖老通過系統(tǒng)的文獻分析，整理出古籍中對“髓”的治法有“補髓”“益髓”“堅髓”“固髓”“實髓”“生髓”“強髓”“填髓”“壯髓”等，但是尚未見到“調(diào)髓”之法，更無現(xiàn)代醫(yī)學發(fā)展起來的干細胞移植療法等外源性充髓的療法。因此，針對“腎虛髓萎”不同疾病和證型，肖老創(chuàng)新性地提出“調(diào)髓”大法，確立對應的外源性補髓與內(nèi)源性調(diào)髓治法。

3.1 外源性補髓 外源性補髓相當于從外部直接進行輸“髓”，例如經(jīng)旋股內(nèi)動脈骨髓干細胞移植治療股骨頭壞死。在臨床上，借助正電子發(fā)射計算機斷層顯像（postitron emission computed tomography,PET-CT）的示蹤技術發(fā)現(xiàn)干細胞移植后，觀察到干細胞在股骨頭壞死區(qū)域內(nèi)分布（18F-FDG氟代脫氧葡萄糖-標記），干細胞向壞死區(qū)歸巢，定向分化為成骨細胞和血管內(nèi)皮細胞，促進骨壞死的修復，并觀察到血管得到修復和再生。此外，肖老發(fā)現(xiàn)富血小板血漿（plateletrich plasma,PRP）富含多種生長因子，可誘導干細胞的分化與生長，在關節(jié)腔內(nèi)注射PRP能調(diào)節(jié)膝關節(jié)局部干細胞功能的紊亂，從而實現(xiàn)局部的直接補髓。因此，通過向病灶內(nèi)移植干細胞或PRP等來直接“調(diào)髓”的外源性補髓治法，可迅速促使局部“髓”足，增強“髓生骨”的能力，實現(xiàn)“髓足骨強”的治療目的。

3.2 內(nèi)源性調(diào)髓 內(nèi)源性調(diào)髓指借助調(diào)髓中藥來調(diào)動內(nèi)外源性干細胞的遷移、分化與歸巢。內(nèi)外源性干細胞在調(diào)髓中藥的干預下，其增殖遷移分化能力得到有效的改善，協(xié)調(diào)骨吸收與骨再生的平衡，以及軟骨組織的修復重建，從而恢復并維持骨穩(wěn)態(tài)，達到“髓足骨健”的效果。中藥傳統(tǒng)補腎功效主要針對HPT軸，調(diào)控靶器官與微環(huán)境。通過臨床觀察與實驗研究，肖老發(fā)現(xiàn)其中有一類中藥，如熟地、杜仲、菟絲子、補骨脂等，不僅能調(diào)控HPT軸，還能直接靶向髓中的干細胞，促進干細胞的增殖、遷移、分化和損傷修復，而另一類補腎中藥，如女貞子、墨旱蓮、龜甲等，只有調(diào)控HPT的藥理作用，對干細胞沒有顯著影響。因此，肖老查閱《神農(nóng)本草經(jīng)》《本草備要》《神農(nóng)本草經(jīng)疏》等古籍文獻，系統(tǒng)整理古籍中對調(diào)髓藥的記載和描述。例如，地黃在《神農(nóng)本草經(jīng)》謂其“逐血瘀，填骨髓，長肌肉”，牛膝在《名醫(yī)別錄》謂其“補中續(xù)絕，填骨髓，除腦中痛腰脊痛”。 因此，對調(diào)髓中藥進行了深入的研究，按照“髓系骨病”常見的腎虛髓萎證、血瘀髓萎證、氣虛髓萎證等，分為益腎調(diào)髓藥、活血調(diào)髓藥、補氣調(diào)髓藥等常見調(diào)髓藥物。

4 “髓系骨病”的臨證經(jīng)驗

肖老在臨床中常用杜仲、淫羊藿、續(xù)斷等益腎功效的中藥治療腎虛髓萎型“髓系骨病”，促進干細胞增殖和成骨分化，起到補腎則髓充筋強的作用。常用補腎活血湯來治療血瘀髓萎型“髓系骨病”，補腎活血湯中含有熟地、山藥、附子、枸杞、肉桂、山茱萸、杜仲、桃仁等活血化瘀中藥，通過逐血中之瘀痹而調(diào)髓，促進干細胞向成骨、軟骨細胞分化，有效改善軟骨下骨的硬化。在年老或疾病后期，若以氣虛為主的“髓系骨病”病證，肖老常在方中加菟絲子、當歸、黃芪等，通過補氣中藥促進軟骨及骨組織的再生和修復，氣血充足則髓生有源，增強干細胞遷移和歸巢的能力。本文隨機選取了300個肖老治療“髓系骨病”的醫(yī)案，其中膝骨關節(jié)炎、股骨頭壞死及骨質疏松癥各100份病案，對處方進行統(tǒng)計分析，結果顯示常用中藥68味，每張方子平均用藥13味，下表列出了肖老臨床中常用的處方藥物，其中杜仲、熟地、山藥、黨參、菟絲子、牛膝、山茱萸、麥冬、芍藥等均為臨床“調(diào)髓”的常用藥。見表1。

表1 治療“髓系骨病”的常用藥物Tab.1 The common drugs for"marrow bone diseases"

總之，肖老認為健骨的根本在于調(diào)髓，調(diào)髓的關鍵在于“調(diào)”：益腎生髓可謂之調(diào)，活血化瘀改善微環(huán)境可謂之調(diào)，局部輸“髓”使其速生可謂之調(diào)，凡此種種，能實現(xiàn)“髓足骨強”之目的者，均可謂之為調(diào)髓之法。不可局限調(diào)髓之內(nèi)涵和方法，且調(diào)髓時應重視兼顧整體和局部。

4 結語

肖老對骨傷疾患的臨證具有很高的造詣，同時能夠兼容并蓄，始終教導筆者“師古而不泥古”，在吸取傳統(tǒng)醫(yī)學精華的同時積極學習并使用現(xiàn)代醫(yī)學技術，開闊的視野形成了全面的診療骨傷疾患的思維、方法和技巧。肖老在40余年的臨床實踐中，全面總結出“髓系骨病”的病證體系、生物軸調(diào)控和腎髓同治、調(diào)髓治法在“髓系骨病”治療中的應用研究，為“髓系骨病”的理論創(chuàng)新和疾病防護提供新的思路，真正做到發(fā)皇古義，融合中西，推動了中醫(yī)藥現(xiàn)代化進程，并在骨傷領域推進實踐。