XELOX方案新輔助化療對進(jìn)展期胃癌手術(shù)療效與手術(shù)風(fēng)險的影響

陳維，黃坤，呂成余

(南京醫(yī)科大學(xué)附屬南京醫(yī)院 南京市第一醫(yī)院普外科，江蘇 南京 210006)

胃癌發(fā)病率在全世界惡性腫瘤中占第4位[1]，而我國胃癌的發(fā)病率及死亡率均占世界的50%左右[2]。在我國，早期胃癌占新發(fā)胃癌病人的比例僅為10%左右，進(jìn)展期胃癌成為發(fā)病人群的主體。進(jìn)展期胃癌根治性切除率(R0切除率)不高，從而治療效果不佳[3]。近年來，新輔助化療(neoadjuvant chemotherapy，NAC)作為一種的有效治療模式被廣泛關(guān)注[4]。有研究數(shù)據(jù)[5]表明NAC可使胃癌病人的腫瘤分期降低，使原本不可切除的腫瘤轉(zhuǎn)化為可切除，達(dá)到R0切除要求。但同時也有研究[6]提出，術(shù)前NAC可能會對手術(shù)產(chǎn)生不良影響，增加術(shù)中、術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生率。本研究擬對接受NAC和未接受新輔助化療(non-neoadjuvant chemotherapy，NNAC)的胃癌病人的臨床病理分期、手術(shù)切除率、手術(shù)相關(guān)事件以及術(shù)后隨訪資料進(jìn)行對比分析，以觀察NAC對進(jìn)展期胃癌手術(shù)療效及手術(shù)風(fēng)險的影響。

資料與方法

一、一般資料

收集南京醫(yī)科大學(xué)附屬南京醫(yī)院普外科于2011年1月至2012年12月間所收治的113例進(jìn)展期胃癌病人，其中男性72例、女性41例，年齡35～81歲，按是否接受NAC分為兩組，其中NAC組44例，NNAC組69例。入組標(biāo)準(zhǔn)：①胃鏡及活檢病理明確診斷；②術(shù)前臨床分期為進(jìn)展期胃癌，無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的病人；③評估基本情況及心、肺、肝腎功能可耐受手術(shù)及化療；④本次治療前均未接受過腫瘤相關(guān)治療；⑤征得病人及家屬同意，簽署知情同意書。NAC組行兩次化療后手術(shù)治療，NNAC組病人直接手術(shù)治療。兩組病人年齡、性別及術(shù)前臨床分期差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(均P>0.05)。

二、治療方法

1.NAC的方案 選用XELOX方案。奧沙利鉑注射液130 mg/m2，靜脈滴注，d1；卡培他濱片1 000 mg/m2，口服，2次/d，d1～d14。21 d為一個周期，共2個周期。

2.手術(shù)方法 兩組均為開腹手術(shù)。如果腫瘤處于L或U區(qū)，則分別選擇相應(yīng)的根治性胃大部切除術(shù)。如果腫瘤位于M或占據(jù)多個分區(qū)則行全胃切除術(shù)。常規(guī)行D2淋巴結(jié)清掃。遠(yuǎn)端胃切除術(shù)行畢Ⅰ式吻合，全胃切除術(shù)行食管空腸Roux-en-Y吻合術(shù)。若發(fā)現(xiàn)腫瘤侵犯周圍臟器(固定)或腹盆腔種植的病人，行姑息性切除或胃空腸吻合術(shù)。兩組中不同術(shù)式所占百分比差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。

3.術(shù)后治療 NAC組維持XELOX方案繼續(xù)化療持續(xù)6～8個療程，NNAC組術(shù)后XELOX方案化療持續(xù)6～8個療程。兩組均定期復(fù)查CT及腫瘤指標(biāo)。

三、觀察指標(biāo)

1.腫瘤分期及切除率 兩組術(shù)前均行胸腹部CT檢查了解病灶位置大小、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移情況，以臨床TNM(cTNM)分期法行術(shù)前分期，術(shù)后標(biāo)本行病理TNM(pTNM)分期。將NAC組病人NAC前后進(jìn)行臨床分期。同時記錄兩組手術(shù)R0、R1和R2切除率例數(shù)，統(tǒng)計各組切除率。

2. NAC療效評價 采用實體瘤療效評價標(biāo)準(zhǔn)(RECIST 1.1)評價腫瘤對化療的反應(yīng)：完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、疾病穩(wěn)定(SD)和疾病進(jìn)展(PD)。

3.手術(shù)相關(guān)事件 記錄兩組病例術(shù)中出血量、手術(shù)時間、組織水腫程度、是否有粘連、局部組織是否壞死、組織脆性是否增高、術(shù)后出血及術(shù)后吻合口瘺情況。

4.術(shù)后隨訪 所有病例均術(shù)后定期隨訪，除死亡隨訪終止外，隨訪期5年，截止時間為2017年12月。

四、統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS(23.0版)統(tǒng)計學(xué)軟件進(jìn)行有關(guān)數(shù)據(jù)處理，行χ2檢驗、t檢驗及生存分析。P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

結(jié) 果

一、腫瘤分期及切除率

NNAC組術(shù)前cTNM分期和術(shù)后pTNM分期相比差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。NAC組術(shù)后pTNM分期與術(shù)前cTNM分期相比，T1、T2和T3例數(shù)明顯增多(P<0.05)，T4例數(shù)明顯減少(P<0.05)；N0例數(shù)明顯增多(P<0.05)，N3例數(shù)明顯減少(P<0.05)。NAC組R0切除率明顯高于NNAC組(P<0.05)(表1)。

NAC組病人新輔助化療后臨床分期與新輔助化療前相比，有15例病人由Ⅲ期轉(zhuǎn)入Ⅱ期，有3例病人由Ⅱ期轉(zhuǎn)入Ⅰ期(表2)。NNAC組病人術(shù)后臨床分期與術(shù)前相比無明顯變化(表3)。

二、NAC組近期療效

NAC 2個周期后評價療效，其中CR 6.82%(3例)，PR 75.00%(33例)，SD 13.64%(6例)，PD4.55%(2例)，有效率為81.82%(36/44)。

三、手術(shù)相關(guān)事件

NAC組病人術(shù)中出血量以及局部粘連、局部組織壞死、組織脆性增高的發(fā)生率均高于NNAC組(均P<0.05)；兩組手術(shù)時間以及術(shù)后出血、術(shù)后出現(xiàn)瘺的發(fā)生率差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(均P>0.05)，見表4。

表1 兩組手術(shù)前后TNM分期及手術(shù)切除率比較[例(%)]

注：與同組cTNM相比，aP<0.05；與NNAC組相比，bP<0.05

表2 NAC組病人新輔助化療前后臨床分期比較(例)

表3 NNAC組病人手術(shù)前后臨床分期比較(例)

四、術(shù)后復(fù)發(fā)及生存分析

NAC組病人術(shù)后1年復(fù)發(fā)率少于NNAC組(P<0.05)，2年和5年生存率以及5年無瘤生存率均優(yōu)于NNAC組(均P<0.05)(表5、圖1)。

表5 兩組病人復(fù)發(fā)率及生存率比較[例(%)]

表4 NAC組與NNAC組手術(shù)相關(guān)事件比較

注：與NNAC組比較，aP<0.05

注：NAC.新輔助化療；NNAC.未接受新輔助化療圖1 NAC組與NNAC組生存時間Kaplan-Meier分析曲線

討 論

目前關(guān)于進(jìn)展期胃癌NAC方面的研究較多，大部分認(rèn)為NAC對于降期和提高R0切除率是有效的[7]。一些研究[8-10]認(rèn)為，NAC不僅能夠提高腫瘤的根治切除率及改善預(yù)后，甚至能使原發(fā)病灶達(dá)到完全緩解。也有部分研究[11]顯示，NAC組的R0切除率和1、2、3年的生存率與單純手術(shù)組相比并無優(yōu)勢。在本研究中，NAC組44例病人經(jīng)化療后，TNM分期明顯好轉(zhuǎn)，有15例病人由Ⅲ期轉(zhuǎn)入Ⅱ期，有3例病人由Ⅱ期轉(zhuǎn)入Ⅰ期；其中CR 6.82%(3例)，PR 75.00%(33例)，SD 13.64%(6例)，PD 4.55%(2例)，有效率為81.82%(36/44)。因此我們的研究證實了XELOX方案NAC的腫瘤降期作用；同時NAC組R0切除率明顯高于NNAC組，也證實了XELOX方案NAC能較好地提高R0切除率。由于可能存在部分病人對XELOX方案NAC并不敏感，因此不能夠達(dá)到降期及提高R0切除率的效果。

有研究[12]表明，NAC后出現(xiàn)降期的病人可以有生存期的改善。著名的MAGIC試驗發(fā)現(xiàn)經(jīng)過3個周期的ECF方案后，腫瘤直徑、T、N下降及降期效果明顯的病人，生存期及無瘤生存期都有改善[9]。國內(nèi)鄒壽椿等[13]曾對手術(shù)前后化療組與單純手術(shù)進(jìn)行比較，5年生存率分別為68.1%和49.1%，對病人預(yù)后的改善兩者差異有統(tǒng)計學(xué)意義。當(dāng)然也有不同的研究結(jié)果，Biffi等[14]于2010年報道了關(guān)于胃癌手術(shù)前后化療與單純手術(shù)比較的隨機對照試驗，結(jié)果提示圍手術(shù)期化療可以提高R0切除率，但5年生存率并無明顯差異。我們的研究顯示，NAC組病人術(shù)后1年復(fù)發(fā)率、2年和5年生存率以及5年無瘤生存率均優(yōu)于NNAC組。因此我們認(rèn)為，結(jié)合XELOX方案NAC根治性手術(shù)及術(shù)后化療的三聯(lián)序貫療法或許能更有效改善病人預(yù)后。

除此之外，我們還就XELOX方案NAC對手術(shù)風(fēng)險的影響進(jìn)行了對照研究。本研究表明，NAC組術(shù)中可發(fā)現(xiàn)部分組織粘連、壞死及組織脆性增加，發(fā)生率明顯高于NNAC組，考慮上述情況可能與化療藥物殺滅腫瘤細(xì)胞的同時引起炎癥反應(yīng)有關(guān)；而這些因素也導(dǎo)致NAC組術(shù)中出血量亦比NNAC組術(shù)中出血量多。但兩組的手術(shù)時間以及術(shù)后出血、術(shù)后出現(xiàn)瘺的比例經(jīng)統(tǒng)計分析，差異無統(tǒng)計學(xué)意義。據(jù)以往相關(guān)數(shù)據(jù)統(tǒng)計，NAC病人術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生率為20%～40%[15-16]，相對而言，本研究中的兩組并發(fā)癥發(fā)生率較低，可能與近年來手術(shù)器械的完善及手術(shù)技術(shù)的不斷提高有關(guān)。

綜上所述，本研究提示XELOX方案NAC對大部分進(jìn)展期胃癌病人，可達(dá)到腫瘤降期的效果，可提高R0切除率以及遠(yuǎn)期生存率。同時可能因化療后組織粘連、壞死和脆性增加而導(dǎo)致術(shù)中出血量增多，但術(shù)后出血和瘺的風(fēng)險并未明顯增加。總體而言，對于進(jìn)展期胃癌病人，XELOX方案NAC獲益大于風(fēng)險。