腹腔鏡下直腸癌術(shù)后吻合口瘺危險(xiǎn)因素的Meta分析

馬靜，陳振勇，肖維民，蔣春舫

(華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬協(xié)和醫(yī)院，1.麻醉科，2.普外科，湖北 武漢 430022)

直腸癌是常見的胃腸道惡性腫瘤之一。腹腔鏡下直腸癌根治術(shù)是安全可靠的[1-3]，與傳統(tǒng)開腹術(shù)式相比，腹腔鏡術(shù)后可以降低吻合口瘺的發(fā)生率[4]，但是手術(shù)后的并發(fā)癥是無法避免的，吻合口瘺是直腸癌術(shù)后嚴(yán)重且常見并發(fā)癥之一。一旦發(fā)生吻合口瘺，病人的住院時(shí)間延長(zhǎng)，住院花費(fèi)增加，生活質(zhì)量下降，局部復(fù)發(fā)率增加，無病生存期、總生存期均縮短，預(yù)后變差[5-6]，給病人及家屬的身心帶來巨大的傷害。所以分析吻合口瘺的高危影響因素，就顯得尤為重要。本文對(duì)國(guó)內(nèi)外近10年公開發(fā)表的有關(guān)腹腔鏡下直腸癌術(shù)后吻合口瘺的高危因素進(jìn)行Meta分析，探討吻合口瘺的高危影響因素，從而為降低吻合口瘺的發(fā)生率提供有力證據(jù)。

資料與方法

一、吻合口瘺的診斷

吻合口瘺一般發(fā)生在術(shù)后3～16 d[7]，診斷標(biāo)準(zhǔn)也很多。一旦發(fā)生盆腔引流管引流出氣體及糞渣樣物時(shí)可以初步診斷吻合口瘺的存在。如果瘺口較大，引流不暢，病人會(huì)出現(xiàn)腹痛、腹脹、發(fā)熱等腹膜炎表現(xiàn)和全身中毒癥狀，嚴(yán)重者會(huì)出現(xiàn)感染性休克表現(xiàn)；查血會(huì)出現(xiàn)白細(xì)胞計(jì)數(shù)增高、中性粒細(xì)胞比例增多；可以進(jìn)一步行盆腔CT證實(shí)，如CT發(fā)現(xiàn)吻合口腫脹、周圍積氣、積液以及腸壁不連續(xù)，則為吻合口瘺。也可經(jīng)引流管注顯影劑(如美藍(lán))后顯影劑自肛門口流出證實(shí)，或是直腸指檢及腸鏡發(fā)現(xiàn)吻合口瘺的存在。

二、文獻(xiàn)檢索策略

檢索PubMed、萬方數(shù)據(jù)、中國(guó)知網(wǎng)3個(gè)數(shù)據(jù)庫，時(shí)間限制為2009-2018年。英文檢索詞包括：laparoscopy、laparoscopic、rectal cancer、rectal carcinoma、anastomotic leakage、risk factor。中文檢索詞包括：腹腔鏡、直腸癌、吻合口瘺、吻合口漏、危險(xiǎn)因素。

三、文獻(xiàn)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：①近10年國(guó)內(nèi)外公開發(fā)表的一次文獻(xiàn)；②所有納入研究的病人(發(fā)生吻合口瘺與未發(fā)生吻合口瘺)都是行腹腔鏡手術(shù)；③分析資料完整，設(shè)對(duì)照，且有相關(guān)統(tǒng)計(jì)學(xué)指標(biāo)，所有納入研究的文獻(xiàn)必須提供吻合口瘺發(fā)生人數(shù)，樣本總數(shù)；④所有文獻(xiàn)都有吻合口瘺的相關(guān)危險(xiǎn)因素的計(jì)數(shù)資料；⑤若為同一作者不同年份發(fā)表的文獻(xiàn)，選其中質(zhì)量較好的一篇。排除標(biāo)準(zhǔn)：①不是所有研究對(duì)象均行腹腔鏡手術(shù)；②研究因素是術(shù)后多種并發(fā)癥，不是單純吻合口瘺；③研究中計(jì)數(shù)資料不完整或不明確；④未提供對(duì)照。

四、文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)

所有文獻(xiàn)采用紐卡斯?fàn)?渥太華量表(Newcastle-Ottawa Scale，NOS)質(zhì)量評(píng)價(jià)系統(tǒng)進(jìn)行評(píng)價(jià)[8]，按其得分分為3個(gè)等級(jí)，得分7～9分評(píng)價(jià)為“A”，4～6分者評(píng)價(jià)為“B”，1～3分者評(píng)價(jià)為“C”，這篇文章中所有文獻(xiàn)評(píng)級(jí)均為“A”或“B”。

五、數(shù)據(jù)提取及分析

從入選文獻(xiàn)中提取相關(guān)的資料及數(shù)據(jù)，包括：文獻(xiàn)作者、發(fā)表年份、樣本量大小、吻合口瘺發(fā)生率、相應(yīng)的危險(xiǎn)因素缺失或存在時(shí)吻合口瘺發(fā)生的例數(shù)及相應(yīng)危險(xiǎn)因素存在或缺失的病人總數(shù)。相應(yīng)危險(xiǎn)因素包括病人性別、年齡、術(shù)前血紅蛋白(hemoglobin， Hb)水平、術(shù)前血清白蛋白(albumin， ALB)水平、是否有術(shù)前放化療史、術(shù)前有無糖尿病史、術(shù)前體質(zhì)量指數(shù)(body mass index， BMI)水平、腫瘤下緣距肛門緣的距離及腫瘤分期等。

數(shù)據(jù)分析采用Meta分析軟件R軟件，并行異質(zhì)性檢驗(yàn)，如異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果為存在異質(zhì)性，則結(jié)果采用隨機(jī)效應(yīng)模型的合并統(tǒng)計(jì)量；若異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果不存在異質(zhì)性，則采用固定效應(yīng)模型的合并統(tǒng)計(jì)量。計(jì)數(shù)資料采用比值比(OR)值評(píng)估，P<0.05認(rèn)為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。所有結(jié)果行敏感性分析，檢驗(yàn)分析結(jié)果的穩(wěn)定性。

異質(zhì)性檢驗(yàn)采用Q檢驗(yàn)和I2評(píng)估，I2>50%，認(rèn)為有異質(zhì)性；Q檢驗(yàn)結(jié)果P<0.05認(rèn)為存在異質(zhì)性。反之則認(rèn)為結(jié)果不存在異質(zhì)性。若I2結(jié)果和Q檢驗(yàn)P值結(jié)果不一致時(shí)，以I2值為準(zhǔn)。

六、敏感性分析

所謂敏感性分析是指剔除Meta分析中任何一篇文獻(xiàn)后所剩文獻(xiàn)的合并OR值及95%置信區(qū)間(CI)，如兩者結(jié)果相近，則本次Meta分析結(jié)果穩(wěn)定，否則認(rèn)為結(jié)果不穩(wěn)定。

七、發(fā)表偏倚

潛在的發(fā)表偏倚采用倒漏斗圖(funal plot analysis)分析和P值來統(tǒng)計(jì)，P<0.05，倒漏斗圖分布不對(duì)稱，提示可能存在發(fā)表偏倚；反之，P>0.05，倒漏斗圖分布對(duì)稱，則認(rèn)為不存在發(fā)表偏倚。

結(jié) 果

一、入選文獻(xiàn)基本情況

如圖1篩選后，獲得符合要求的文獻(xiàn)共25篇[9-33]，其中中文文獻(xiàn)17篇[9-14，23-33]，外文文獻(xiàn)8篇[15-22]。文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)采用NOS質(zhì)量評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)。文獻(xiàn)一般情況及NOS評(píng)分情況見表1。

二、Meta分析、敏感性分析及異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果

分別對(duì)腹腔鏡下直腸癌術(shù)后吻合口瘺的9項(xiàng)影響因素行Meta分析、敏感性分析及異質(zhì)性檢驗(yàn)，匯總結(jié)果如表2所示。其中術(shù)前BMI水平和腫瘤下緣距肛門緣距離兩個(gè)因素異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果為存在異質(zhì)性，采用隨機(jī)效應(yīng)模型的合并統(tǒng)計(jì)量，其余7項(xiàng)均不存在異質(zhì)性，均采用固定效應(yīng)模型的合并統(tǒng)計(jì)量；Hb一項(xiàng)Meta分析結(jié)果顯示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但敏感性分析提示結(jié)果不穩(wěn)定，故術(shù)前Hb對(duì)術(shù)后吻合口瘺的影響有待進(jìn)一步研究。部分森林圖及敏感性分析結(jié)果見圖2～圖4。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖

研究作者發(fā)表年份總樣本量吻合口瘺[例(%)]NOS評(píng)分等級(jí)Kim等[18]200927017(6.30)AHuh等[19]201022319(8.52)BAkiyoshi等[15]201136313(3.58)A張長(zhǎng)山等[12]201243122(5.10)B寧武等[11]20121156(5.22)B周永輝等[13]20121 46230(2.05)A袁榮華等[9]2013425(11.90)B徐孟等[10]2013975(5.15)APark等[17]20131 609101(6.28)B李爽 [14]201478048(6.15)BKawada等[16]201415419(12.34)AHu等[20]20151 96863(3.20)A王雁軍等[23]201522515(6.67)A李丹等[24]20159611(11.46)A張展志等[25]201616014(8.75)A陳波等[26]201618912(6.35)ALee等[21]20171281(0.78)AKim等[22]201773665(8.83)B房俊等[27]201720413(6.37)A秦敬[28]201716614(8.43)A沈薦等[29]201756822(3.87)A齊德祥[30]2017504(8.00)A蔡澤賢[31]20181037(6.80)A侯雷等[32]201832828(8.54)A邱東達(dá)[33]2018785(6.41)A

表2 Meta分析結(jié)果匯總

圖2 術(shù)前放化療對(duì)術(shù)后吻合口瘺影響的Meta分析結(jié)果

圖3 腫瘤分期對(duì)術(shù)后吻合口瘺影響的Meta分析結(jié)果

圖4 腫瘤分期對(duì)術(shù)后吻合口瘺影響的敏感性分析結(jié)果

三、發(fā)表偏倚

Meta分析自身的特性決定其易受發(fā)表偏倚的影響，一般采用漏斗圖分析發(fā)表偏倚。文獻(xiàn)中9個(gè)因素發(fā)表偏倚P值均>0.05，提示均不存在發(fā)表偏倚。其中性別因素漏斗圖見圖5。

注：SE.標(biāo)準(zhǔn)誤；OR.比值比圖5 性別因素發(fā)表偏倚漏斗圖

討 論

雖然近年來外科手術(shù)的手術(shù)器械有所改進(jìn)，手術(shù)技術(shù)有較大的提高，腹腔鏡的應(yīng)用也越來越廣泛，但是無論怎樣改進(jìn)，直腸癌術(shù)后吻合口瘺的發(fā)生仍是不可避免的。研究中有敏感性分析提示結(jié)果不穩(wěn)定，分析原因可能由于文獻(xiàn)對(duì)吻合口瘺的診斷定義不統(tǒng)一，如分別以引流管有氣體、糞渣、糞水引出或是盆腔膿液等來診斷吻合口瘺的存在。

一、病人一般情況對(duì)吻合口瘺的影響

男女骨盆解剖結(jié)構(gòu)有差異，與女性相比，男性骨盆狹小，導(dǎo)致手術(shù)操作視野受限，吻合難度大，容易造成副損傷，術(shù)后發(fā)生吻合口瘺。另外有一種推論認(rèn)為女性病人由于雌激素水平相對(duì)高，其膠原合成的能力較男性及同性別高齡病人高，而膠原參與吻合口的愈合，因而女性病人吻合口瘺的發(fā)生率低[34-35]。60歲以上的老年病人由于生理機(jī)能退化，對(duì)手術(shù)創(chuàng)傷的應(yīng)激能力減退，導(dǎo)致同等條件下吻合口愈合能力差、愈合時(shí)間長(zhǎng)，發(fā)生吻合口瘺的概率增大[36]。高BMI水平與吻合口瘺的關(guān)系也就是肥胖與吻合口瘺的關(guān)系，肥胖會(huì)導(dǎo)致手術(shù)野的暴露差，增加了直腸癌手術(shù)在原本狹小的盆腔操作的難度，增加吻合口瘺的發(fā)生。術(shù)前放化療及新輔助化療會(huì)造成組織的纖維化、血管硬化甚至閉塞和腸黏膜萎縮，影響吻合口的愈合[37]。貧血、低白蛋白血癥及營(yíng)養(yǎng)不良會(huì)導(dǎo)致組織修復(fù)愈合能力差，尤其白蛋白低時(shí)，組織易水腫，水腫組織術(shù)中易撕裂，術(shù)后愈合差，抗感染能力也差，易發(fā)生吻合口愈合延遲，瘺的概率也增大。糖尿病病人糖代謝功能紊亂，自身免疫力弱，組織再生修復(fù)能力差，對(duì)細(xì)菌的消滅能力下降，高血糖易合并動(dòng)脈粥樣硬化，使細(xì)胞運(yùn)輸氧的能力變差，也會(huì)影響吻合口的愈合。

二、腫瘤位置與腫瘤分期對(duì)吻合口瘺的影響

腫瘤位置低被認(rèn)為是傳統(tǒng)開腹手術(shù)術(shù)后發(fā)生吻合口瘺的一個(gè)重要危險(xiǎn)因素，腹腔鏡下也得出同樣的結(jié)論。腫瘤位置越低，越靠近肛門緣，手術(shù)空間越狹小，操作視野暴露越差，操作越困難，越容易在操作過程中形成不必要的損傷，導(dǎo)致吻合不精確，還容易誤扎邊緣血管，導(dǎo)致吻合口血供變差，影響愈合，發(fā)生瘺。另一方面，腫瘤位置越低，手術(shù)需要游離的腸管就越長(zhǎng)，吻合操作難度增加，吻合的張力相對(duì)增加，使得吻合口血供不佳，影響吻合口愈合。還有一種壓力學(xué)說，認(rèn)為腸內(nèi)容物越靠近肛門，對(duì)腸壁產(chǎn)生的壓力就越大，術(shù)后隨著腸道功能的恢復(fù)，腸內(nèi)容物被運(yùn)送到直腸，對(duì)吻合口產(chǎn)生一定的壓力，造成吻合口壓迫性缺血，也使得吻合口瘺的發(fā)生率增大。解剖學(xué)上，腹膜返折線以下的直腸沒有漿膜層，而與其吻合的結(jié)腸是有漿膜層的，由于解剖層次的差異，術(shù)后容易出現(xiàn)吻合口瘺。腫瘤分期越晚期，浸潤(rùn)越深，越容易引起腸道潰爛、水腫、腸梗阻等，病人一般情況也越差，吻合口瘺的可能性就越大。

此外，有研究[15，38]表明，術(shù)后放置肛管或骶前引流管及預(yù)防性結(jié)腸造口，可降低吻合口瘺的發(fā)生率，也有研究[39]認(rèn)為手術(shù)醫(yī)生醫(yī)療水平是吻合口瘺的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，由于相關(guān)數(shù)據(jù)較少，沒有做這些項(xiàng)目的研究。

綜上所述，男性病人、年齡>60歲、BMI>25 kg/m2、術(shù)前有放化療史、腫瘤位置距肛門緣<7 cm，術(shù)前ALB<35 g/L、術(shù)前合并糖尿病及腫瘤分期晚都是腹腔鏡下直腸癌病人術(shù)后發(fā)生吻合口瘺的高危因素， 術(shù)前Hb對(duì)吻合口瘺的影響有待進(jìn)一步研究。