機器人輔助胰十二指腸切除術治療胰頭導管腺癌的安全性及預后分析

姜毓，翁原馳，金佳斌，鄧俠興，彭承宏，沈柏用

(上海交通大學醫(yī)學院附屬瑞金醫(yī)院胰腺外科，上海 200025)

胰腺癌發(fā)病呈快速上升趨勢。外科手術的微創(chuàng)化、個體化及更加重視功能保留和生活質量提高成為外科手術的發(fā)展目標，以腹腔鏡和機器人手術系統(tǒng)為代表的微創(chuàng)外科迅速發(fā)展。機器人手術系統(tǒng)可以提供高清的三維手術視野，操作靈活的Endowrist機械臂及過濾手的微震可提高操作穩(wěn)定性，有利于提高解剖的精準和良好的術野暴露。越來越多的臨床研究顯示機器人胰十二指腸切除術(robotic pancreaticoduodneectomy，RPD)與傳統(tǒng)開腹手術(open pacreaticoduodenectomy，OPD)相比是安全可行的，但是RPD治療胰頭導管腺癌在腫瘤根治性方面的價值目前仍不明確。本研究通過回顧單中心RPD治療胰頭導管腺癌的病人資料，以探究其安全性及有效性。

資料與方法

一、一般資料

回顧性收集2012年6月至2017年12月上海交通大學醫(yī)學院附屬瑞金醫(yī)院胰腺外科行RPD手術的胰頭導管腺癌病人的臨床資料。包括：①病理證實為胰腺導管腺癌；②術前影像學檢查未見遠處轉移；術前影像學評估未見腫瘤侵犯肝動脈、腸系膜上動脈等主要血管；③無嚴重心、肺、腦等功能不全；④圍手術期及隨訪資料完整。根據意向性分析原則，因各種原因中轉開腹的病人仍納入本研究。

二、手術方法

所有病人術前常規(guī)留置胃管及導尿管。常規(guī)氣管插管全身麻醉，RPD采用“五孔法”建立人工氣腹，維持氣腹壓12～14 mmHg。主要手術步驟：游離胰腺下緣建立胰后隧道，肝十二指腸韌帶淋巴結清掃，胰腺、空腸及胃離斷，胰腺鉤突游離，消化道重建。胰腸吻合采用胰管空腸黏膜對黏膜吻合(圖1)。

三、分析指標與評價標準

1.分析指標 ①一般資料：年齡、性別、體質量指數(BMI)、吸煙史、飲酒史、糖尿病史、腹部手術史；②術前資料：白細胞、血紅蛋白、血小板、總膽紅素、術前膽道引流及方式、美國麻醉醫(yī)師協會(ASA)分級、腫瘤標志物；③術中資料：手術時間、術中出血量、輸血量、胰管直徑、胰腺質地；④術后病理：手術切緣、TNM分期、脈管侵犯、神經侵犯；⑤術后資料：Clavien-Dindo分級、術后出血、胰瘺、胃排空障礙、腹腔感染、二次手術、術后住院時間、圍手術期死亡；⑥隨訪資料：術后輔助治療、復發(fā)時間、復發(fā)部位、死亡時間。

2.相關指標定義及標準 TNM分期采用美國癌癥聯合委員會(AJCC)第8版胰腺癌分期標準[1]。Clavien-Dindo分級參照中華醫(yī)學會外科學分會胰腺外科學組發(fā)布的胰腺術后外科常見并發(fā)癥診治及預防的專家共識(2017)[2]。胰瘺標準參照國際胰瘺研究學組(ISGPF)2016版診斷標準[3]。術后胰瘺的診斷標準為術后>3 d時，引流液淀粉酶含量大于血清淀粉酶正常值上限的3倍，且與臨床治療預后相關。本研究中胰瘺指2016版診斷標準中B級和C級的病人。胃排空障礙參照國際胰腺外科學組(International Study Group on Pancreatic Surgery，ISGPS)的診斷標準[4]。膽漏參照國際肝膽外科學組(International Study Group of Liver Surgery，ISGLS)的診斷標準[5]。腹腔感染的診斷主要依據為

圖1 機器人胰十二指腸切除術手術步驟 A.Kocher切口；B.解剖胰腺下緣，分離腸系膜上靜脈；C.離斷胰腺頸部；D.清掃肝十二指腸，離斷胃十二指腸動脈；E.沿腸系膜上動脈游離胰腺鉤突；F.胰腸吻合

腹腔引流管引流液培養(yǎng)陽性。二次手術是指同一次住院期間非計劃內進行的再次手術，包括出血介入治療。圍手術期死亡是指術后住院期間或術后30 d內病人出現死亡。無病生存期指從手術開始至疾病復發(fā)的時間?？偵嫫诘亩x是指從手術開始至因任何原因引起死亡的時間。

四、統(tǒng)計學方法

結 果

一、一般資料

共有120例病人納入本研究。其中，男性74例(61.7%)，女性46例(38.3%)，年齡(62.4±9.3)歲。有既往腹部手術史病人8例(6.7%)，因梗阻性黃疸接受術前膽道引流病人37例(30.8%)。CA19-9值為(520.9±1151.7) U/ml，術前影像學檢查腫瘤直徑為(3.0±1.0) cm。術前影像學提示9例(7.5%)病人存在門靜脈-腸系膜上靜脈侵犯。

二、術中及圍術期情況

中位手術時間為300 min，中位出血量為300 ml(表1)。2例(1.7%)病人中轉開腹。術后總體并發(fā)癥發(fā)生率為27.5%，其中Clavien-Dindo≥Ⅲ級的并發(fā)癥發(fā)生率為5.0%；圍術期其他情況詳見表1。18例病人診斷為腹腔感染，其中14例(77.8%)經過保守治療好轉，4例(22.2%)病人接受介入穿刺引流。2例(1.7%)病人因術后出血接受二次手術，其中1例病人因胃十二指腸動脈出血行剖腹止血，另1例病人因胃十二指腸動脈出血行血管造影栓塞止血治療。術后中位住院時間為18 d，再入院率為3.3%(表1)。

表1 120例胰頭導管腺癌病人圍手術期情況

注：除標注單位的外，余指標單位均為“例(%)”；a.采用中位數(四分位數間距)表示；b.包括肺部感染、深靜脈血栓形成、肝膿腫、乳糜瘺

三、病理資料

83例(69.2%)病人的病理為低分化導管腺癌，107例(89.2%)病人達到R0切除，中位淋巴結清掃數目為11枚，53例(44.2%)存在淋巴結轉移；根據AJCC第8版胰腺癌分期標準，63例(52.5%)為T2期，另外67例(55.8%)病人為N0期；詳細情況見表2。

表2 120例胰頭導管腺癌病人病理資料[例(%)]

注：a.采用中位數(四分位數間距)表示

四、遠期隨訪

61例(50.8%)病人接受術后輔助化療，其中67.2%病人接受以吉西他濱為基礎的化療方案，14.7%的病人接受替吉奧口服化療。術后中位隨訪時間為24個月，73例(60.8%)病人出現腫瘤復發(fā)，其中56例(46.7%)出現遠處轉移，肝臟為最主要的遠處轉移部位，29例(24.2%)出現局部復發(fā)，包括胰腺局部復發(fā)(4例次，3.5%)及區(qū)域淋巴結復發(fā)(27例次，22.5%)。中位無病生存期為14個月(11～22個月)，1年無病生存率為53.9%(95%CI:45.5%，63.8%)，3年無病生存率為16.3%(95%CI:4%，41.2%)(圖2)。53例(44.2%)病人隨訪過程中死亡，其中51例(42.5%)為腫瘤相關死亡。中位總體生存期為27個月(19～35個月)，1年總體生存率為78.1%(95%CI:70.8%，86.1%)，3年總體生存率為24.9%(95%CI:13.4%，46.3%)(圖3)。

圖2 無病生存期生存曲線

圖3 總生存期生存曲線

討 論

本研究回顧性分析了單中心2012-2017年行RPD的120例胰頭導管腺癌病人的臨床資料，術后總體并發(fā)癥發(fā)生率為27.5%，嚴重并發(fā)癥(Clavien-Dindo分級≥Ⅲ級)為5.0%，無圍手術期死亡，中位無病生存期為14個月，中位總體生存期為27個月。本研究結果顯示RPD治療胰頭導管腺癌是安全且有效的。

以腹腔鏡及機器人手術系統(tǒng)為代表的微創(chuàng)手術是目前外科領域發(fā)展的趨勢。因胰腺手術的復雜性，微創(chuàng)手術在胰腺外科領域的應用始終存在爭議。近年來，越來越多的臨床研究進一步證實了機器人胰腺手術的安全性。2013年美國匹茲堡醫(yī)學中心Zureikat等[6]報道了機器人胰腺手術前瞻性研究結果，其中包括132例RPD，83例機器人胰體尾切除術，13例胰腺中段切除，數據顯示30 d死亡率和90 d死亡率分別為0.8%和2.0%，Clavien-Dindo Ⅲ級和Ⅳ級并發(fā)癥分別為14%和6%，C級胰瘺發(fā)生率為4%(參考2006年ISPGF標準)，該研究初步證實機器人胰腺手術安全和可行。目前臨床研究結果顯示，相比于OPD，RPD可降低術中出血量及輸血率，但延長手術時間[7-13]。同時RPD可以降低總體術后并發(fā)癥發(fā)生率及切口感染率，促進病人術后早期下床活動并縮短術后住院時間[7-13]。Zureikat等[14]進行的一項納入多中心大樣本的回顧性研究顯示，RPD平均延長手術時間75.4 min，平均可減少181 ml的術中出血量并可降低術后嚴重并發(fā)癥發(fā)生率[OR=0.64；95%CI：(0.47，0.85)；P=0.003]。本中心既往的對照研究結果顯示，與OPD相比，RPD手術時間延長但可減少術中出血量、加快術后康復，且并不增加術后各項并發(fā)癥發(fā)生率[12]。

胰瘺是胰十二指腸切除術后最常見的并發(fā)癥，胰腺術后出血、感染等嚴重并發(fā)癥與胰瘺密切相關。機器人手術是否可以降低胰瘺發(fā)生率目前仍不明確。2017年McMillan等[15]回顧性分析了2 846例胰十二指腸切除術病人資料，1∶1傾向性匹配研究(RPD152例，OPD152例)，結果顯示與OPD相比，RPD并不能減少臨床相關胰瘺(2016年ISGPF標準B級和C級)的發(fā)生率(6.6%比11.2%，P=0.23)。而2019年美國匹茲堡醫(yī)學中心Cai等[16]報道了一項大樣本RPD對比OPD的臨床研究(RPD460例，OPD405例)，結果顯示RPD可以降低臨床相關胰瘺的發(fā)生率[OR=0.239；95%CI：(0.14，0.41)；P<0.001]，經過傾向性匹配后結果一致。目前臨床研究表明胰管直徑、胰腺質地、胰腺病理類型等因素與胰瘺發(fā)生密切相關，同時胰腸吻合的方式及學習曲線也是影響胰瘺發(fā)生率的重要因素，以上因素或許可以解釋目前臨床研究結果的差異。目前臨床研究中可采用臨床胰瘺風險評分(FRS)系統(tǒng)來評估胰十二指腸切除術術后胰瘺風險[17]，McMillan等[15]的研究中49.3%的RPD病例胰腺直徑≥4 mm，53.3%的RPD病例為低危病理類型(胰腺導管腺癌或胰腺炎)且38.2%的病例胰腺質地硬，即在該研究中大部分病人是胰瘺低危組，這也可以解釋該研究中極低的臨床相關胰瘺率。機器人手術的優(yōu)勢在于高倍視野、靈活性及穩(wěn)定性所帶來的精準操作，而機器人手術是否可以降低高危病人(如胰管直徑≤2 mm、良性及交界性腫瘤等)的胰瘺率目前仍不明確，Cai等[16]的研究顯示，RPD與OPD比可降低胰瘺中危組(FRS 3～6分)的胰瘺發(fā)生率(7.1%比15.2%，P=0.008)，在高危病人(FRS 7～10分)RPD也可降低臨床相關胰瘺發(fā)生率，盡管未達到統(tǒng)計學差異(P=0.198)。未來仍需要更多的前瞻性臨床對照研究探究RPD在降低臨床胰瘺方面的優(yōu)勢。

多項回顧性研究顯示相比于OPD，RPD可減少切緣陽性率[18]。但是因上述研究都為回顧性研究故可能存在選擇偏倚，所以目前RPD是否可以降低切緣陽性率仍有爭議。本中心的回顧性研究顯示，RPD與OPD相比，R0切除率(94.7%比92.1%)差異無統(tǒng)計學意義，同時RPD與OPD在清掃淋巴結數目及陽性淋巴結數目方面差異也無統(tǒng)計學意義[12]。遠期隨訪結果顯示RPD與OPD比較，中位總體生存期(23.0個月比22.0個月，P=0.748)及中位無病生存期(14.0個月比13.0個月，P=0.364)差異無統(tǒng)計學意義[12]。Cai等[16]進行的多中心回顧性研究顯示RPD并不增加胰腺癌手術的切緣陽性率[OR=1.33；95%CI：(0.88，2.00)；P=0.17]；淋巴結清掃達標率(清掃淋巴結數目≥12枚)兩者差異也無統(tǒng)計學意義[OR=1.61；95%CI：(0.29，9.09)；P=0.59]。2019年Shyr等[19]報道了43例聯合腸系膜上靜脈-門靜脈(SMV-PV)切除重建的胰十二指腸切除術病例，其中11例(25.6%)為機器人完成。RPD聯合SMV-PV切除重建與傳統(tǒng)開放手術相比術中失血量、R0切除率、淋巴結清掃數目及各類術后并發(fā)癥發(fā)生率方面差異均無統(tǒng)計學意義，其1年總體生存率為92.6%，3年總體生存率為26.5%。Ocuin等[20]曾報道了11例機器人聯合腹腔干切除的胰體尾癌根治術(RDP-CAR)，與傳統(tǒng)開腹手術比較不增加手術相關并發(fā)癥及死亡率，R0切除率差異無統(tǒng)計學意義(RDP-CAR 82%，ODP-CAR 79%)，中位生存期兩者差異也無統(tǒng)計學意義(RDP-CAR 33個月比ODP-CAR 40個月，P=0.310)。雖然目前回顧性研究結果顯示RPD治療胰頭癌效果與OPD并無差異，但仍缺乏大樣本前瞻性臨床對照研究。

本研究為單中心較大樣本的回顧性研究，是RPD治療胰頭導管腺癌的初步探索。本研究結果顯示RPD治療胰頭導管腺癌是安全有效的。未來仍需多中心合作進行前瞻性對照研究進一步驗證RPD治療胰頭導管腺癌的價值及優(yōu)勢。