銀杏內(nèi)酯聯(lián)合丁苯酞對(duì)急性腦梗死患者神經(jīng)功能缺損及炎癥介質(zhì)的影響

楊光 程越朋 孫鑫

[摘 要] 目的 探討銀杏內(nèi)酯聯(lián)合丁苯酞對(duì)未溶栓治療急性腦梗死患者神經(jīng)功能缺損及炎癥介質(zhì)的影響。方法 選取未溶栓急性腦梗死患者104例，隨機(jī)分為觀察組和對(duì)照組，各52例，兩組患者均采用阿司匹林腸溶片、丁苯酞注射液治療，觀察組在此基礎(chǔ)上加用銀杏內(nèi)酯注射液治療。觀察兩組患者美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院卒中量表（NIHSS）評(píng)分變化、比較兩組血清神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子（BDNF）、神經(jīng)元特異性烯醇化酶（NSE）、膠質(zhì)纖維酸性蛋白（GFAP）、單核細(xì)胞趨化蛋白-1（MCP-1）、C反應(yīng)蛋白（CRP）、腫瘤壞死因子α（TNF-α）水平。結(jié)果 治療后觀察組NIHSS評(píng)分（4.09±1.43）分低于對(duì)照組（6.41±1.91）分;觀察組神經(jīng)功能指標(biāo)NSE（9.54±1.56）μg/L、GFAP（3.09±0.72）ng/L低于對(duì)照組NSE（13.93±2.54）μg/L、GFAP（5.71±0.89）ng/L，BDNF（6.02±0.83）μg/L高于對(duì)照組（4.73±0.74）μg/L;炎癥介質(zhì)MCP-1（9.56±1.83）pg/mL、CRP（6.07±0.92）mg/L、TNF-α（21.62±4.91）ng/mL的水平低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。結(jié)論 銀杏內(nèi)酯注射液聯(lián)合丁苯酞治療未溶栓急性腦梗死患者，可抑制炎性反應(yīng)，減輕神經(jīng)功能損傷。

[關(guān)鍵詞] 銀杏內(nèi)酯注射液;急性腦梗死;未溶栓治療;神經(jīng)功能缺損;炎癥介質(zhì)

中圖分類(lèi)號(hào)：R743? 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A? 文章編號(hào)：1009-816X（2019）04-0363-03

隨著社會(huì)老齡化的日益加劇，腦卒中的發(fā)病率呈現(xiàn)逐年上升的趨勢(shì)[1]，已成為城鄉(xiāng)居民第一位死因，是造成人類(lèi)死亡的主要疾病之一[2～4]。缺血性腦卒中是最常見(jiàn)的腦卒中類(lèi)型，約占全部腦卒中的75%～85%[5]，其具有高發(fā)病率、高致殘率、高復(fù)發(fā)率、恢復(fù)緩慢的特點(diǎn)，給患者造成嚴(yán)重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)及家庭負(fù)擔(dān)。急性腦梗死的治療一直是臨床醫(yī)生關(guān)注的重點(diǎn)，目前靜脈溶栓是治療腦梗死最有效辦法，但是由于時(shí)間窗的限制以及其他因素的影響，我國(guó)溶栓率僅為1.9～2.7%[6]。優(yōu)化院內(nèi)腦卒中診治流程，努力提高腦梗死溶栓治療比例，更大限度地促進(jìn)神經(jīng)功能恢復(fù)，更值得我們臨床醫(yī)生去探討研究。本研究探討銀杏內(nèi)酯注射液聯(lián)合丁苯酞對(duì)未溶栓急性腦梗死患者的療效，以及對(duì)其神經(jīng)功能缺損及炎癥介質(zhì)的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料：選取2017年10月至2018年3月我院神經(jīng)內(nèi)科收治的急性腦梗死患者104例。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）符合《中國(guó)急性缺血性腦卒中診治指南2015》中關(guān)于急性腦梗死的診斷標(biāo)準(zhǔn)[7];（2）經(jīng)頭顱電子計(jì)算機(jī)斷層掃描（CT）或磁共振成像（MRI）檢查排除顱內(nèi)出血;（3）發(fā)病時(shí)間<48h;（4）未進(jìn)行靜脈溶栓治療;（5）患者及家屬簽署知情同意書(shū)。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）伴有出血性疾病者;（2）伴有嚴(yán)重意識(shí)障礙者;（3）嚴(yán)重肝腎功能異常者;（4）對(duì)銀杏類(lèi)藥物過(guò)敏者。按照隨機(jī)數(shù)字表法分為對(duì)照組和觀察組，每組52例。兩組患者在年齡、性別、既往高血壓病史、糖尿病病史、入院時(shí)美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院卒中量表（NIHSS）評(píng)分、梗死體積的比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），見(jiàn)表1。對(duì)照組發(fā)病至用藥時(shí)間為2～44h，平均（22.80±7.14）h，觀察組發(fā)病至用藥時(shí)間為3～42h，平均（24.33±8.42）h，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。本研究經(jīng)過(guò)本院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)通過(guò)。

1.2 方法：兩組患者均在常規(guī)治療同時(shí)，給予阿司匹林腸溶片100mg口服1次/d，丁苯酞注射液25mg靜脈滴注，2次/d，共計(jì)14d;觀察組在此基礎(chǔ)上，加用銀杏內(nèi)酯注射液10mL加入250mL生理鹽水中，靜脈滴注，1次/d，共計(jì)14d。

1.3 觀察指標(biāo)：（1）觀察兩組患者在治療前后NIHSS評(píng)分變化。（2）留取兩組患者治療前及治療14d后外周血標(biāo)本，采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子（brain-derived neurotrophic factor，BDNF）、神經(jīng)元特異性烯醇化酶（neuron-specific enolase，NSE）、膠質(zhì)纖維酸性蛋白（glial fibers acidic protein，GFAP）等神經(jīng)功能指標(biāo)的水平，以及單核細(xì)胞趨化蛋白-1（monocyte chemoattractant protein-1，MCP-1）、C反應(yīng)蛋白（C reactive protein，CRP）、腫瘤壞死因子α（tumor necrosis factor，TNF-α）等炎癥介質(zhì)的水平。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理：采用SPSS20.0版統(tǒng)計(jì)分析軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)量資料采用（x -±s）表示，組間比較采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料比較采用χ2檢驗(yàn)，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者治療前后NIHSS評(píng)分：對(duì)照組治療前NIHSS評(píng)分為（10.07±2.32）分，治療后為（6.41±1.91）分，觀察組治療前NIHSS評(píng)分為（10.63±2.51）分，治療后為（4.09±1.43）分，治療后兩組患者NIHSS評(píng)分都低于治療前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;治療后觀察組NIHSS評(píng)分低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。

2.2 兩組患者治療前后神經(jīng)功能指標(biāo)水平：治療后兩組患者血清中BDNF水平較治療前升高，NSE、GFAP水平較治療前降低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），治療后觀察組患者血清中BDNF水平較對(duì)照組升高，NSE、GFAP水平較對(duì)照組降低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），見(jiàn)表2。

2.3 兩組患者治療前后炎癥介質(zhì)水平：治療后兩組患者血清中MCP-1、CRP、TNF-α水平較治療前降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;治療后觀察組患者血清中MCP-1、CRP、TNF-α水平較對(duì)照組降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），見(jiàn)表3。

3 討論

由于時(shí)間窗的限制以及其他因素的影響，絕大多數(shù)的急性腦梗死患者不能進(jìn)行溶栓治療。因此針對(duì)這部分患者的人群研究就顯得十分必要，選擇有效的藥物，制定合適的治療方案，來(lái)改善患者神經(jīng)功能缺損具有重要意義。丁苯酞注射液是我國(guó)第一個(gè)擁有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的治療腦血管病一類(lèi)新藥，具有降低炎癥反應(yīng)，促進(jìn)缺血區(qū)域側(cè)枝循環(huán)開(kāi)放以及保護(hù)線粒體功能等作用，在急性腦梗死的早期治療中被推薦使用[8]，并且臨床效果顯著。銀杏內(nèi)酯注射液的主要成分包括銀杏內(nèi)酯A、B、C以及白果內(nèi)酯等。銀杏內(nèi)酯A、B、C具有天然的抗血小板聚集作用，同時(shí)具有抗炎，保護(hù)微血管及膠質(zhì)細(xì)胞的作用[9]。白果內(nèi)酯能夠改善線粒體呼吸鏈功能，減少興奮性氨基酸的釋放，增加對(duì)神經(jīng)元與膠質(zhì)細(xì)胞能量的供應(yīng)，實(shí)現(xiàn)神經(jīng)保護(hù)作用;另外，白果內(nèi)酯能夠促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞增生[10]，減少炎癥介質(zhì)分泌，促進(jìn)神經(jīng)功能修復(fù)的作用。最新研究表明，銀杏內(nèi)酯注射液通過(guò)對(duì)多條代謝途徑的調(diào)節(jié)，能夠在缺血再灌注嚙齒動(dòng)物模型中發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用[11]。

腦梗死發(fā)生后，缺血中心區(qū)由于血流中斷以及能量耗竭導(dǎo)致該區(qū)域神經(jīng)元細(xì)胞不可逆的壞死，缺血半暗帶區(qū)仍有殘余灌注，輕度的缺血誘導(dǎo)復(fù)雜的興奮毒性和炎性級(jí)聯(lián)反應(yīng)，導(dǎo)致大量炎癥介質(zhì)釋放，最終導(dǎo)致細(xì)胞結(jié)構(gòu)的破壞，并失去修復(fù)的機(jī)會(huì)，是導(dǎo)致缺血中心區(qū)和缺血半暗帶神經(jīng)元損傷的主要機(jī)制[12]，也是造成腦梗死癥狀逐漸加重的主要因素[13]。路小薇等[14]研究發(fā)現(xiàn)，急性腦梗死患者血清TNF-α、IL-6、CRP水平顯著高于健康人群（P<0.05），而且與梗死面積呈正相關(guān)，表明炎性因子與腦梗死發(fā)生與進(jìn)展密切相關(guān)。本研究結(jié)果顯示：兩組患者治療后血清中炎癥介質(zhì)MCP-1、CRP、TNF-α的水平均較治療前降低，說(shuō)明兩種治療方案都能抑制患者的炎癥反應(yīng)，而觀察組患者血清中炎癥介質(zhì)指標(biāo)水平的改變更為明顯，提示加用銀杏內(nèi)酯治療后，更有效降低炎癥因子表達(dá)，抑制炎性反應(yīng)，效果優(yōu)于單純丁苯酞治療。BDNF、NSE、GFAP是公認(rèn)的腦功能損傷標(biāo)志物，可宏觀反映患者的病情變化。BDNF是腦組織合成的一種蛋白質(zhì)，在神經(jīng)元生長(zhǎng)發(fā)育過(guò)程中起到重要作用，并且能夠有效修復(fù)神經(jīng)組織損傷。BDNF含量在腦梗死發(fā)生后下降，是神經(jīng)損傷嚴(yán)重程度、修復(fù)障礙的標(biāo)志[15]。NSE只在神經(jīng)元及神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞中存在，在維持神經(jīng)元細(xì)胞膜興奮性中起著重要作用。急性腦梗死發(fā)生后，NSE迅速?gòu)陌麅?nèi)釋放并進(jìn)入外周血中[16，17]。GFAP能夠維持星形膠質(zhì)細(xì)胞形態(tài)與功能，為神經(jīng)元提供營(yíng)養(yǎng)支持，腦缺血急性期GFAP會(huì)明顯增高，其升高水平和腦梗死的嚴(yán)重程度密切相關(guān)，故GFAP的檢測(cè)能夠?yàn)榧膊〉脑缙谠\斷和治療提供依據(jù)[18]。本次研究結(jié)果顯示，說(shuō)明兩種治療方案均能改善腦功能，而銀杏內(nèi)酯聯(lián)合丁苯酞提升患者的腦功能更為顯著。

綜上所述，對(duì)于未溶栓治療的急性腦梗死患者，采用銀杏內(nèi)酯、丁苯酞聯(lián)合治療，能夠減輕炎癥反應(yīng)，改善腦功能，臨床治療效果顯著。

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