6例多中心膠質瘤的臨床分析及文獻回顧△

蘇曉明，宋淑軍，苗延浚，樊晶晶，申玉龍，吳清芹，單改仙，王宗燁#

戰(zhàn)略支援部隊特色醫(yī)學中心1放療科，2特色醫(yī)學實驗中心，北京1001010

多中心膠質瘤（multicentric glioma）是一種少見類型的膠質瘤，指出現在神經系統(tǒng)的多發(fā)病灶，并且多病灶之間無法用已知轉移途徑如聯合纖維、腦脊液、血液及腫瘤周邊衛(wèi)星狀等解釋，病灶可以同期出現，也可以在間隔數月或數年后出現。多中心膠質瘤的發(fā)病率相對較低，但預后較差，并且其治療方式目前仍存在差異。因此，本研究對2015—2018年戰(zhàn)略支援部隊特色醫(yī)學中心收治的6例多中心膠質瘤患者的治療情況進行分析，并結合文獻資料對多中心膠質瘤患者治療方法及預后情況進行探討，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2015年1月至2018年8月戰(zhàn)略支援部隊特色醫(yī)學中心放療科收治的多中心膠質瘤患者6例。其中男性4例，女性2例；年齡27～85歲。通過磁共振成像（MRI）掃描明確多病灶之前是否可能通過已知轉移途徑轉移。本研究1例患者通過立體定向活檢病理證實，4例患者行手術明確病理，1例患者通過影像學診斷。根據患者的一般情況決定放療及同步放化療方案。

1.2 治療方法

本中心6例患者中，4例患者行手術治療，1例患者行立體定向活檢，1例患者未行手術治療。6例患者均給予放療同步替莫唑胺（Temozolomide，TMZ）化療，其中1例患者因顱內高壓癥狀不耐受，行局部照射劑量至38 Gy后放棄治療，1例患者因一般狀況較差給予局部照射劑量至48 Gy，其余4例患者原發(fā)灶局部照射劑量為60 Gy。所有患者放療期間每天口服TMZ 75 mg/m2。

1.3 文獻檢索

以多中心膠質瘤為中文檢索詞，以multicentric glioma為英文檢索詞，檢索PubMed和中國知網，所有數據庫的檢索時間均為1990—2018年。篩選患者臨床資料及放療處方劑量資料齊全的關于多中心膠質瘤的文獻納入本研究。

2 結果

2.1 基本情況

戰(zhàn)略支援部隊特色醫(yī)學中心收治的6例多中心膠質瘤患者中，3例患者的病灶同時位于幕上及腦干或小腦附近，3例患者的病灶同時位于兩側不同的腦半球。1例患者于放療后10個月死亡；3例患者于放療后6～8個月復查腫瘤未見明顯進展，放療后局部腦水腫明顯，給予貝伐珠單抗及脫水治療；1例患者于放療后6個月復查腫瘤無進展，病情穩(wěn)定；1例患者于放療后6個月后復發(fā)，現行貝伐珠單抗及程序性死亡受體1（programmed cell death 1，PDCD1，也稱PD-1）免疫治療中。

2.2 文獻檢索結果

本研究共檢索出有關多中心膠質瘤的相關文獻28篇，其中排除8篇關于多發(fā)膠質瘤的文獻、4篇綜述和Meta分析文獻、2篇臨床前研究，剩余14篇個案報道；進一步排除5篇未提及放射劑量的文獻和3篇缺失隨訪數據的病理個案報道，最終納入本研究的個案報道共6篇[1-6]，包括13例多中心膠質瘤患者。結合參考文獻和本中心收治的多中心膠質瘤患者，本研究共納入多中心膠質瘤患者19例，其中5例（26.3%）為低級別膠質瘤（low-grade glioma，LGG），14例（73.7%）為高級別膠質瘤（high-grade glioma，HGG）；平均生存時間為7個月；行手術聯合放療患者的中位生存期為9個月，未行手術治療患者的中位生存期為6個月。（表1）

3 討論

多發(fā)性膠質瘤指顱內同期或非同期出現多個病灶，最早由Bradley[7]提出概念性描述。Batzdorf和Malamud[8]最早通過腫瘤細胞的生長特點將多發(fā)性膠質瘤分為多灶性膠質瘤與多中心膠質瘤。多灶性膠質瘤可以沿著聯合纖維、腦脊液、血液及腫瘤周邊衛(wèi)星狀等已知途徑播散，而多中心膠質瘤廣泛分布于不同腦葉，不能通過上述播散途徑轉移。多中心膠質瘤大多發(fā)生于幕上，但也可能同時發(fā)生于幕上及后顱窩。本中心收治的6例多中心膠質瘤患者中，3例患者的病灶位于幕上及腦干或小腦附近。相關研究顯示，多中心膠質瘤占所有膠質瘤的0.5%～20%[9]。由于以往早期病例報道主要通過計算機斷層掃描（CT）及低分辨率MRI診斷，因此準確性較差。近年來，隨著影像學診斷技術的不斷發(fā)展，多中心膠質瘤的檢出率逐漸提高。已有研究顯示，顱內單發(fā)膠質瘤、多灶性膠質瘤及多中心性膠質瘤的發(fā)病率分別為72.2%、25.4%和2.4%[10-11]。Salvati等[12]在一項關于25例多中心膠質瘤患者的研究中報道，多中心膠質瘤占所有腦膠質瘤的2%。

多中心膠質瘤的發(fā)病率相對較低，且無已知的轉移途徑，因而其發(fā)病機制尚未明確。但隨著近年來對多中心膠質瘤的研究越來越多，其發(fā)病機制可能為以下兩點：①“兩階段”假說，首先中樞神經系統(tǒng)發(fā)展過程中出現一次廣泛但低致癌能力的突變；其次，這些突變后的細胞可能來源于同種或非同種的原始細胞，在其發(fā)育過程中，受到生化、激素、病毒或寄生蟲等外界因素刺激下，最終發(fā)展成為膠質瘤[4,13]。②與細胞分子及遺傳學特征有關，如p53突變廣泛存在于多發(fā)性膠質瘤的腫瘤細胞中，并且與腫瘤的發(fā)生發(fā)展關系密切[14]。另有研究報道，c-met基因在42.9%的多中心膠質瘤患者中呈過表達[15]，這可能與多中心膠質瘤的發(fā)病機制有關。

表1 相關文獻和本中心收治的共19例多中心膠質瘤患者的臨床資料

多中心膠質瘤的MRI影像學特征與單發(fā)膠質瘤類似，LGG主要表現為T1加權（T1-weighted，T1W）低信號，多無強化；T2加權（T2-weighted，T2W）及液體衰減反轉恢復序列（fluid-attenuated inversion recovery，FLAIR）高信號，部分可有鈣化。當MRI考慮的星形細胞瘤或少突細胞瘤出現強化時，提示間變的可能性大，膠質母細胞瘤的主要特征為不規(guī)則周邊強化和中央大量壞死，強化外可見局部腦水腫。臨床診斷多中心膠質瘤時，主要應與多發(fā)轉移瘤進行鑒別，多發(fā)轉移瘤常存在原發(fā)灶，且其轉移瘤多位于頂枕葉的皮質層或白質交界處，而多中心膠質瘤可存在顱內任何部位，如腦葉、幕上及后顱窩等部位；轉移瘤的病灶常較小，且大小相近，病灶多呈不規(guī)則強化，伴明顯瘤周水腫，其邊界可呈多樣性，而多中心膠質瘤可無強化或表現為單一增強或環(huán)形強化，瘤周輕中度水腫。目前，臨床通過影像學檢查對多中心膠質瘤與多發(fā)轉移瘤進行區(qū)分仍存在困難，病理活檢仍為多中心膠質瘤診斷的金標準。

與單發(fā)膠質瘤的病理類型一樣，多中心膠質瘤不同病灶的病理類型既可以相同也可以不同，臨床上對多中心膠質瘤的病理診斷遵循就高原則，即多個病灶病理類型不同時，按照最高級別診斷。因此，目前多中心膠質瘤以HGG較為常見，但也存在低級別多中心膠質瘤，且一般情況下其預后相對較好。本研究結合文獻檢索共納入19例多中心膠質瘤患者，其中5例（26.3%）患者為LGG，與薛湛等[16]報道的LGG所占比例為20.8%的結論相一致。

多中心膠質瘤好發(fā)于中老年人群，其病情進展迅速，與單個獨立病灶膠質瘤相比，預后較差。Salvati等[17]進行的一項納入25例多中心膠質瘤患者的研究發(fā)現，患者的平均生存期為7.6個月（0.5～18.0個月）。臨床治療多中心膠質瘤的主要手段包括手術、同步放化療或輔助化療等，但尚無針對多中心膠質瘤的規(guī)范治療措施。目前，手術治療多中心膠質瘤仍存在爭議，有學者認為手術引起的神經損傷及出血風險與其較差的生存期之間存在矛盾[18]。而Salvati等[17]研究發(fā)現，對于高級別多中心膠質瘤患者，行手術切除患者的平均生存期為9.5個月，長于行立體定向活檢患者的2.8個月。Hassaneen等[19]研究結果顯示，20例多發(fā)膠質瘤患者經過手術治療后，平均總生存期為9.7個月。本研究結果顯示，行手術聯合放療患者的中位生存期為9個月，而未行手術治療患者的中位生存期僅為6個月。上述研究表明，多中心膠質瘤患者若顱內多發(fā)病灶，則可以盡可能行手術治療，而對于失去手術切除機會的患者可以選擇立體定向活檢明確病理類型后輔助放化療。

放療為臨床治療膠質瘤的重要手段之一，HGG患者可以從術后放療中取得較好的生存獲益，但臨床推薦放射總劑量應控制在60 Gy以內。相關研究顯示，全腦放療與局部放療的療效相當，但可以明顯降低放射性神經不良反應發(fā)生率[20]。原則上，放射治療野一般取決于腫瘤細胞的生物學特性及治療后復發(fā)模型，但目前關于多中心膠質瘤的放療方案尚無明確的診療規(guī)范，缺乏大宗臨床數據研究，并且多數研究照射野不盡相同，因而是否行全腦照射局部加量或單純局部放療仍存在爭議。Showalter等[21]研究納入了50例多發(fā)膠質瘤患者，其中16例患者行全腦放療，34例患者行局部放療，結果顯示，患者的平均生存期為8.1個月，且行全腦放療患者與行局部放療患者的總生存期比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。薛湛等[16]研究納入了18例多發(fā)膠質瘤患者，所有患者均給予處方劑量為60 Gy的局部照射同步TMZ化療，結果顯示，患者的中位生存期為16個月。本研究收集并總結關于多中心膠質瘤放射治療的相關文獻，結果顯示，全腦放射治療與單純局部放射治療的療效相當，本中心收治的6例患者均行局部照射，劑量為38～60 Gy，同步給予TMZ化療，目前隨訪6～12個月，其中1例患者10個月后死亡，其余均生存。因此，本研究認為多中心膠質瘤患者應根據術后瘤區(qū)及原發(fā)灶范圍選擇局部照射，總劑量控制在60 Gy以內，能取得較好的局部控制率并且可以減少顱內神經系統(tǒng)不良反應。

化療是臨床較為安全的輔助治療手段，其可以延長HGG患者的生存時間。目前，HGG最主要的化療藥物是TMZ。Stupp等[22]組織的一項大規(guī)模隊列研究發(fā)現，與單純放療相比，TMZ聯合放療可以將膠質母細胞瘤患者的中位生存時間延長2.5個月，同時將患者的2年生存率提高16%。嚴勇等[23]研究發(fā)現，5例高級別多中心膠質瘤患者行同步放療聯合TMZ化療后，患者的總生存時間為6～30個月。薛湛等[16]研究結果顯示，高級別多中心膠質瘤患者行放療同步TMZ化療后，中位生存時間為16個月。Di Carlo等[24]關于高級別多發(fā)膠質瘤的Meta分析發(fā)現，放療聯合TMZ是高級別多發(fā)膠質瘤患者預后的獨立影響因素。結合本研究結果，高級別多中心膠質瘤術后全身情況允許的情況下，放療結合規(guī)范性TMZ化療對改善多中心膠質瘤患者的預后有積極作用。

綜上所述，多中心膠質瘤的發(fā)病率較低，其發(fā)病機制目前尚未明確，國內外關于多中心膠質瘤的臨床研究較少，其影像學特征及病理類型與單發(fā)膠質瘤類似，但預后較差，并且目前尚無規(guī)范的治療方案，臨床推薦盡可能地選擇手術切除治療，術后行多病灶局部放療結合規(guī)范性TMZ化療有助于改善膠質瘤患者的預后。希望后期能夠開展更多的研究，為規(guī)范多中心膠質瘤的診療指南提供臨床依據。