四種前列腺素類藥物的降眼壓療效和耐受性對比研究△

汪夢園 袁軍 張慧芝

青光眼是一種慢性退行性病變，以視神經(jīng)損傷和視野缺損為主要特征，是僅次于白內(nèi)障的第二位致盲性眼病。原發(fā)性開角型青光眼(primary open-angle glaucoma，POAG)是最常見的類型，眼壓是唯一可控的危險(xiǎn)因素，降低眼壓能顯著延緩POAG的進(jìn)展。因此，無論藥物、激光或手術(shù)治療均以降低眼壓為目的，其中藥物治療是初始治療的重要方法[1]。

前列腺素類藥物(prostaglandin analogues，PGA)已成為治療POAG的一線用藥，無論作為單一用藥、聯(lián)合用藥或固定聯(lián)合制劑均有良好的降眼壓療效，并且使用方便，耐受性和依從性均較好[2]。常見眼部不良反應(yīng)主要有結(jié)膜充血、點(diǎn)狀角膜炎、眼痛、畏光、虹膜色素沉著、睫毛生長、干眼、眼部瘙癢等[3]，眼用制劑產(chǎn)生不良反應(yīng)的原因一方面因?yàn)樗幬锉旧?，另一方面與制劑中所含的防腐劑有關(guān)。近年來，關(guān)于防腐劑對眼表損傷的研究較多，不斷研究新型防腐劑用于眼用制劑，更有不含防腐劑的他氟前列素已在國外上市[4]。關(guān)于PGA的相關(guān)報(bào)道，以PGA和非PGA抗青光眼藥物或兩種PGA之間的比較為主[5]，關(guān)于四種PGA的比較還鮮有報(bào)道。本研究就四種PGA的降眼壓療效及耐受性作一比較。

1 資料與方法

1.1 一般資料收集2016年1月至2018年6月在鄭州市第二人民醫(yī)院診斷為POAG患者共72例144眼，其中男36例72眼、女36例72眼，年齡38～82(60.0±11.8)歲。POAG診斷標(biāo)準(zhǔn)參考文獻(xiàn)[1]。其中6例患者使用PGA單藥治療后，眼壓控制不理想(眼壓≥21 mmHg，1 kPa=7.5 mmHg)，2例患者未完成隨訪，退出研究，共64例患者完成研究。所有患者隨機(jī)分為貝美前列素組16例32眼，拉坦前列素組14例28眼，曲伏前列素組16例32眼，他氟前列素組18例36眼。

1.2 入選和排除標(biāo)準(zhǔn)入選標(biāo)準(zhǔn)：新診斷的POAG，眼壓≥22 mmHg，首次使用PGA，單一藥物治療眼壓可控。排除標(biāo)準(zhǔn)：年齡<18歲，有眼表疾病或其他眼部疾病，包括瞼緣炎、角膜炎、干眼、濾泡或點(diǎn)狀角膜炎等，單一藥物治療眼壓控制不理想需聯(lián)合治療，近1個(gè)月內(nèi)接受眼部手術(shù)，包括青光眼、白內(nèi)障等。本研究經(jīng)鄭州市第二人民醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)通過，所有研究對象均簽署知情同意書。

1.3 檢查方法本研究采用前瞻性臨床試驗(yàn)，共治療6個(gè)月，患者在每晚700-900滴眼液滴眼1次，每次1滴，期間隨訪4次，即用藥前和用藥后1個(gè)月、3個(gè)月和6個(gè)月，每次隨訪檢查在上午800-1000，用Goldmann眼壓計(jì)測量眼壓，由2名操作人員連續(xù)測量2次，并取平均值記錄，同時(shí)記錄患者的眼部不良反應(yīng)。患者耐受性通過客觀的眼科檢查和患者主觀的眼表疾病指數(shù)(ocular surface disease index，OSDI)評分評價(jià)。眼科檢查包括最佳矯正視力、裂隙燈檢查、淚液分泌試驗(yàn)、淚膜破裂時(shí)間和眼底檢查。OSDI評分參考文獻(xiàn)[6]，為0～100分：正常0～12分，輕微13～22分，中等23～32分，重度33～100分。分值越高代表眼表損傷越嚴(yán)重。

1.4 用藥方法所有患者隨機(jī)分成4組，分別接受0.100 g·L-1貝美前列素(0.02%BAK，盧美根，Allergan)、0.050 g·L-1拉坦前列素(0.02%BAK，適利達(dá)，輝瑞)、0.040 g·L-1曲伏前列素(0.001%polyquad，蘇為坦，Alcon)和0.015 g·L-1他氟前列素(0.001%BAK，泰普羅斯，Santen)滴眼治療。

2 結(jié)果

2.1 治療前后眼壓比較4組患者用藥前眼壓差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F=6.685，P>0.537)。貝美前列素組共16例32眼患者入選，年齡(62.8±14.2)歲，用藥前眼壓為(26.1±6.2)mmHg，用藥后1個(gè)月、3個(gè)月和6個(gè)月眼壓分別為(17.1±3.4)mmHg、(15.6±4.2)mmHg、(15.5±2.9)mmHg，降幅分別為34.5%、39.3%、40.7%，與用藥前比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=17.408、13.016、12.352；均為P<0.001)。

拉坦前列素組共14例28眼患者入選，年齡(58.7±7.1)歲，用藥前眼壓為(24.7±2.4)mmHg，用藥后1個(gè)月、3個(gè)月和6個(gè)月眼壓分別為(16.3±3.0)mmHg、(17.0±3.8)mmHg、(17.4±2.6)mmHg，降幅分別為34.0%、31.1%、29.5%，與用藥前比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=12.238、13.365、16.140；均為P<0.001)。

曲伏前列素組共16例32眼患者入選，年齡(61.8±16.3)歲，用藥前眼壓為(24.4±1.9)mmHg；用藥后1個(gè)月、3個(gè)月和6個(gè)月眼壓分別為(16.3±2.0)mmHg、(17.4±1.3)mmHg、(14.9±1.1)mmHg，降幅分別為33.1%、28.5%、30.8%，與用藥前比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=12.109、14.451、11.732；均為P<0.001)。

他氟前列素組共18例36眼患者入選，年齡(57.2±8.3)歲，用藥前眼壓為(25.2±2.3)mmHg，用藥后1個(gè)月、3個(gè)月和6個(gè)月眼壓分別為(17.2±3.1)mmHg、(17.0±2.1)mmHg、(18.1±2.4)mmHg，降幅分別為31.7%、32.7%、28.2%，與用藥前比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=10.540、16.129、14.006；均為P<0.001)。

2.2 不良反應(yīng)及耐受性患者不良反應(yīng)發(fā)生率見表1，4組患者結(jié)膜充血、點(diǎn)狀角膜炎、濾泡性結(jié)膜炎發(fā)生率比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均為P>0.05)；睫毛增長11例，其中貝美前列素組2例，拉坦前列素組5例，曲伏前列素組4例；只在拉坦前列素組觀察到2例虹膜色素沉著，1例皰疹性角膜炎；未發(fā)現(xiàn)與PGA相關(guān)的嚴(yán)重副作用，如嚴(yán)重過敏和血管水腫。

用藥前4組患者OSDI評分貝美前列素組(7.9±4.4)分、拉坦前列素組(8.4±4.8)分、曲伏前列素組(8.6±3.3)分、他氟前列素組(9.1±3.5)分，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F=4.760，P=0.319)。經(jīng)過6個(gè)月的治療，4組患者OSDI評分貝美前列素組(21.8±11.1)分、拉坦前列素組(32.1±24.1)分、曲伏前列素組(10.7±5.7)分、他氟前列素組(25.6±6.3)分。用藥后6個(gè)月，曲伏前列素組的OSDI評分明顯低于其他3組(貝美前列素組、拉擔(dān)前列素組、他氟前列素組)(t=3.587、7.013、4.011，P=0.032、0.003、0.011)。OSDI評分越高表明患者對藥物的耐受性越差，因此，拉坦前列素組的OSDI評分最高，耐受性最差。

表1 四組患者局部不良反應(yīng)的發(fā)生率比較

3 討論

本研究結(jié)果顯示，4種PGA藥物相比，降眼壓療效相似且顯著，與文獻(xiàn)報(bào)道結(jié)果一致[7]。盡管貝美前列素組的眼壓降幅最大，但這一結(jié)果與其他3組相比差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。Ranno等[8]將既往使用貝美前列素、拉坦前列素、曲伏前列素治療POAG的患者3個(gè)月后換用他氟前列素治療，轉(zhuǎn)換治療后平均眼壓無明顯差異；相反，有研究發(fā)現(xiàn)貝美前列素的療效最好，其次是曲伏前列素、拉坦前列素和他氟前列素[9]。Hommer等[10]研究表明，用他氟前列素替代PGA后，他氟前列素具有更好的降眼壓療效，可進(jìn)一步降低眼壓。

眼用制劑中防腐劑的作用是防止在保存或反復(fù)使用過程中對制劑造成微生物污染，同時(shí)會對眼表產(chǎn)生不同程度的損傷[11]。苯扎氯胺是眼用制劑中使用最廣泛的防腐劑，如本研究中的貝美前列素、拉坦前列素和他氟前列素均含有不同濃度的苯扎氯胺。有證據(jù)顯示[12]，長期使用含有苯扎氯胺藥物會導(dǎo)致嚴(yán)重干燥、炎性細(xì)胞浸潤、瞼緣炎、淺表點(diǎn)狀角膜炎、眼瞼濕疹。曲伏前列素所含的防腐劑商品名為POLYQUAD，是Alcon公司新開發(fā)的新型防腐劑，成分為聚季銨鹽-1，與苯扎氯胺相比，毒性較小，現(xiàn)已逐漸用于眼用制劑[13]。本研究根據(jù)OSDI評分評估耐受性，結(jié)果顯示：曲伏前列素組的評分最低，耐受性最好；拉坦前列素的評分最高，耐受性最差，其他結(jié)果差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。此研究結(jié)論在一定程度上是可預(yù)見的，由于曲伏前列素含POLYQUAD防腐劑，比含苯扎氯胺藥物的耐受性好，最近一項(xiàng)研究也證實(shí)了這一觀點(diǎn)，通過電子顯微鏡、角膜組織學(xué)檢查和生物分子學(xué)檢查，發(fā)現(xiàn)含苯扎氯胺的制劑可誘發(fā)嚴(yán)重的角膜損傷[14]。然而，也有一些不同的結(jié)論，比較含有苯扎氯胺和不含苯扎氯胺的貝美前列素，結(jié)果發(fā)現(xiàn)兩者在療效和耐受性方面是相似的[8]。

耐受性的評價(jià)除了患者主觀的OSDI評分外，還可通過客觀的眼部檢查來評價(jià)。眼部充血是PGA最常見的不良反應(yīng)。另外，拉坦前列素組的虹膜色素沉著和睫毛增長發(fā)生率較高，還有1例發(fā)生皰疹性角膜炎。本研究也存在局限性：一方面納入患者例數(shù)較少、隨訪時(shí)間較短；另一方面，研究不是雙盲設(shè)計(jì)，所使用的藥物未對醫(yī)師和患者設(shè)盲，這些因素都會對研究結(jié)果產(chǎn)生一定的影響。除了防腐劑的對眼表的影響之外，藥物本身對眼表的影響也有待進(jìn)一步研究。

綜上所述，本研究證實(shí)了4種PGA的降眼壓療效一致，曲伏前列素的耐受性最佳，拉坦前列素的虹膜色素沉著和睫毛增長的不良反應(yīng)明顯。