補(bǔ)腎化瘀方聯(lián)合西藥治療腦小血管病的臨床研究

梁芳 霍清萍 陳旭 趙玉武

[摘要] 目的 觀察補(bǔ)腎化瘀方聯(lián)合西藥干預(yù)腦小血管?。–SVD）患者的臨床療效。 方法 收集252例CSVD受試者，病例來源于上海市第六人民醫(yī)院、上海市第八人民醫(yī)院，研究時限為2015年3月～2017年12月。將所有患者分為補(bǔ)腎化瘀干預(yù)組、安慰劑對照組，每組126例。療程24周，分別于干預(yù)0、12、24周檢測：24 h動態(tài)血壓;血清總膽固醇（TC）、三酰甘油（TG）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、空腹血糖（FBG）、餐后2 h血糖（2hPBG）、糖化血紅蛋白（HbA1c），比較兩組干預(yù)前后上述各指標(biāo)的變化水平，同時比較兩組干預(yù)0、24周記憶與執(zhí)行篩查量表（MES）的評分變化。 結(jié)果 兩組干預(yù)前24 h平均收縮壓、24 h平均舒張壓、TC、TG、LDL-C、HDL-C、FBG、2hPBG、HbA1c比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P > 0.05）;干預(yù)后，兩組24 h平均收縮壓、24 h平均舒張壓、TC、TG、LDL-C、FBG均較干預(yù)前顯著下降，HDL-C均較干預(yù)前顯著升高，補(bǔ)腎化瘀干預(yù)組干預(yù)后HbA1c顯著低于干預(yù)前，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P < 0.05或P < 0.01）;兩組干預(yù)后2hPBG與干預(yù)前比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P > 0.05）;兩組干預(yù)后上述各指標(biāo)比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P > 0.05）。干預(yù)后，兩組MES評分均較治療前顯著提高，且補(bǔ)腎化瘀干預(yù)組MES評分顯著高于安慰劑對照組，差異有高度統(tǒng)計學(xué)意義（P < 0.01）。全分析集統(tǒng)計結(jié)果與符合方案集統(tǒng)計結(jié)果一致。 結(jié)論 補(bǔ)腎化瘀方聯(lián)合西藥基礎(chǔ)治療干預(yù)CSVD可降低血壓、血脂、HbA1c，提高M(jìn)ES評分，有助于延緩或阻斷CSVD患者從輕度認(rèn)知障礙到嚴(yán)重認(rèn)知障礙、最終發(fā)展為癡呆的演變過程。

[關(guān)鍵詞] 腦小血管病;補(bǔ)腎化瘀方;危險因素;記憶與執(zhí)行篩查量表

[中圖分類號] R743? ? ? ? ? [文獻(xiàn)標(biāo)識碼] A? ? ? ? ? [文章編號] 1673-7210（2019）07（c）-0138-05

Clinical study of Bushen Huayu Prescription combined with Western medicine in the treatment of cerebral small vessel disease

LIANG Fang1? ?HUO Qingping1? ?CHEN Xu2? ?ZHAO Yuwu3

1.Department of Traditional Chinese Medicine， Shanghai Sixth People′s Hospital， Shanghai? ?200233， China; 2.Department of Neurology， Shanghai Eighth People′s Hospital， Shanghai? ?200233， China; 3.Department of Neurology， Shanghai Sixth People′s Hospital， Shanghai? ?200233， China

[Abstract] Objective To observe the curative effect of Bushen Huayu Prescription combined with Western medicine for intervenion of cerebral small vessel disease （CSVD）. Methods Total 252 subjects with CSVD were collected， the patients were from Shanghai Sixth People′s Hospital and Shanghai Eighth People′s Hospital， the time limit was from March 2015 to December 2017. All patients were divided into Bushen Huayu intervention group and placebo control group， with 126 cases in each group. The course was 24 weeks， the indices were detected at 0， 12， 24 weeks after intervention： 24 h ambulatory blood pressure; serum total cholesterol （TC）， triglyceride （TG）， high density lipoprotein cholesterol （HDL-C）， low density lipoprotein cholesterol （LDL-C）， fasting blood glucose （FBG）， 2-hour post-meal blood glucose （2hPBG）， glycosylated hemoglobin （HbA1c）， the changes of all indices above between two groups were compared before and after intervention， at the same time， and the changes of memory and executive screening scale （MES） of the two groups were compared at 0， 24 weeks after intervention. Results Before intervention， there were no statistically significant differences of the mean systolic blood pressure in 24 hours， mean diastolic blood pressure in 24 hours， TC， TG， LDL-C， HDL-C， FBG， 2hPBG and HbA1c between the two groups （P > 0.05）; after intervention， the systolic blood pressure in 24 hours， mean diastolic blood pressure in 24 hours， TC， TG， LDL-C， FBG in the two groups were significantly lower than those before intervention， HDL-C were significantly higher than those before intervention， the level of HbA1c in the Bushen Huayu intervention group was lower than that before intervention， with statistically significant differences （P < 0.05 or P < 0.01）; there was no statistically signifcant difference of 2hPBG in the two groups after intervention compared with those before intervention （P > 0.05）; there were no statistically significant differences of the indices above between the two groups after intervention （P > 0.05）. After intervention， the scores of MES in the two groups were all higher than those before intervention， and the score of MES in Bushen Huayu intervention group was higher than that in placebo control group， the differences were highly statistically signifcant （P < 0.01）. The statistical results of full analysis set were consistent with per protocol set. Conclusion Bushen Huayu Prescription combined with basci Western medicine for intervenion of CSVD can decrease blood pressure， blood lipid， HbA1c， and increase MES scores， which is helpful to delay or block the evolution process of CSVD patients from mild cognitive impairment to severe cognitive impairment， and to dementia finally.

[Key words] Cerebral small vessel disease; Bushen Huayu Prescription; Risk factors; Memory and executive screening scale

隨著人口老齡化的加速、腦血管病危險因素的高發(fā)，以及神經(jīng)影像學(xué)技術(shù)的普及和廣泛應(yīng)用，腦小血管病（cerebral small vessel disease，CSVD）2008年已躋身于世界卒中日的主題，受到醫(yī)學(xué)界的廣泛關(guān)注。國外資料顯示CSVD占所有缺血性卒中的25%左右[1]，且與年齡相關(guān)，是卒中患病率的5倍之多[2]。我國是卒中高發(fā)國家，目前癥狀性卒中的患病率為400/10萬～700/10萬，以此估算我國CSVD患者近4000萬[3]。CSVD具有致動脈粥樣硬化性卒中相同的危險因素，包括高齡、高血壓病、糖尿病、脂代謝異常、吸煙、酗酒等等，其中增齡（衰老）、高血壓病和糖尿病是最為明確且重要的獨立危險因素[4-5]。卒中和癡呆是CSVD的最主要臨床特征。由于迄今對癡呆的阻斷或治療缺乏有效手段或藥物，因此早期識別和干預(yù)CSVD，降低卒中和血管性癡呆的發(fā)病刻不容緩。

中醫(yī)學(xué)對增齡衰老者以補(bǔ)腎益智、強(qiáng)勁筋骨即“技巧出，腎作強(qiáng)”的治療傳統(tǒng)悠久，且補(bǔ)腎抗衰老理論業(yè)已證實。尼莫地平是目前治療本病具有循證醫(yī)學(xué)依據(jù)的藥物[6-7]，其延緩CSVD患者認(rèn)知障礙病程進(jìn)展的獲益來自本身對腦缺血的改善;活血化瘀是中醫(yī)學(xué)治療缺血性疾病的優(yōu)勢所在。據(jù)此，我們推測中醫(yī)學(xué)補(bǔ)腎化瘀應(yīng)該有助于提高本病目前的臨床療效，并改善或阻斷CSVD患者慢性進(jìn)展性神經(jīng)精神功能障礙的病程。筆者依據(jù)這一理論觀點設(shè)計了本研究，評價補(bǔ)腎化瘀聯(lián)合西藥干預(yù)CSVD患者的臨床療效。

1 資料與方法

1.1 病例采集

收集252例CSVD受試者，病例來源于上海市第六人民醫(yī)院、上海市第八人民醫(yī)院，研究時限為2015年3月～2017年12月。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 中醫(yī)腎虛血瘀證型診斷標(biāo)準(zhǔn)? 主證：①腰酸膝軟，或頭暈?zāi)垦?②舌質(zhì)紫暗或有瘀斑，或舌下脈絡(luò)青紫。兼證：①耳鳴;②健忘;③脈沉細(xì)澀[8]。符合主證2項，同時兼證符合1～2項即可。

1.2.2 CSVD診斷標(biāo)準(zhǔn)? ①臨床表現(xiàn)：無癥狀性腔隙性腦梗死、腦微出血（CMB）和部分白質(zhì)疏松、各類腔隙綜合征和血管性認(rèn)知功能障礙;②影像學(xué)表現(xiàn)：腔隙性梗死（LI）或腔隙或腦白質(zhì)病變（WML）或血管周圍間隙擴(kuò)大或腦微出血（CMB）[9]。

1.3 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.3.1 納入標(biāo)準(zhǔn)? ①符合上述中西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn);②經(jīng)頭顱MRI檢查未發(fā)現(xiàn)腦大血管病變或顱內(nèi)腫瘤;③年齡50～80歲;④蒙特利爾認(rèn)知評估量表（MoCA）≤26分，記憶與執(zhí)行篩查量表（MES）≤75分;⑤通過醫(yī)院倫理審批，受試者自愿參加研究并簽署知情同意書。

1.3.2 排除標(biāo)準(zhǔn)? ①嚴(yán)重肝腎功能不全者;②過敏體質(zhì)或?qū)Χ喾N藥物過敏者;③合并其他嚴(yán)重疾病者，如惡性腫瘤、重度營養(yǎng)不良、精神障礙等。

1.4 分組與干預(yù)方法

1.4.1 分組? 所有符合條件的入組受試者均簽署知情同意書，并均接受本試驗干預(yù)方案。252例受試者采用中央隨機(jī)系統(tǒng)、區(qū)組分層隨機(jī)化方法，由DAS for IWRS實施隨機(jī)序列分配、隨機(jī)隱藏、按訪視周期發(fā)放藥品、動態(tài)藥品供應(yīng)和電子應(yīng)急信件管理，按1∶1比例隨機(jī)分配至補(bǔ)腎化瘀干預(yù)組或安慰劑對照組，每組各126例。

1.4.2 干預(yù)方法? 補(bǔ)腎化瘀干預(yù)組給予補(bǔ)腎化瘀方免煎顆粒（江蘇天江天陰藥業(yè)有限公司生產(chǎn)，相當(dāng)于含生藥肉蓯蓉20 g、地龍12 g、丹參10 g、郁金10 g、益智仁12 g）7.5 g/d+尼莫地平（上海信誼天平藥業(yè)有限公司生產(chǎn)，生產(chǎn)批號：11141202）100 mg/d;安慰劑對照組給予安慰劑免煎顆粒（主要成分為糊精，由江蘇天江天陰藥業(yè)有限公司生產(chǎn)）7.5 g/d+尼莫地平100 mg/d。兩組均視個體情況給予降壓、降糖、調(diào)脂、抗栓等基礎(chǔ)內(nèi)科治療。

1.5 觀察指標(biāo)

干預(yù)0、12、24周檢測項目：①生化指標(biāo)（采用酶法），包括血清總膽固醇（TC）、三酰甘油（TG）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、空腹血糖（FBG）（干預(yù)12周未檢測）、餐后2 h血糖（2hPBG）（干預(yù)12周未檢測）、糖化血紅蛋白（HbA1c），比較受試者干預(yù)前后的變化水平。②24 h動態(tài)血壓監(jiān)測。

干預(yù)0、24周采用問卷的形式調(diào)查受試者記憶與執(zhí)行篩查量表（MES）評分，MES滿分100分，記憶因子50分，執(zhí)行因子50分[10]。

1.6 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS 17.0統(tǒng)計軟件分析處理。計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，采用t檢驗;計數(shù)資料采用χ2檢驗。以P < 0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組一般資料比較

兩組符合方案集（PPS）及全分析集（FAS）患者性別、年齡比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（均P > 0.05），具有可比性。見表1。

2.2 兩組干預(yù)前后血脂水平比較

干預(yù)后，兩組TC、TG、LDL-C水平均較干預(yù)前顯著降低，HDL-C均較干預(yù)前顯著升高，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P < 0.05或P < 0.01）。補(bǔ)腎化瘀干預(yù)組干預(yù)后24周HDL-C明顯高于干預(yù)后12周，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P < 0.05）。兩組干預(yù)后LDL-C均明顯低于干預(yù)后12周，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P < 0.05或P < 0.01）。兩組干預(yù)前后組間比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P > 0.05）。FAS統(tǒng)計結(jié)果與PFS結(jié)果一致。見表2。

2.3 兩組干預(yù)前后24 h平均血壓、HbA1c、FBG、2hPBG比較

干預(yù)后，兩組24 h平均收縮壓、24 h平均舒張壓、FBG均較干預(yù)前顯著降低，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P < 0.05或P < 0.01）。補(bǔ)腎化瘀干預(yù)組干預(yù)后HbA1c顯著低于干預(yù)前（P < 0.01），而安慰劑對照組組內(nèi)干預(yù)前后HbA1c比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P > 0.05）。兩組組內(nèi)干預(yù)前后2hPBG比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P > 0.05）。兩組干預(yù)前后上述各指標(biāo)組間比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P > 0.05）。FAS統(tǒng)計結(jié)果與PPS結(jié)果一致。見表3。

2.4 兩組干預(yù)前后MES評分比較

干預(yù)后，兩組MES評分較干預(yù)前顯著升高，差異有高度統(tǒng)計學(xué)意義（P < 0.01）。補(bǔ)腎化瘀干預(yù)組干預(yù)后MES評分明顯高于安慰劑對照組，差異有高度統(tǒng)計學(xué)意義（P < 0.01）。FAS統(tǒng)計結(jié)果與PPS結(jié)果一致。見表4。

3 討論

CSVD泛指腦的小穿支動脈和小動脈（直徑40～200 μm）、毛細(xì)血管及小靜脈的各種病變所導(dǎo)致的臨床、認(rèn)知、影像學(xué)及病理表現(xiàn)的綜合征，除少數(shù)單基因遺傳性者外，多為散發(fā)性。臨床表現(xiàn)以卒中（深部小梗死、腦出血）、認(rèn)知和情感障礙及總體功能下降為主，影像學(xué)上則突出表現(xiàn)為腔隙性梗死，腔隙、腦白質(zhì)病變，血管周圍間隙擴(kuò)大及腦微出血等[4-5，11-12]。臨床上常見的CSVD血管病理改變?yōu)樾用}硬化，主要表現(xiàn)微粥樣硬化斑（microatheroma）、脂質(zhì)玻璃樣變性、纖維素樣壞死及微動脈瘤、腦深部白質(zhì)出血、微血管迂曲、毛細(xì)血管密度減少。

我國有關(guān)CSVD的流行病學(xué)數(shù)據(jù)，主要來自隊列研究和社區(qū)人群調(diào)查。采用OCSP 分類方法[13]，國內(nèi)4個城市的調(diào)查顯示，腔隙性者占缺血性卒中的42.3%[14];采用TOAST分型[15]缺血性卒中病因分類，2007～2008年中國國家卒中登記的住院患者中，小動脈閉塞型（SAO）占17.2%[16]。結(jié)果提示CSVD在我國的發(fā)病不容樂觀，給社會和家庭帶來沉重的經(jīng)濟(jì)和社會負(fù)擔(dān)。

目前國內(nèi)外專門針對CSVD患者的卒中和認(rèn)知障礙二級預(yù)防的試驗證據(jù)還很少，但臨床經(jīng)驗和多項臨床實驗的亞組分析顯示，降壓、抗栓和他汀調(diào)脂被認(rèn)為是主要的干預(yù)手段。皮質(zhì)下小卒中（SPS3）二級預(yù)防研究及尼莫地平研究顯示有助于預(yù)防卒中復(fù)發(fā)及認(rèn)知功能衰退，也是迄今為止干預(yù)CSVD患者認(rèn)知障礙的最具權(quán)威的循證依據(jù)[6-7]。

中醫(yī)學(xué)素?zé)o“腦小血管病”病名，但據(jù)其臨床表現(xiàn)，可歸屬于“中風(fēng)”“眩暈”“頭痛”“健忘”“癡呆”“虛損”等疾病的范疇。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為本病的主要病機(jī)是本虛標(biāo)實，虛實夾雜。本虛以增齡腎之精氣虧虛為主，標(biāo)實以血瘀為著?！鹅`樞·海論》曰“腦為髓?！?，腎中精氣化髓充腦，腎虛髓虧是人體衰老的核心，也是老年患者認(rèn)知功能障礙的本質(zhì)所在，研究證實補(bǔ)腎中藥可有效增強(qiáng)細(xì)胞能量代謝、膽堿能神經(jīng)細(xì)胞數(shù)量與功能和神經(jīng)營養(yǎng)因子表達(dá)，減少神經(jīng)毒素生成，改善患者的認(rèn)知功能障礙[14]。CSVD患者多系中年之后元氣漸衰，五臟不和，腎精氣虧損，津水日涸，髓海空虛，腦絡(luò)失養(yǎng)，腦脈瘀滯，日久臟腑功能愈損，氣血失和，痰濁內(nèi)生，痰瘀互結(jié)，虛實夾雜。故補(bǔ)腎化瘀為其治療大法，并應(yīng)貫穿治療始終。

本項目組在多年治療缺血性腦血管病經(jīng)驗方穩(wěn)消方的基礎(chǔ)上，汲取中藥現(xiàn)代研究成果，針對本病腎虛為本，瘀、痰為標(biāo)的病機(jī)特點，創(chuàng)立由肉蓯蓉、水蛭、地龍、丹參、郁金、益智仁組成的補(bǔ)腎化瘀方。方中肉蓯蓉補(bǔ)腎壯陽，填精補(bǔ)髓，悅色延年為君藥，主要成分苯乙醇苷類具有抗衰老、改善認(rèn)知功能、神經(jīng)保護(hù)作用[17-19];水蛭逐惡血，破血癥，不傷新血，入血分不損氣分，有效成分水蛭素具有抗凝、溶栓、降低血黏度、抑制血小板聚集、抗炎、腦保護(hù)等作用[20-24];地龍活血化瘀、祛風(fēng)通絡(luò)，內(nèi)養(yǎng)臟腑，外通經(jīng)絡(luò)，主要溶栓成分可改善微循環(huán)，既抗凝又不影響止血[25-28];丹參走血分，通血脈，活血化瘀，清心除煩，主要成分可抗氧化、抗凝血、抗血栓形成、調(diào)血脂、保護(hù)內(nèi)皮細(xì)胞、清除自由基[29-31]。水蛭、地龍、丹參三藥活血化瘀通絡(luò)，合為臣藥;郁金行氣活血化痰，益智仁益腎補(bǔ)腎，為佐使。諸藥合用，共奏補(bǔ)腎化瘀、化痰通絡(luò)之功;標(biāo)本兼顧，調(diào)整臟腑功能，使血脈通暢，瘀去新生，氣化復(fù)常，痰濁得消，經(jīng)絡(luò)得通，清竅復(fù)聰。目前國內(nèi)干預(yù)CSVD的研究涉獵不多，其相關(guān)研究缺乏多中心、雙盲，存在病例少、治療周期短等缺陷。

本研究對252例明確診斷且符合入組條件的CSVD受試者進(jìn)行隨機(jī)、雙盲、安慰劑平行對照臨床研究，結(jié)果顯示：補(bǔ)腎化瘀方聯(lián)合西藥基礎(chǔ)治療干預(yù)CSVD，可降低血壓、血脂、HbA1c，提高M(jìn)ES評分，有助于提高其臨床療效，延緩或阻斷CSVD患者輕度認(rèn)知障礙到嚴(yán)重認(rèn)知障礙、最終發(fā)展為癡呆的演變過程，臨床療效明顯優(yōu)于單一西醫(yī)治療。由此，我們有理由相信中醫(yī)學(xué)活血化瘀對改善CSVD患者腦的小血管硬化、狹窄所致的缺血、低灌注極有裨益，并與補(bǔ)腎相得益彰，真正實現(xiàn)多環(huán)節(jié)、多靶點的整體干預(yù)的治療目標(biāo)。

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